专利名称：催化不对称氢化的制作方法
催化不对称氢化本发明涉及改进的用于不对称氢化的催化方法。具体地，本发明涉及制备用于多 巴胺- β -羟化酶的外周选择性抑制剂的合成的中间体的方法，所述方法包括催化不对称 氢化。本发明还涉及用于所述氢化的有利配体和引入有所述配体的新型催化剂。(R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6,8- 二氟苯并二氢吡喃_3_基)_1，3_ 二氢咪唑_2_硫 酮盐酸盐(以下的式1的化合物)是有效的、无毒的Di3H外周选择性抑制剂，其可以用于 治疗某些心血管病症。化合物1和其制备方法公开在W02004/033447中
权利要求
1.用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，所述方法包括使式B的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化，
2.权利要求1的方法，其中X为0。
3.权利要求1或2的方法，其中礼、1 2和R3中至少一个为氟。
4.权利要求1、2或3的方法，其中化合物A具有下式
5.上述任一权利要求的方法，其中R4为C1-C4烷基。
6.权利要求5的方法，其中R4为甲基、乙基或叔丁基t
7.权利要求6的方法，其中R4为甲基。
8.权利要求1-4中任一项的方法，其中R4为苄基。
9.上述任一权利要求的方法，其中Ar为苯基。
10.权利要求9的方法，其中ρ为3、4或5。
11.上述任一权利要求的方法，其中所述手性配体为R对映体或S对映体的形式。
12. 权利要求11的方法，其中ρ为3。
13.权利要求12的方法，其中所述手性配体为S对映体的形式。
14.上述任一权利要求的方法，其中所述催化剂具有式[(手性配体)Ru(芳烃)X’]Y、 [(手性配体)Ru (L) 2]或[(手性配体)Ru (L，) 2X，2]，其中X，为单负电荷单齿配体，Y为平 衡阴离子，L为单价负电性配位配体且L’为非离子单齿配体。
15.权利要求14的方法，其中X’和/或Y为氯化物。
16.权利要求14或15的方法，其中芳烃为对饊花烃或苯。
17.权利要求14、15或16的方法，其中L为acac(即乙酰丙酮)、CF3COO或BF4。
18.权利要求14、15或16的方法，其中L’为dmf。
19.权利要求14、15或16的方法，其中L或L’为乙酰基、三氟乙酰基、四氟硼酸根、单胺或二胺。
20.权利要求19的方法，其中所述单胺为仲胺。
21.权利要求20的方法，其中所述仲胺为Me2NH2或K2NH2。
22.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述催化剂选自[Ru(对饊花烃)(手性配体) Cl]Cl、[Ru (手性配体)Cl]2 ( μ -CD3(Me2NH2)、[Ru (手性配体)Cl]2 ( μ -Cl) 3 (Et2NH2)、Ru (手 性配体)(BF4) 2、Ru (手性配体)(OAc) 2、Ru (手性配体)(acac) Ru (手性配体)(CF3COO) 2和 其中 m 为 2、3 或 4 的 Ru (TunePhos) Cl2 (dmf)m0
23.权利要求22的方法，其中所述催化剂为Ru(手性配体)(acac)2或Ru (手性配体) (CF3COO)20
24.权利要求23的方法，其中所述催化剂为预先形成的。
25.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述催化剂为原位形成的。
26.上述任一权利要求的方法，其中所述催化剂由选自[Ru(对饊花烃)Cl2]2、[Ru(苯) Cl2JCl2和Ru(COD) (2-甲基烯丙基)2的前体形成。
27.上述任一权利要求的方法，其中在酸的存在下进行所述氢化。
28.权利要求27的方法，其中所述酸为H3P04、CF3CO2H或HOAc。
29.权利要求28的方法，其中所述酸为H3PO4或CF3CO2H15
30.权利要求四的方法，其中所述酸*Η3Ρ04。
31.权利要求27-30中任一项的方法，其中所述酸存在于溶剂中。
32.权利要求31的方法，其中所述酸的溶剂为水。
33.权利要求31的方法，其中所述酸为H3PO4并且以85%的水溶液存在。
34.权利要求27-33中任一项的方法，其中化合物B/酸摩尔比为2/1-70/1。
35.权利要求34的方法，其中化合物B/酸摩尔比为4/1-63/1。
36.权利要求35的方法，其中化合物B/酸摩尔比为25/1。
37.权利要求35的方法，其中化合物B/酸摩尔比为4/1。
38.上述任一权利要求的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-4000/1。
39.权利要求38的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-3000/1。
40.权利要求39的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-2000/1。
41.权利要求40的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-1000/1。
42.权利要求41的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-250/1。
43.权利要求42的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为250/1。
44.上述任一权利要求的方法，其中在溶剂的存在下进行所述氢化。
45.权利要求44的方法，其中所述氢化的溶剂选自取代或未取代的直链或支链的 C1-C6醇、芳烃或其混合物。
46.权利要求45的方法，其中所述溶剂选自MeOH、二氯乙烷(DCE)、CF3CH2OH,MePh、四 氢呋喃(THF)或肚0八(；。
47.权利要求46的方法，其中所述溶剂为甲醇。
48.上述任一权利要求的方法，其中在40°C_100°C的温度下进行所述氢化。
49.权利要求48的方法，其中在40°C-80°C的温度下进行所述氢化。
50.权利要求49的方法，其中在50°C_60°C的温度下进行所述氢化。
51.权利要求50的方法，其中在60°C的温度下进行所述氢化。
52.上述任一权利要求的方法，其中在10巴-70巴的压力下进行所述氢化。
53.权利要求52的方法，其中在20巴-60巴的压力下进行所述氢化。
54.权利要求53的方法，其中在20巴-40巴的压力下进行所述氢化。
55.权利要求M的方法，其中在30巴的压力下进行所述氢化。
56.上述任一权利要求的方法，其中所述方法进一步包括随后使所述式A的化合物重 结晶。
57.权利要求56的方法，其中在DCM/己烷中进行所述重结晶。
58.上述任一权利要求的方法，其中化合物A是S对映体的形式。
59.权利要求1-57中任一项的方法，其中化合物A是R对映体的形式。
60.用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，
61.权利要求60的方法，其中X为0。
62.权利要求60或61的方法，其中礼、&和1 3中的至少一个为氟。
63.权利要求60、61或62的方法，其中化合物A具有下式
64.权利要求60-63中任一项的方法，其中R4为C1-C4烷基。
65.权利要求64的方法，其中R4为甲基、乙基或叔丁基。
66.权利要求65的方法，其中R4为甲基。
67.权利要求60-63中任一项的方法，其中R4为苄基。
68.权利要求60-67中任一项的方法，其中所述催化剂具有式Mi(L”)2X/P*，其中P*为 所述DiWi-MeO-BIPHEP配体，L”为二烯，且X为抗衡离子。
69.权利要求68的方法，其中所述二烯为降冰片二烯(NBD)或环辛二烯(COD)。
70.权利要求68或69的方法，其中X为BF4或PF6。
71.权利要求60-70中任一项的方法，其中所述催化剂为预先形成的。
72.权利要求60-70中任一项的方法，其中所述催化剂为原位形成的。
73.权利要求71或72的方法，其中所述催化剂由包含Mi(NBD) 2PF6的前体化合物形成。
74.权利要求60-73中任一项的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为50/1-4000/1。
75.权利要求74的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-3000/1。
76.权利要求75的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-2000/1。
77.权利要求76的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-1000/1。
78.权利要求76的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-250/1。
79.权利要求78的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1。
80.权利要求60-79中任一项的方法，其中在溶剂的存在下进行所述氢化。
81.权利要求80的方法，其中所述氢化的溶剂为CH2Cl2或PhMe。
82.权利要求81的方法，其中所述氢化的溶剂为CH2Cl215
83.权利要求60-82中任一项的方法，其中在20°C-100°C的温度下进行所述氢化。
84.权利要求83的方法，其中在30°C_80°C的温度下进行所述氢化。
85.权利要求84的方法，其中在50°C_60°C的温度下进行所述氢化。
86.权利要求85的方法，其中在60°C的温度下进行所述氢化。
87.权利要求60-86中任一项的方法，其中在10巴-70巴的压力下进行所述氢化。
88.权利要求87的方法，其中在20巴-60巴的压力下进行所述氢化。
89.权利要求88的方法，其中在20巴-40巴的压力下进行所述氢化。
90.权利要求89的方法，其中在30巴的压力下进行所述氢化。
91.权利要求60-90中任一项的方法，其中所述方法进一步包括随后使所述式A的化合 物重结晶。
92.权利要求91的方法，其中在DCM/己烷中进行所述重结晶。
93.权利要求60-92中任一项的方法，其中化合物A是S对映体的形式。
94.权利要求60-92中任一项的方法，其中化合物A是R对映体的形式。
95.用于制备式C的化合物或其盐的R或S对映体的方法，
96.权利要求95的方法，其中通过包括用H取代基团-C(= 0)-O-R4的反应将化合物 A转化为化合物C。
97.权利要求95的方法，其中通过水解将所述化合物A的R或S对映体转化为相应的 所述式C的化合物的R或S对映体。
98.用于制备式E的化合物或其盐的R或S对映体的方法
99.权利要求98的方法，其中X为0。
100.权利要求98或99的方法，其中η为2或3。
101.权利要求100的方法，其中X为0且η为2。
102.权利要求98的方法，其中X为0且η为3。
103.权利要求98-102中任一项的方法，其中队、1 2和R3中的至少一个为氟。
104.权利要求98-103中任一项的方法，其中通过使用化合物C作为氨基组分以形成化 合物E的取代的咪唑-2-硫酮环的N(I)部分，将化合物C转化为化合物Ε。
105.权利要求98-103中任一项的方法，其中化合物C上的氨基被转化为5-取代的咪 唑-2-硫酮基团，且所述5-取代的基团被基团-(CH2)n-NHR12替代，其中R12表示氢、烷基或 焼基方基。
106.权利要求98-103中任一项的方法，其中使所述式C的化合物的R或S对映体与式 D2的化合物反应
107.权利要求98-106中任一项的方法，其中所述化合物E为(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)_1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(S) -5- (2-氨基乙基)-1- (5，7- 二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)_1，3- 二氢咪唑 _2_ 硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1- (8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6，7- 二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,8- 二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (S) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,8- 二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,7,8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)_1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪 唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪 唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-(乙酰氨基)苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5-氨基甲基-1- (6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3_ 二氢咪 唑-2-硫酮；(R) -5-氨基甲基-1- (6,8- 二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (3-氨基丙基)-1-(6,8- 二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (S) -5- (3-氨基丙基)-1- (5，7- 二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-I，3- 二氢咪唑 _2_ 硫酮；(R，S) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-羟基二氢苯并噻喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基二氢苯并噻喃-3-基)-1，3_ 二氢咪唑-2-硫酮；(R) -5- (2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6,8- 二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮或(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮， 或它们的盐。
108.权利要求107的方法，其中所述盐为盐酸盐。
109.权利要求107的方法，其中所述化合物E为式P的化合物的相应的R或S对映体
110.包含过渡金属络合物的手性催化剂在式B的化合物的不对称氢化中的用途，所述 过渡金属络合物包含具有下式的手性配体
111.权利要求110的用途，其中Ar为苯基。
112.权利要求111的用途，其中ρ为3、4或5。
113.权利要求110、111或112的用途，其中所述手性配体为R对映体或S对映体的形式。
114.权利要求113的用途，其中ρ为3且所述手性配体为R或S对映体的形式。
115.权利要求114的用途，其中所述手性配体为S对映体的形式。
116.包含过渡金属络合物的手性催化剂在式B的化合物的不对称氢化中的用途，所述 过渡金属络合物包含具有式J的配体其中X为CH2、氧或硫；礼、&和1 3为相同的或不同的，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟 基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基，其中术语烷基指直 链或支链的、含有1-6个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、商素、烷氧羰基或羟基羰基取代的 烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、商素或硝基取代的苯基或萘基；且术语商素指氟、氯、 溴或碘。
117.权利要求110-116中任一项的用途，其中X为0。
118.权利要求110-117中任一项的用途，其中礼、&和R3中的至少一个为氟。
119.权利要求110-118中任一项的用途，其中化合物B具有下式
120.权利要求110-121中任一项的用途，其中R4为C1-C4烷基。
121.权利要求120的用途，其中R4为甲基、乙基或叔丁基。
122.权利要求121的用途，其中R4为甲基。
123.权利要求110-121中任一项的用途，其中R4为苄基。
124.Ru (手性配体)(皿皿)2，其中所述手性配体是具有下式的化合物的R或S对映体
125.权利要求124的Ru(手性配体)(Etcac)2，其中Ar为苯基且ρ为3、4或5。
126.权利要求125的Ru(手性配体)(acac)2，其中ρ为3。
127.权利要求126的Ru(手性配体)(aCaC)2，其中所述手性配体为R对映体的形式。
128.Ru (手性配体)(CF3COO) 2，其中所述手性配体为具有下式的化合物的R或S对映体
129.权利要求128的Ru(手性配体)(CF3COO)2，其中Ar为苯基且ρ为3、4或5。
130.权利要求129的Ru(手性配体)(CF3COO)2，其中ρ为3。
131.权利要求130的Ru(手性配体)(CF3COO) 2，其中所述手性配体为R对映体的形式。
132.催化剂系统，所述系统包含钌系手性过渡金属络合物和酸添加物，其中所述络合 物包含权利要求1和8-9中任一项所定义的手性配体。
133.权利要求132的催化剂系统，其中所述酸为Η3Ρ04、CF3CO2H或HOAc。
134.权利要求132或133的催化剂系统，其中所述酸为H3PO4或CF3CO2H15
135.权利要求134的催化剂系统，其中所述酸为Η3Ρ04。
136.权利要求132-135中任一项的催化剂系统，其中所述络合物如权利要求14-26中 任一项所定义。
137.Rh(降冰片二烯)2PF6(DiPh-MeO-BIPHEP)，其中DiPh-MeO-BIPHEP 具有式 J
138.基本上如本文所述的方法，参考实施例。
139.基本上如本文所述的催化剂系统，参考实施例。
全文摘要
本发明涉及用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，所述方法包括使式B的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化。
文档编号C07D311/74GK102056846SQ200980109533
公开日2011年5月11日 申请日期2009年3月17日 优先权日2008年3月19日
发明者A·比里亚夫, D·A·利尔芒斯, W·李 申请人:比亚尔-坡特拉有限公司