本发明涉及具有抗癌活性新型α-半乳糖神经酰胺类似物和制备方法，属于化学与医药技术领域。
背景技术：
KRN7000是从日本冲绳海域附近的海绵组织中提取分离得到的α-半乳糖神经酰胺。人们发现它具有非常广泛的生物学活性，例如抗肿瘤、抗真菌、消炎、抗结核以及调节自身免疫活性等。
KRN7000的免疫作用机理是KRN7000能够被抗原呈递细胞表面的CD1d蛋白识别结合，形成二元复合物，进而被NKT细胞表面上的T细胞受体识别结合，形成三元复合物，激活NKT细胞，使得NKT细胞迅速分泌释放大量的Th1和Th2类细胞因子。生物体内Th1和Th2类细胞因子的拮抗作用，限制了KRN7000的临床应用。人们希望能够通过对KRN7000的结构进行了大量修饰，实现NKT细胞选择性地产生Th1或Th2类细胞因子，使其更利于临床应用。
KRN7000的结构改造目前主要集中在对糖苷键的修饰、对酰胺链的结构修饰、对鞘氨醇链的结构修饰以及对糖基的结构修饰，例如改变烷基链的长度或在其上特定位置引入额外羟基等极性基团，以及对半乳糖进行修饰。
目前，对于把KRN7000的半乳糖基的环氧替换为硫的较少报道，同时在脂肪连上引入单个或两个邻位羟基的类似物也鲜有报道。鉴于将糖基部分的环氧替换为其他原子能够改变此类化合物的与体内相关蛋白的相互作用，而脂肪链上特定位置引入连续羟基能增强它和CD1d蛋白的结合能力进而改善其免疫作用。因此，我们合成了KRN7000中的半乳糖糖环中的氧原子和硫原子同时在脂肪链上引入单个羟基，或在相邻的碳上引入连续两个羟基，获得了一些具有潜在生物活性的KRN7000类似物。
技术实现要素：
本发明的目的是通过对KRN7000的糖基及其脂链部分进行结构修饰从而获得抗肿瘤，抗病毒等生物活性更好的KRN7000的类似物。
研究研究表明，半乳糖部分是KRN7000及其类似物活性表达需要糖苷键保持α构型。当前人工合成的KRN7000类似物在一定程度上能够诱导免疫系统中的Th1/Th2的分化，但是未能达到所需要的选择性释放Th1或Th2类细胞因子而选择性调控其生物活性的目的。我们合成了KRN7000中的半乳糖糖环中的氧原子和硫原子同时在脂肪链上引入单个羟基，或在相邻的碳上引入连续两个羟基，获得了一些具有潜在生物活性的KRN7000类似物，以期改善其抗 肿瘤、调节免疫活性等生物活性。本发明的技术解决方案是，新型KRN7000类似物及合成方法，其特征在于化合物具有以下的结构：
其中，X为O或者S；取代基R1选自5至25碳的烷基链之中含有单个羟基或者两个羟基的饱和烷基链；取代基R2选至C7H15至C25H51的饱和链烃。
新型KRN7000类似物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
R1′为R1中的羟基被苯甲酰基保护后的基团
上述路线的具体合成步骤为：
(1)中间体3的制备过程中缩合试剂可以选择2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三唑(HOBt)，1-正丙基磷酸酐(T3P)等，优选HATU。
(2)中间体3与叔丁基二苯基氯硅烷反应得到中间体4。
(4)中间体4与苯甲酰氯反应得到中间体5。
(5)中间体5可在氢氟酸吡啶络合物或四丁基氟化铵的作用下得到中间体6。
(6)受体6和供体7在催化剂作用下反应得到偶联产物8，当X为Cl、Br时，催化剂可 以为碳酸钾、碳酸银、碳酸铯、碳酸汞、高氯酸银、高氯酸汞和三氟甲磺酸银等。当X为OAc时，催化剂可以为二溴化汞、三氯化铁、四氯化钛、二氯化锡和四氯化锡等。当X为SEt、SPh时，反应条件为N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和催化剂三氟甲磺酸、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲基硅脂、三氟甲磺酸三乙基硅脂、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯等。当X为OC(NH)CCl3时，催化剂可以为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲基硅脂、三氟甲磺酸三乙基硅脂、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯等常用催化剂。溶剂可以为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯等有机溶剂。
(7)中间体8经脱保护得到KRN7000类似物。其中R3可以为乙酰基，苯甲酰基、苄基等保护基，脱酰基保护条件可以为甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钠等碱，脱苄基保护条件可以为氢气/钯碳、氢气/氢氧化钯等。
该路线的优点是：反应条件温和，操作方便，能够用于工业化制备。合成路线能够用于制备不同类型的KRN7000类似物。
具体实施方式：
1.以下提供本发明的实施例(以如上化合物为例)：
化合物3的合成：室温下，将7,8-双羟基二十六烷酸(1eqv)置于DMF溶液中，依次加入植物鞘氨醇(1.2eqv)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.1eqv)，DIPEA，反应持续12小时，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥，蒸干得到中间体3的粗产物。
化合物4的合成：将中间体3(1eqv)溶解于吡啶中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(1.2eqv)，室温反应3小时，蒸干有机溶剂，柱色谱得到中间体4，从全氟辛酸计算总产率为70％。
化合物5的合成：将中间体4(1eqv)溶解在吡啶中，加入苯甲酰氯(5eqv)，反应过夜，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸干，柱色谱得到中间体5，产率为90％。
化合物6的合成：将中间体5溶解到二氯甲烷中，加入氢氟酸吡啶络合物(1eqv)，反应3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，干燥，蒸干，柱色谱得到中间体6，产率为90％。
化合物8的合成：在氮气保护下，向烧瓶中加入中间体6和全乙酰5-硫半乳糖施密特试剂7，加入二氯甲烷，-10℃条件下搅拌10分钟，然后逐滴加入三氟化硼乙醚溶液，继续低温反应 3小时。经洗涤、干燥后，柱层析分离得到化合物8，收率为65％。
化合物9(KRN7000类似物)的合成：将中间体8溶解到甲醇中，加甲醇钠溶液(1mol/L，1eqv)，反应过夜，加入酸性树脂，搅拌0.5小时，白色固体析出，甲醇清洗，即得KRN7000类似物9，产率为95％。