用于肽和蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰的作为正交手柄的丙二烯酰胺的制作方法

技术特征：

1.式I的化合物，

其中：

R¹,R²和R³独立地代表H,卤素,CN,C_1-12烷基,C_2-12烯基,C_2-12炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^6a,S(O)_qR^6b,S(O)₂NR^6cR^6d,NR^6eS(O)₂R^6f,NR^6gR^6h,芳基和Het¹),Cy¹(其中Cy¹基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^7a,S(O)_qR^7b,S(O)₂NR^7cR^7d,NR^7eS(O)₂R^7f,NR^7gR^7h,芳基和Het²),Het^a(其中Het^a基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^8a,S(O)_qR^8b,S(O)₂NR^8cR^8d,NR^8eS(O)₂R^8f,NR^8gR^8h,芳基和Het³),OR^9a,S(O)_qR^9b,S(O)₂NR^9cR^9d,NR^9eS(O)₂R^9f和NR^9gR^9h,

R⁴和R⁵独立地代表H,C_1-12烷基,C_2-12烯基,C_2-12炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),＝O,OR^10a,S(O)_qR^10b,S(O)₂NR^10cR^10d,NR^10eS(O)₂R^10f,NR^10gR^10h,芳基和Het⁴或荧光基团),芳基,Cy²(其中后两组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^11a,S(O)_qR^11b,S(O)₂NR^11cR^11d,NR^11eS(O)₂R^11f,NR^11gR^11h,芳基和Het⁵),Het^b(其中Het^b基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^12a,S(O)_qR^12b,S(O)₂NR^12cR^12d,NR^12eS(O)₂R^12f,NR^12gR^12h,芳基和Het⁶),OR^13a和S(O)_qR^13b,或者R⁴和R⁵可以与它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环，所述杂环可以是芳族、完全饱和或部分不饱和的并且可以额外地含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述杂环任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基)；

Het¹至Het⁶独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的4至14元杂环，所述杂环可以包含一个、两个或三个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,C_1-6烷基,C_2-6烯基(其中后两组基团未取代或者任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素和Het⁷)和OR¹⁴；

Het⁷独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的4至14元杂环，所述杂环可以包含一个、两个或三个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,C_1-6烷基,C_2-6烯基(其中后两组基团未取代或者任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素),S(O)_qR^15a和OR^15b；

Cy¹和Cy²每次出现时独立地代表芳族、完全饱和或部分不饱和的3至6元碳环；

R^6a至R^6h,R^7a至R^7h,R^8a至R^8h,R^9a至R^9h,R^10a至R^10h,R^11a至R^11h,R^12a至R^12h,R^13a至R^13h每次出现时独立地代表H,C_1-10烷基,C_2-10烯基,C_2-10炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基,C_3-6环烷基(其中后四组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^16a,S(O)_qR^16b,S(O)₂NR^16cR^16d,NR^16eS(O)₂R^16f,NR^16gR^16h,芳基和Het⁸),C_3-10环烷基,C_4-10环烯基(其中后两组基团未取代或者任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,OH,═O,C_1-6烷基和C_1-6烷氧基)或Het^c,或者

R^6-12c和R^6-12d,R^6-12g和R^6-12h可以与它们所连接的氮原子一起形成3至14元杂环，所述杂环可以是芳族、完全饱和或部分不饱和的并且可以额外地包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述杂环任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基)；

或者，R^10g代表H，R^10h代表C(S)NR^17aR^17b；

Het^a至Het^c独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的4至14元杂环；

Het⁸独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的4至14元杂环，所述杂环可以包含两个、两个或三个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,C_1-6烷基,其中后一组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,-OR^18a和-NR^18bR^18c；

R¹⁴,R^15a,R^15b,R^16a至R^16h以及R^18a至R^18c每次出现时独立地代表H,C_1-4烷基,C_2-4烯基,C_2-4炔基，其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-4烯基,C_2-4炔基(其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),C_3-6环烷基,或C_4-6环烯基(其中后两组基团未取代或者任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,OH,═O,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),R^17a代表H；

R^17b代表Het⁹或荧光基团；

Het⁹代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的4至22元杂环，所述杂环可以包含1至5个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,C_1-6烷基(后一组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,OR^19a和NR^19bR^19c),＝O,OR^20a和NR^20bR^20c,

R^19a至R^19c以及R^20a至R^20c每次出现时独立地代表H,C_1-4烷基,C_2-4烯基,C_2-4炔基其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-4烯基,C_2-4炔基(其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),C_3-6环烷基,或C_4-6环烯基(其中后两组基团未取代或者任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,OH,═O,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),

q每次出现时代表0、1或2,或者

所述化合物药学上可接受的盐、溶剂合物或药物功能衍生物，

前提是式I的化合物不是

4,4-二氯-N-(丙-2-基)丁-2,3-二烯酰胺,N-叔丁基-4,4-二氯丁-2,3-二烯酰胺或4,4-二氯-N-(4-甲基苯基)丁-2,3-二烯酰胺。

2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中，R¹至R³独立地代表H,卤素,CN,C_1-6烷基(后一组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-3烯基,C_2-3炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^6a和NR^6gR^6h),Cy¹(其中Cy¹基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-3烯基,C_2-3炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^7a和NR^7gR^7h),Het^a(其中Het^a基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-3烯基,C_2-3炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^8a和NR^8gR^8h),OR^9a和NR^9gR^9h。

3.如权利要求2所述的式I的化合物，其中，R¹至R³独立地代表H。

4.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，R⁴和R⁵独立地代表H,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-3烯基,C_2-3炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),＝O,OR^10a,S(O)_qR^10b,NR^10gR^10h,芳基和Het⁴或荧光基团),芳基,Cy²(其中后两组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-3烯基,C_2-3炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^11a和NR^11gR^11h),Het^b(其中Het^b基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-3烯基,C_2-3炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^12a和NR^12gR^12h),OR^13a和S(O)_qR^13b,或者R⁴和R⁵可以与它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环，所述杂环可以是芳族、完全饱和或部分不饱和的并且可以额外地含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述杂环任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-6烷基,C_2-6烯基,C_2-6炔基(其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基)。

5.如权利要求4所述的式I的化合物，其中，R⁴代表H，R⁵代表H,C_1-6烷基(后一组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,＝O,OR^10a和Het⁴或荧光基团),芳基,Cy²(其中后两组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基(后一组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^11a和NR^11gR^11h),Het^b(其中Het^b基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,OR^12a和NR^12gR^12h)和OR^13a。

6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Het¹至Het⁶独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的6至10元杂环，所述杂环可包含一个、两个或三个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素，C_3-5烷基,C_3-5烯基(其中后两组基团未取代或者任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素和Het⁷),和OR¹⁴。

7.如权利要求6所述的式I的化合物，其中，Het⁴代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的6至10元杂环，所述杂环可以包含一个或两个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,C_3-5烯基(后一组基团可以被Het⁷取代基取代),和OR¹⁴。

8.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，Het⁷独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的6至10元杂环，所述杂环可以包含一个或两个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,C_1-6烷基,S(O)_qR^15a和OR^15b。

9.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，Cy¹和Cy²每次出现时独立地代表5至6元芳族、完全饱和或部分不饱和的碳环。

10.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，R^6a至R^6h,R^7a至R^7h,R^8a至R^8h,R^9a至R^9h,R^10a至R^10h,R^11a至R^11h,R^12a至R^12h,R^13a至R^13h每次出现时独立地代表H,C_1-4烷基,C_2-3烯基,C_2-3炔基(其中后三组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基(其中后一组基团未取代或者被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),OR^16a,NR^16gR^16h,芳基和Het⁸),或者R^10g代表H并且R^10h代表C(S)NR^17aR^17b。

11.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中：

Het^a至Het^c独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的6至10元杂环；和/或

Het⁸独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的6至10元杂环，所述杂环可以包含一个或两个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,C_1-6烷基,后一组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,OR^18a和NR^18bR^18c。

12.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，R¹⁴,R^15a,R^15b,R^16a至R^16h和R^18a至R^18c每次出现时独立地代表H,C_1-4烷基,C_2-4烯基,C_2-4炔基其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,硝基,CN,C_1-4烷基,C_2-4烯基,C_2-4炔基(其中后三组基团任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：OH,═O,卤素,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基),C_3-6环烷基,或C_4-6环烯基(其中后两组基团未取代或者任选地被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,OH,═O,C_1-4烷基和C_1-4烷氧基)。

13.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，Het⁹代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的10至22元杂环，所述杂环可以包含三个、四个或五个环并且可以被一种或多种选自以下的取代基取代：卤素,C_1-6烷基,＝O,OR^20a,NR^20bR^20c。

14.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，所述式I的化合物，选自下组：

或者所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物或药物功能衍生物。

15.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，所述式I的化合物经同位素标记。

16.如权利要求1-15中任一项所述的式I的化合物作为游离巯基的不可逆结合剂的应用。

17.如权利要求16所述的应用，其中，所述游离巯基是肽或蛋白质的一部分。

18.如权利要求16或17所述的应用，其中，所述应用是体外或体内的。

19.如权利要求16-18中任一项所述的应用，其中，所述应用是水性介质或生理学条件下，或者其等价条件下。

20.如权利要求1-15中任一项所述的式I的化合物，用作药物。

21.如权利要求1-15中任一项所述的式I的化合物，用于治疗通过抑制半胱氨酸蛋白酶得到缓解的病症或疾病。

22.如权利要求1-15中任一项所述的式I的化合物在制备用于治疗通过抑制半胱氨酸蛋白酶得到缓解的病症或疾病的药物中的应用。

23.一种治疗通过拮抗半胱氨酸蛋白酶得到缓解的病症或疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如权利要求1-15中任一项所述的式I的化合物。

24.如权利要求1-15中任一项所述的化合物作为成像或诊断试剂的应用。

25.如权利要求24所述的应用，其中，式I的化合物经同位素标记和/或选自下组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或药物功能衍生物。

26.一种包含任选地通过连接基团的方式共价连接至具有诊断或成像性质的生物分子或者材料的丙二烯酰胺的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物功能衍生物。

27.如权利要求26所述的化合物作为诊断或成像试剂的应用。