本发明涉及有机合成技术领域，具体地说是一种用于药物中间体1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的制备方法。
背景技术：
2,6-二脱氧糖常被发现存在于Angucycline抗生素中，这类抗生素因为具有广谱的生物活性而受到广泛关注，其中，2,6-二-脱氧-D-葡萄糖结构被发现的较多，其主要通过C-/O-糖苷键和其它基团相连。1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷是一种有效的可用于制备Angucycline抗生素的给体，已成功用于vineomycin B2甲酯的合成。
目前，1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成是以1-O-对甲氧基苄基-β-D-洋地黄毒糖为原料，先将C-3和C-4位的顺式羟基经两步反应转为反式羟基，随后对这两个羟基进行苄基保护，再使用硝酸铈铵脱除端基取代基，最后对端基羟基进行乙酰化得到1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷(Qian Chen,Yashan Zhong and George A.O’Doherty.Convergent de novo synthesis of vineomycinone B 2methyl ester[J].Chemical Communications,2013,49(60)：6806-6808)。
现有技术的合成方法，制备工艺复杂，生产工序长，操作步骤繁琐，工业化成本较高，有需要五步完成，生成的产物产率低选择性差，其中硝酸铈铵脱保护基和乙酰化反应的选择性差，直接影响了总体的收率。而且合成过程中需要用到对硝基苯甲酸、氢氧化锂等强酸、强碱的物质，由于合成过程中使用硝酸铈铵，会产生含有重金属离子铈的废水，易产生环境污染，严重影响了1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷在药物中间体的广泛应用。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的制备方法，采用6-脱氧-D-葡萄糖烯为原料合成3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，然后将其糖苷化反应制备1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，工艺简单、操作方便，收率高，生产成本低，反应条件较温和，避免了高毒化学原料的使用，是一种绿色环保和经济高效且很有应用前景的β-芳香基氧苷的制备新方法。
实现本发明目的的具体技术方案是：一种1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的制备方法，其特点是以6-脱氧-D-葡萄糖烯为原料合成3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，然后将其糖苷化反应生成1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，制备包括以下步骤：
a、3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯的合成
在氮气条件下，将6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入氢化钠和苄溴，在0～70℃温度下进行2～5小时合成反应，制得3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，所述6-脱氧-D-葡萄糖烯与氢化钠、苄溴和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1：2.0～7.0：2.0～5：10～30mL。
b、1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成
在干燥条件下，将上述a步骤制得的3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解在二氯甲烷中，然后搅拌下依次加入醋酸酐、醋酸和质量分数为25～40％的溴化氢醋酸溶液，在0～50℃温度下进行0.25～4小时糖苷化反应，制得1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，所述3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯与醋酸酐、醋酸、溴化氢醋酸溶液和二氯甲烷的摩尔体积比为1：6～30：5～30：0.05～0.5；5～20mL。
本发明与现有技术相比反应路线大大缩短，反应条件更温和，操作更为简便，总产率可提高到60％左右，并且反应所使用的试剂均价廉易得，有机溶剂和催化剂大大减少，生产成本明显降低，有效地避免了强酸强碱试剂的使用，不污染环境，是一种较为绿色环保和经济高效且很有应用前景的合成方法。
具体实施方式
本发明采用两步合成法制备1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其反应的方程式如下：
其中：结构式Ⅰ为6-脱氧-D-葡萄糖烯；结构式Ⅱ为3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯；结构式Ⅲ为1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷；BnBr为苄溴；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
第一步：将6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入氢化钠、苄溴，合成制备3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯；第二步：将制备的3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解在二氯甲烷中，并加入醋酸酐、醋酸和溴化氢醋酸溶液进行糖苷化反应，制得1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷。在第一步反应中，6-脱氧-D-葡萄糖烯与氢化钠摩尔比为2.0～7.0，且以3.0～5.0为佳；6-脱氧-D-葡萄糖烯与苄溴的摩尔比为2.0～5.0，且以2.5～3.5为佳，摩尔比太低，反应减慢，产率明显降低，摩尔比太高则反应副产物增加，增大后处理的难度，加大生产成本，反应温度以0～70℃为宜，且以15～40℃为佳。在第二步反应中，3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯与二氯甲烷的摩尔体积比为5～20，且以7～12为佳，摩尔体积比太低，反应物浓度太高，反应副产物增加，产率明显降低，摩尔体积比太高，原料浓度太低，反应减慢，反应时间延长且产率明显降低。溴化氢醋酸溶液的质量分数为25％～40％，且以29％～33％为佳，质量分数太低，反应减慢，产率明显降低，质量分数太高，反应副产物增加，增大后处理的难度，加大生产成本。3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯与溴化氢的摩尔比为0.05～0.5，且以0.1～0.3为佳，摩尔比太低，反应减慢，产率明显降低，摩尔比太高，反应副产物增加，加大生产成本，且后处理会因催化剂带来不便。反应温度为0～50℃为宜，且以15～40℃为佳。
以下将通过具体的实施例对本发明做进一步的阐述：
实施例1：
a、3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯的合成
在氮气保护下，将0.34g(2.6mmol)6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于5ml N,N-二甲基甲酰胺，然后加入0.13g(5.2mmol)NaH，搅拌15min后滴加0.6ml(8.9mmol)苄溴，在15℃温度下搅拌4.5小时，反应结束后加水淬灭，二氯甲烷萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干后得浅黄色糖浆产物0.66g为3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，其产率为69％。
b、1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成
在氮气保护下，将250mg(0.8mmol)3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于10ml二氯甲烷，然后加入0.4mL(4mmol)Ac2O和0.9mL(16mmol)HOAc，搅拌15min后加入1.5μL 40％HBr/HOAc，在25℃温度下搅拌0.25h，反应结束后加20gNaOAc淬灭，滤出合成物以饱和碳酸氢钠洗涤，并以无水硫酸钠干燥旋干后经硅胶柱洗脱，得淡黄色糖浆产物230mg为1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其产率为78％，所述硅胶柱采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20∶1。
上述所得产物经分析确认为1-O-乙酰基-3，4-二-O-苄基-2，6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其测试数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,2H),7.30(d,J＝6.7Hz,3H),6.14(d,J＝2.2Hz,1H),5.32-5.23(m,1H),4.72(d,J＝11.2Hz,1H),4.68-4.64(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.23(t,J＝9.3Hz,1H),2.27(ddd,J＝13.4,5.2,1.5Hz,1H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.81(ddd,J＝13.4,11.4,3.7Hz,1H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H)。
质谱：HRMS(ESI):m/z Calculated for[M+Na]+C17H22O6Na 393.1672,found 393.1679。
实施例2
a、3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯的合成
在氮气保护下，将1.0g(7.7mmol)6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于15ml N,N-二甲基甲酰胺，然后加入0.61g(27mmol)NaH，搅拌15min后滴加2.7ml(23.1mmol)苄溴，在25℃温度下搅拌3.5小时，反应结束后加水淬灭，二氯甲烷萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干后得浅黄色糖浆产物1.89g为3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，其产率为79％。
b、1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成
在氮气保护下，将250mg(0.8mmol)3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于10ml二氯甲烷，然后加入1.8mL(18mmol)Ac2O和0.5mL(8mmol)HOAc，搅拌15min后加入3.2μL 32％HBr/HOAc，在25℃温度下搅拌2h，反应结束后加20gNaOAc淬灭，滤出合成物以饱和碳酸氢钠洗涤，并以无水硫酸钠干燥旋干后经硅胶柱洗脱，得淡黄色糖浆产物219mg为1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其产率为74％。
实施例3
a、3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯的合成
在氮气保护下，将2.0g(15.4mmol)6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于30ml N,N-二甲基甲酰胺，然后加入1.1g(46.2mmol)NaH，搅拌15min后滴加5.5ml(46.2mmol)苄溴，在25℃温度下搅拌4小时，反应结束后加水淬灭，二氯甲烷萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干后得浅黄色糖浆产物3.91g为3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，其产率为82％。
b、1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成
在氮气保护下，将250mg(0.8mmol)3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于10ml二氯甲烷，然后加入2.4mL(24mmol)Ac2O和1.4mL(24mmol)HOAc，搅拌15min后加入3.5μL 25％HBr/HOAc，在40℃温度下搅拌1h，反应结束后加20gNaOAc淬灭，滤出合成物以饱和碳酸氢钠洗涤，并以无水硫酸钠干燥旋干后经硅胶柱洗脱，得淡黄色糖浆产物216mg为1-O-乙酰基-3,4-二-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其产率为73％。
上述各实施例所得产物经检测、分析后可以确认为纯的目标产物。以上只是对本发明作进一步的说明，并非用以限制本专利，凡为本发明等效实施，均应包含于本专利的权利要求范围之内。