本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种哌嗪化合物3-(4-卤代苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的一种合成工艺。
技术背景
哌嗪化合物3-(4-卤代苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，结构式为：
抗微生物药物是目前临床应用较广、用量较大的一类药物，在控制与治疗疾病方面发挥着重要作用。目前临床使用的抗微生物药物品种众多，但随着抗微生物药物的大量而广泛使用，特别是在临床上的不合理应用，甚至滥用，最后导致多重耐药。因此,如何克服多重耐药成为目前国内外抗微生物药物研究的重要课题。解决耐药性的方法众多,其中新型结构抗微生物药物的研发是解决耐药性的重要途径之一，已成为当今药物化学十分活跃的领域。
哌嗪环是药物化学研究中常用的一类碱性基团，其毒性小，易形成多个氢键或离子键，常能有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数。将其引入分子，能有效地增加分子的碱性和水溶性，从而增强分子的活性。因此,在一定程度上，哌嗪基团是一个增效基团，常在许多药物的设计和开发中引入。研究表明，含哌嗪且N-取代的化合物常显示出广泛的生物活性，如抗微生物、抗高血压、抗癌、消炎和止痛等，尤其作为抗微生物药物，其研究活跃且发展迅速，显示出宽广的发展潜力。
本发明涉及的一类哌嗪衍生物中间体对于新药研发具有重要作用。
技术实现要素：
本发明公开了一种哌嗪化合物3-(4-卤代苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法，以对卤代苯乙酮为起始原料，经过氧化、环合、上Boc得到目标产物。合成步骤如下：
(1)以对卤代苯乙酮为起始原料，经氧化反应得到2；
其中，X为F、Cl、Br。
(2)把3与乙二胺发生环合反应，得到3；
(3)把3与Boc2O反应得到4；
在一优选的实施方式中，所述的氧化反应制备二乙二醛对卤代苯所用的氧化试剂选自二氧化硒；所述的环合反应制备2-(4-卤代苯基)哌嗪所用的还原剂选自硼氢化钠；所述的氨基保护反应所用的碱选自碳酸氢钠。
在一优选的实施方式中，所述的氧化反应制备二乙二醛对卤代苯所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的环合反应制备2-(4-卤代苯基)哌嗪所用的溶剂选自乙醇；所述的氨基保护反应所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的氧化反应制备二乙二醛对卤代苯所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的环合反应制备2-(4-卤代苯基)哌嗪所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氨基保护反应所用的温度是室温。
本发明涉及哌嗪化合物3-(4-卤代苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工艺，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属 于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)二乙二醛对溴苯的合成
把20g对溴苯乙酮加入到150ml四氢呋喃中，加入45g二氧化硒，加热搅拌回流12小时,冷却至室温，过滤，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，分液、干燥、浓缩即得到粗品二乙二醛对溴苯，重结晶得到11g二乙二醛对溴苯。
(2)2-(4-溴苯基)哌嗪的合成
把10g二乙二醛对溴苯加入到130ml乙醇中，再加入8.5g乙二胺，加热回流6小时，冷却至室温，分批加入3.8g硼氢化钠，室温搅拌4小时，加入1N盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得9.5g 2-(4-溴苯基)哌嗪。
(3)3-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
把9g 2-(4-溴苯基)哌嗪加入到100ml二氯甲烷中，再加入9.8g二碳酸二叔丁酯、3ml三乙胺，室温搅拌24小时，加入水，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得12.4g 3-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。