本发明涉及天然药物领域，具体涉及从凤尾蕨科植物中提取分离得到的新型蕨素类化合物在制备预防和治疗糖尿病有关疾病药物中的应用。
背景技术：
随着人类社会经济的高速发展、生活水平的逐步提高、生活模式的现代化和人均寿命的不断延长，糖尿病的发病率也随之大幅度上升，且其并发症给患者带来终身残疾，甚至死亡，严重影响患者的生活质量及生命安全，然目前用于治疗糖尿病的药物存在断发性失效、毒副作用明显及药价昂贵等诸多问题，不能很好地满足临床治疗需求。因此，临床上迫切需要一种有效、毒副作用小、来源广泛的新型抗糖尿病药物。
蕨素及其衍生物主要分布在凤尾蕨科Pteridaceae凤尾蕨属[Pteris L.]植物中，并为凤尾蕨属植物的特征性成分。近年来，有关天然蕨素类化合物的报道与日俱增，具有生物活性的蕨素类化合物越来越受到研究者的关注，现已发展成为一类重要的天然药物。天然蕨素类化合物具有止痉挛、加速血液循环、治肌肉及关节痛、细胞毒作用、抗菌、抗结核、抗糖尿病等方面作用，尤其抗糖尿病作用明显、无毒副作用，显示出非常好的新药开发前景。
本发明的新型蕨素类化合物经实验研究显示，更显著地增加IR培养细胞的糖脂蛋白及Glut-4 mRNA表达，并且具有低毒、高效作用特点。可用于预防和治疗糖尿病有关疾病，具有良好的开发前景。至今未见新型蕨素类化合物在糖尿病有关疾病应用的有关报道。
技术实现要素：
本发明公开了新型蕨素类化合物，其通式1~3如下：
1
2
3
本发明的目的是针对目前抗糖尿病药物不能很好地满足临床糖尿病的有关疾病的治疗需求，提供新型蕨素类化合物在糖尿病的有关疾病中的用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：从凤尾蕨科植物中提取分离鉴定本发明的化合物，并制备糖尿病的有关疾病中的应用。
本发明的新型蕨素类化合物，可以单独或与其它中药及中药提取物组合配制成药物。
本发明的新型蕨素类化合物可与药学上可接受的载体混合，用于制备治疗用药物组合物。可制备成药剂学上通用的剂型，如胶囊、片剂、丸剂、口服液、颗粒剂、酊剂、缓释剂、注射剂等剂型。
具体实施方式
下面通过实施例作进一步描述，但本发明并不限于实施例所述范围。对于本技术领域的技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，另可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也视为本发明的保护范围。
（一）提取与分离
(1) 提取：取凤尾蕨科Pteridaceae植物原药材，以80%乙醇水溶液回流提取，提取液减压浓缩得浸膏。
(2) 分离：加水混悬，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行溶剂分配，减压浓缩，得石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位。将乙酸乙酯部位经大孔树脂吸附后，依次用蒸馏水、20%、30%、50%、60%、70%、85%、95%乙醇洗脱，收集30-70%乙醇洗脱液，减压蒸干，再正反相柱层析硅胶和葡聚糖凝胶填料进一步分离，即得可制备得到新型蕨素类化合物Bimutipterosins A，Bimutipterosins B。
（二）本发明的新型蕨素类化合物对IR-HepG2细胞体外糖脂蛋白的影响
（1）实验方法：分别建立胰岛素抵抗和非胰岛素抵抗IR-HepG2细胞模型，检测IR-HepG2细胞葡萄糖消耗量，甘油含量及糖原合成量，观察本发明的新型蕨素类化合物对糖脂蛋白的影响；将已建立胰岛素抵抗和非胰岛素抵抗IR-HepG2细胞分别与一定浓度本发明的新型蕨素类化合物预孵育，结合MTT法对细胞存活率结果，观察其对体外糖脂蛋白的影响。
（2）实验材料：本发明的新型蕨素类化合物Bimutipterosins B；二甲双胍；药用缓冲液；胎牛血清；HepG2细胞；青霉素－链霉素的MEM 混合培养液；二甲基亚砜。
（3）实验结果：
本发明的新型蕨素类化合物给药组细胞的葡萄糖消耗量、甘油含量及糖原合成量明显增加，并且在5-100 mg/L浓度范围内葡萄糖消耗量、甘油含量及糖原合成量呈剂量依赖性增加。见表1。
表1： Bimutipterosins B (B-B)对HePG2细胞型葡萄糖消耗量、甘油含量及糖原合成的影响
本发明的新型蕨素类成分在有效剂量范围内，细胞存活率均接近100%，但高剂量(100. 0 mg /L) 时细胞存活率已明显高于对照组，达102%～110%，说明100. 0 mg /L 已使细胞产生明显增殖现象。见表2。
表2 Bimutipterosins B (B-B)对HePG2细胞存活率的影响
（三）本发明的新型蕨素类化合物对对兔骨骼肌细胞体外糖代谢的影响
（1）实验方法：应用兔骨骼肌细胞原代培养及传代，通过正常培养和高糖高胰岛素20% 血清培养基模拟IR培养，检测细胞培养上清液中葡萄糖水平及肌细胞Glut-4 mRNA 表达，观察本发明的新型蕨素类化合物对兔骨骼肌细胞体外糖代谢的影响；
（2）实验材料：本发明的新型蕨素类化合物Bimutipterosins B；吡格列酮；药用缓冲液；胎牛血清；青霉素－链霉素的MEM 混合培养液；二甲基亚砜；新西兰大白兔，雄性，体质量1.5 kg。
（3）实验结果：
正常培养状态下各给药组细胞培养液中葡萄糖水平与对照组比较差异无统计学意义。模拟IR培养状态下对照组的细胞培养液中葡萄糖水平明显高于正常培养对照组葡萄糖水平, 吡格列酮、中高剂量本发明的新型蕨素类化合物Bimutipterosins B干预组的细胞培养液中葡萄糖水平较对照组明显降低，见表3。
表3： Bimutipterosins B对正常及IR培养骨骼细胞上清液中葡萄糖水平的影响
正常培养状态下各给药组细胞Glut-4 mRNA 表达量与对照组比较差异无统计学意义。模拟IR 培养状态下对照组细胞Glut-4 mRNA 表达量较正常培养对照组明显降低。模拟IR 培养状态下, 吡格列酮、中高剂量蕨素A和低中高3个剂量Bimutipterosins B干预组细胞Glut-4 mRNA 表达量较对照组增加，结果见表4。
表4： Bimutipterosins B对正常及IR培养骨骼细胞Glut-4 mRNA 表达的影响