胍化合物及其用途的制作方法
本发明涉及用于抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的胍化合物及其用途。更具体地，本发明涉及用于通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的药物组合物。
背景技术：
细胞代谢对于生成诸如ATP和生物质等资源以供它们生长是必不可少的。产生ATP的代谢途径是线粒体中的糖酵解和OXPHOS。正常细胞通过OXPHOS在线粒体中产生ATP，因为每个葡萄糖分子产生38个ATP分子。然而快速生长的细胞使用糖酵解产生ATP，乳酸盐是该过程中的最终代谢物。长期以来，对OXPHOS的依赖性被认为是取决于氧的可用性，因为氧是在OXPHOS期间接受电子的分子。最近，研究表明氧不是OXPHOS的决定因素，而是快速生长的细胞中对于生物质和NADH/NADPH的细胞需求主动选择利用糖酵解而非OXPHOS。癌细胞是代谢转型和增殖不受控的最佳实例。20世纪20年代，Otto Warburg博士注意到癌细胞主要利用糖酵解，且产生高水平的乳酸。癌症代谢的高度糖酵解性质目前称为“Warburg效应”。糖酵解代谢特征导致这样的推测，即，癌细胞可能具有功能障碍的线粒体。然而，最近的研究显示了OXPHOS在癌细胞，特别是癌干细胞样群体，迁移的癌细胞，转移中的循环癌细胞中的重要性。
二甲双胍是用于治疗糖尿病的双胍类药物。已知其是在临床上长时间使用的OXPHOS抑制剂。几项回顾性流行病学研究指出，用二甲双胍治疗的糖尿病患者的癌症发生率较低。二甲双胍的抗癌作用已在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌的体外和体内模型得到证实。二甲双胍的功效由于其弱的效力和分布而受到限制，这是由于其阳离子性质，因此依赖于有机阳离子转运蛋白1(OCT1)以便进入细胞。许多研究使用更有效的双胍和抗糖尿病药物，苯乙双胍以证明OXPHOS抑制剂的抗癌作用。苯乙双胍比二甲双胍更亲脂，并且对OCT1进入细胞的依赖性较小。几个研究表明苯乙双胍具有抑制肿瘤生长的活性，并阻止耐受靶向治疗的细胞上升(YuanP,Proc Natl Acad Sci.2013,110(45):第18226-18231页)。苯乙双胍显示抑制可能是负责耐药性和疾病复发的缓慢生长癌细胞或JARID1B高细胞的生长(RoeschA,Cancer Cell,2013,23(6),第811-825页)。
在过去十年中，主要的抗癌治疗集中在开发原癌基因或信号传导蛋白，例如激酶和生长因子受体的抑制剂的开发。在大多数情况下，反应率是较低的。最佳疗法的初始反应显然看起来很有前途，但大多数患者的复发更具侵略性并且是耐药形式的癌症。复发的真实机制仍有待发现，但已经报道了多种复发机制，例如同一靶标上的二次突变或不同途径的信号通路的激活。苯乙双胍克服耐药性的机制尚不清楚。OXPHOS抑制可以防止在与靶向治疗共同治疗后的重编程后的进一步重编程，因此它可能引起能量危机或阻止依赖于OXPHOS的缓慢生长群体的生长。
二甲双胍的功效和组织分布有限，并且由于致命的安全问题，苯乙双胍已经从市场撤回。因此，用于糖尿病治疗的常规双胍作为抗癌剂具有局限性。
技术实现要素：
技术问题
本发明涉及胍化合物或其药学上可接受的盐，其具有改善的抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和重编程细胞代谢的活性。
本发明的另一实施方式是提供用于预防或治疗线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)相关疾病的药物组合物，或预防或治疗与线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)相关疾病的方法，包括将本发明化合物给予有此需要的对象。
本发明的另一实施方式是提供包含胍化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的抗癌药物组合物。
技术方案
为了实现该技术目的，本发明的实施方式涉及相比于常规药物，对癌细胞生长、癌症转移和癌症复发具有优异抑制作用的胍化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物，即使利用较低量的化合物。
另外，本发明的实施方式涉及胍化合物抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)或重编程细胞代谢的用途。
附图简述
结合附图并参考以下详述，会更完整地理解本发明，其许多伴随的优点将是显而易见的，图中：
图1显示了实施例1中获得的化合物与达沙替尼联合对A549细胞的治疗效果。
图2显示了实施例1中获得的化合物与GDC0941组合对U937细胞的治疗效果。
图3显示了实施例1中获得的化合物与GDC0941组合对A549细胞的治疗效果。
图4显示了实施例1中获得的化合物与达沙替尼联合对H1975细胞的治疗效果。
图5显示了实施例104中获得的化合物与达沙替尼联合对H1975细胞的治疗效果。
图6显示了实施例1中获得的化合物或苯乙双胍对维罗非尼(Vemurafenib)在使用SK-MEL-239细胞的异种抑制物模型中的治疗效果。
发明详述
下文更详细地解释本发明。
在另一方面，本发明提供的化合物包括化学式1和化学式6所示化合物，药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物。
在另一方面，本发明提供选自下组的化合物：式1所示胍化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：
[化学式1]
式中，
R1是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，优选H或C1-C4烷基，
R2、R3和R4独立为H或C1-C4烷基，
A是单键或-C(NH)-NH-、-C(O)-、-C(NR7)-、–C(O)NH-或-O-、-S-，其中R7是H或C1-C4烷基，
R5是单键或-(CH2)n-，
R6是选自下组的至少一种：C3-C10环烷基、3-7-元杂环烷基、C6-C12芳基、6-12-元杂芳基、7-11-元苯并环烷基和7-11-元苯并杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、苯并环烷基和苯并杂环烷基可被选自下组的至少一个取代：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C9芳基烷基、SO2NH2、OR8和NR10R11，其中R8、R10和R11独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C6-C12芳基。
在一方面，本发明提供选自下组的化合物：式6所示胍化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：
[化学式6]
式中，R1和R2独立为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基；或者与毗邻的取代基相连形成3-7-元饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基，
R3和R4独立为H或C1-C4烷基，
Y是NH或O，和
R17是-OR18、-SR19或-NR20R21，其中R18、R19、R20和R21独立为氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基或C6-C9芳基烷基，C6-C12芳基和C6-C9芳基烷基可被选自下组的至少一个取代：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C7环烷基。
在一方面，本发明提供额外的各种化合物以及化学式1和化学式6所示化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物。
本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。基团的例子包括甲基、乙基、丙基(正丙基、异丙基)等。烷基可被至少一个卤素取代，例如F、Cl、Br或I，基团的例子包括CF3、CHF2、CH2F、CH2Cl等。
本文所用的术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基烷基包括但不限于苄基、苯乙基、二苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基，等等。
本文所用的术语“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。本文所用的术语“烷氧基”是指含有与氧原子键合的“烷基”的官能团。“烷基”如上定义。本文所用的术语“卤代烷氧基”是指含有与氧原子键合的“卤代烷基”的官能团。“烷基”如上定义。
本文所用的术语“环烷基”是指非芳香碳环，包括环状的烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单-或多环环系统，包括螺环或桥环。环烷基例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C3-C10环烷基是指含有3-10个环碳原子的环烷基。环烷基的例子包括这样的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基。
术语“苯并环烷基”是指具有一个或多个稠合于环烷基环的芳环的部分，例如，包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷的苯并衍生物，等等。例子包括二氢化茚、茚和氢萘(hydronaphthalene)。
本文所用的术语“杂环烷基”是指非-芳香杂环，其中一个或多个成环原子是杂原子，例如O、N或S。杂环烷基的例子包括：吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊基(dithiolyl)、氧硫杂环戊基、二氧杂环己基、氧杂噻唑基、吡喃基、噁嗪基、氧杂噻嗪基和噁二嗪基。
术语“苯并杂环烷基”是指具有稠合于杂环烷基环的一个或多个芳环的部分。
本文所用的术语“芳基”是指具有6-12个环碳原子的取代或未取代的、单-或双环芳环系统。例子包括未取代的或取代的苯基和萘基。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有5-10个环碳原子的芳香基团，其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子，例如O、N或S替代。杂芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、氧硫杂环戊基、噁二唑基、三唑基、噁三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噻吩并苯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喹喔啉基。
当A是-C(NH)-NH-，R5是-(CH2)n-，且R1、R2、R3、R4和R6与化学式1中限定的相同，化学式1所示化合物的例子可以表示为化学式2。
[化学式2]
式中，R1是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，优选H或C1-C4烷基，
R2、R3和R4独立为H或C1-C4烷基，
n是1到6，优选1到3的整数，和
R6是选自下组的至少一种：C3-C10环烷基、3-7-元杂环烷基、C6-C12芳基、6-12-元杂芳基、7-11-元苯并环烷基和7-11-元苯并杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、苯并环烷基和苯并杂环烷基可被至少一个选自下组的基团取代：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C9芳基烷基、SO2NH2、OR8和NR10R11，其中R8、R10和R11独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C6-C12芳基。
当化学式2中的R2、R3和R4是氢，所述化合物如化学式2a所示：
[化学式2a]
在化学式2a中，R1、n和R6与化学式2中定义的相同。
在化学式2中，R6是选自下组的至少一种：C3-C10环烷基、3-7-元杂环烷基、C6-C12芳基、6-12-元杂芳基、7-11-元苯并环烷基和7-11-元苯并杂环烷基。因此，式2所示化合物的例子可包括(1)R6是C6-C12芳基或6-12-元杂芳基的化合物；(2)R6是C3-C10环烷基或3-7-元杂环烷基的化合物；和(3)R6是未取代或取代的7-11-元苯并环烷基或7-11-元苯并杂环烷基的化合物。
式2所示化合物的例子可以表示为式3：
[化学式3]
式中，R1是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，优选H或C1-C4烷基，
R2、R3和R4独立为H或C1-C4烷基，
n是1到6，优选1到3的整数，和
R12、R13、R14、R15和R16独立为选自下组的至少一种：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C9芳基烷基、SO2NH2、OR8和NR10R11，其中R8、R10和R11独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或C6-C12芳基；或
R12、R13、R14、R15和R16与毗邻的取代基相连形成3-7-元饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基。
当化学式3中的R2、R3和R4是氢，所述化合物如化学式3a所示：
[化学式3a]
在化学式3a中，R1、R12、R13、R14、R15、R16和n与化学式3中定义的相同。
当A是单键且R5是-(CH2)n时，化学式1所示化合物的例子可以如化学式4所示。
[化学式4]
式中，R1是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，优选H或C1-C4烷基，
R2、R3和R4独立为H或C1-C4烷基，
n是1到6，优选1到3的整数，和
R6是选自下组的至少一种：C3-C10环烷基、3-7-元杂环烷基、C6-C12芳基、6-12-元杂芳基、7-11-元苯并环烷基和7-11-元苯并杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、苯并环烷基和苯并杂环烷基可被选自下组的至少一个取代：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C9芳基烷基、SO2NH2、OR8和NR10R11，其中R8、R10和R11独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C6-C12芳基。
当化学式4中的R2、R3和R4是氢，所述化合物如化学式4a所示：
[化学式4a]
在化学式4a中，R1、R6和n与化学式4中定义的相同。
在化学式4中，R6是选自下组的至少一种：C3-C10环烷基、3-7-元杂环烷基、C6-C12芳基、6-12-元杂芳基、7-11-元苯并环烷基和7-11-元苯并杂环烷基。因此，式2所示化合物的例子可包括(1)R6是C6-C12芳基或6-12-元杂芳基的化合物；(2)R6是C3-C10环烷基或3-7-元杂环烷基的化合物；和(3)R6是取代或未取代的7-11-元苯并环烷基或7-11-元苯并杂环烷基。
式4所示化合物的例子可以如式5所示：
[化学式5]
式中，R1是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，优选H或C1-C4烷基，
R2、R3和R4独立为H或C1-C4烷基，
n是1到6，优选1到3的整数，和
R12、R13、R14、R15和R16独立为选自下组的至少一种：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C9芳基烷基、SO2NH2和OR8，其中R8是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C6-C12芳基；或
R12、R13、R14、R15和R16与毗邻的取代基相连形成3-7-元饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基。
当化学式5中的R2、R3和R4是氢，所述化合物如化学式5a所示：
[化学式5a]
在化学式5a中，R1、R12、R13、R14、R15、R16和n与化学式5中定义的相同。
本发明的另一实施方式包括化学式6所示的化合物：
[化学式6]
式中，R1和R2独立为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基；或与毗邻的取代基相连形成3-7-元饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基，
R3和R4独立为H或C1-C4烷基，
Y是NH或O，和
R17是-OR18、-SR19或-NR20R21，其中R18、R19、R20和R21独立为氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基或C6-C9芳基烷基，C6-C12芳基和C6-C9芳基烷基可被选自下组的至少一个取代：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C7环烷基。
当化学式6中的R3和R4是氢时，所述化合物如化学式6a所示：
[化学式6a]
在化学式6a，R1、R2、Y和R6与化学式6中定义的相同。
在另一方面，本发明提供额外的各种化合物以及化学式1和化学式6所示化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物。本发明的例子可以包括以下化合物：
N-1-(3,4-二氯)苯乙基双胍,
N-1-(2,5-二氯)苯乙基双胍,
N-1-(2-氯)苯乙基双胍,
N-1-(2,4-二氯)苯乙基双胍,
N-1-(3-氟)苯乙基双胍,
N-1-(4-三氟甲氧基)苯乙基双胍,
N-1-(4-三氟甲基)苯乙基双胍,
N-1-(3-甲氧基)苯乙基双胍,
N-1-(2-氟)苯乙基双胍,
N-1-(4-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(4-甲砜胺(methanesulphone胺))苯乙基双胍,
N-1-(4-(N,N-二甲基)苯乙基双胍,
N-1-(4-苯氧基)苯乙基双胍,
N-1-(4-异丙基)苯乙基双胍,
N-1-(3,4-二甲基)苯乙基双胍,
N-1-(2,4-二甲基)苯乙基双胍,
N-1-(4-氟-2-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(2,4-二甲基)苄基双胍,
N-1-(4-氟-3-甲氧基)苯乙基双胍,
N-1-(3,4-二氟)苯乙基双胍,
N-1-(2-吗啉基乙基)双胍,
N-1-(2-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(3-溴-4-氟)苄基双胍,
N-1-(2-氟-4-甲基)苄基双胍,
N-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)双胍,
N-1-(2-溴)苯乙基双胍,
N-1-(4-苯乙基)苯乙基双胍,
N-1-(3,4-二甲基)苄基双胍,
N-1-4-环丙基乙基双胍,
N-1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基)双胍,
N-1-(1-(2-萘)甲基)双胍,
N-1-2-环己基乙基双胍,
N-1-(2,4-二氯)苄基双胍,
N-1-(2,3-二氯)苄基双胍,
N-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)双胍,
N-1-(2-氯)苄基双胍,
N-1-(2,3-二氯)苄基双胍,
N-1-(2-甲基)苄基双胍,
N-1-(2-溴)苄基双胍,
N-1-(3-氟)苄基双胍,
N-1-(3-氯)苄基双胍,
N-1-(2-氟)苄基双胍,
N-1-(2,6-二氟)苄基双胍,
N-1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)双胍,
N-1-(2-(萘-1-基)甲基)双胍,
N-1-(4-环丙基-3-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(3-(4-环丙基苯基)丙基)双胍,
N-1-2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲双胍,
N-1-(4-苯基)苄基双胍,
N-1-(3-氯-4-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(4-氯-3-氟)苯乙基双胍,
N-1-(3-氯-4-氟)苯乙基双胍,
N-1-叔丁基-N-5-苯乙基双胍,
N-1-叔丁基-N-5-(3,4-二甲基)苄基双胍,
N-1-(2-环戊基)乙基双胍,
N-1-(4-苯氧基)苄基双胍,
N-1-异丙基-N-5-(4-氯)苯乙基双胍,
N-1-异丙基-N-5-苯乙基双胍,
N-1-异丙基-N-5-(4-氯)苄基双胍,
N-1-异丙基-N-5-(3,4-二甲基)苯乙基双胍,
N-1-(4-氯-3-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(1-金刚烷基)甲基双胍,
N-1-叔丁基-N-5-(3,4-二氯)苄基双胍,
N-1-叔丁基-N-5-(2-甲基)苄基双胍,
N-1-(1-环己基)甲基双胍,
N-1-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基双胍,
N-1-叔丁基-N-5-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲烷)双胍,
N-1-(4-溴-3-甲基)苄基双胍,
N-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)乙基)双胍,
N-1-(3,4-二溴)苯乙基双胍,
N-1-(4-碘)苯乙基双胍,
N-1-(4-碘-3-溴)苯乙基双胍,
N-1-(4-溴-3-氯)苯乙基双胍,
N-1-(3-碘-4-氯)苯乙基双胍,
N-1-(3-碘-4-溴)苯乙基双胍,
N-1-(3-溴-4-氯)苯乙基双胍,
N-1-(4-碘-3-甲氧基)苯乙基双胍,
N-1-(3-氯-4-碘)苯乙基双胍,
N-1-(2-甲氧基-4-碘)苯乙基双胍,
N-1-(2-甲氧基-4-氯)苯乙基双胍,
N-1-(2-甲氧基-4-溴)苯乙基双胍,
N-1-2-(噻吩-2-基甲基)双胍,
N-1-(3,4-二氟)苄基双胍,
N-1-(3-苯基丙基)双胍,
N-1-(4-氟-2-甲基)苄基双胍,
N-1-(3-氟-4-甲基)苄基双胍,
N-1-(2,4,6-三氟)苄基双胍,
N-1-(4-甲基)苄基双胍,
N-1-(4-羟基-2-氟)苄基双胍,
N-1-(4-氟)苯基丙基双胍,
N-1-(4-甲氧基)苯基丙基双胍,
N-1-(2-碘)苄基双胍,
N-1-(3-碘)苄基双胍,
N-1-(4-氟)苯乙基-N-5-二甲基双胍,
N-1-(2-苯基)丙烷-N-5-二甲基双胍,
N-1-苯乙基-N-5-二甲基双胍,
N-1-(2-苯基丙基)双胍,
N-1-苯乙基-1-甲基-N-5-二甲基双胍,
N-1-(4-氟)苯乙基-1-甲基-双胍,
N-1-(4-氟)苯乙基-N-1-甲基-N-5-二甲基双胍,
N-1-甲基-N-1-(4-甲氧基)苯乙基双胍,
N-1-(4-甲氧基)苯乙基-1-甲基-N-5-二甲基双胍,
N-1-(4-甲氧基)苯乙基-N-5-二甲基双胍,
N-1-(4-氟)苯乙基双胍,
N-1-甲基-N-1-苯乙基双胍,
N-1-(4-甲氧基)苯乙基双胍,
N-1-苯乙基-N-2-甲基双胍,
N-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)-N-2-甲基双胍,
N-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-N-2-甲基双胍,
N-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-N-2-丁基双胍,
N-1-(4-三氟甲氧基)苯乙基-N-2-甲基双胍,
N-1-(4-三氟甲氧基)苯乙基-N-2-丁基双胍,
N-1-(4-三氟甲基)苯乙基-N-2-甲基双胍,
N-1-(4-三氟甲基)苯乙基-N-2-丁基双胍,
N-1-苯乙基-N-1-甲基-N-2-甲基双胍,
N-1-苯乙基-N-1-甲基-N-2-甲基-N-5-二甲基双胍,
N-1-苯乙基-N-2-甲基-N-5-二甲基双胍,
N2,N4-二苯乙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺,
N2-苯乙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺,
N3-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,
N3-(3,4-二氯苯乙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,
N-1-(3,4-二氯)苯乙基-N5-甲基双胍,
N-1-甲基-N-5-苄基双胍,
N-1-甲基-N-5-苯乙基双胍,
N-1-环己基-N-5-苄基双胍,
N-1-甲基-N-5-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)双胍,
N-1-丙基-N-5-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)双胍,
N-1-丙基-N-5-(3,4-二氯)苯乙基双胍,
N-1-甲氧基-N-5-(3,4-二氯)苯乙基双胍,
N-1-甲基-N-5-(4-甲基)苄基双胍,
4-甲基磺酰基-N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基(carbamimidoyl))哌啶-1-甲脒(carboximidamide),
N-1-甲基-N-2-甲基-N-5-(3,4-二氯)苯乙基双胍,
1-(3,4-二甲基苯乙基)胍,
1-(苯乙基)胍,
1-(4-三氟甲氧基苯乙基)胍,
异吲哚啉(isoindolin)-2-甲脒(carboimidamide),
1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)胍,
1-(4-甲基苯乙基)胍,
1-(2-氯苯乙基)胍,
1-(3,4-二氯苯乙基)胍,
1-(4-氟苯乙基)胍,
1-(2-氟苯乙基)胍,
1-(噻吩-2-基-乙基)胍,
1-(噻吩-2-基-甲基)胍,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)胍,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基乙基)胍,
1-(4-苯氧基苯乙基)胍,
1-(4-异丙基苯乙基)胍,
1-(苄氧基)胍,
1-(3,4-二氯苄基)胍,
1-(4-甲基苄基)胍,
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苄基)胍,
1-(2,4,6,-三氟苄基)胍,
1-(3,4-二氟苄基)胍,
1-(2,4-二甲基苯乙基)胍,
1-(噻吩-2-基甲氧基)胍
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)胍,
1-(2-(5-甲基-2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)胍,
1-(全氟苯乙基)胍,
1-(2-氯苄基)胍,
1-(2-甲基苯乙基)胍,
1-(2-(吡啶-2-基)乙基)胍,
1-(2-(吡啶-3-基)乙基)胍,
3-苯基丙脒(propanimidamide),
1-(3-苯基丙基)胍,
1-(2-甲基苄基)胍,
1-(4-(氨基甲基)苄基)胍硫酸酯,
1-(4-氟-2-甲基苄基)胍,
1-(4-氟-2-甲基苯乙基)胍,
1-(3-氟-4-甲基苄基)胍,
1-(2,4-二甲基苄基)胍,
1-(3,4-二氟苯乙基)胍,
1-(2-吗啉基乙基)胍,
1-(4-氟苯乙基)-1-甲基胍,
(S)-1-(2-苯基丙基)胍,
1-(2-氟-4-羟基苄基)胍,
1-(2-溴苄基)胍,
1-(3-氟苯乙基)胍,
1-(3-溴-4-氟苄基)胍,
1-(2-氟-4-甲基苄基)胍,
1-(2-(哌啶-1-基)乙基)胍,
1-(4-环丙基苯乙基)胍,
1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)胍,
1-(4-溴苄基)胍,
1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基)胍,
1-(4-氟-2-甲基苄基)-1-甲基胍,
1-(4-苯乙基苯乙基)胍,
1-甲基-1-(3-苯基丙基)胍,
5-苯基嘧啶-2-胺,
1-(2-环丙基乙基)胍,
1-(4-环丙基-2-氟苯乙基)胍,
1-(1-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基)胍,
1-甲基-1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)胍,
1-(2-环丁基乙基)胍,
1-(4-苯基苯乙基)胍,
1-(萘-1-基甲基)胍,
1-(2-环己基乙基)胍,
1-(萘-2-基甲基)胍,
1-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基)胍
N-(4-苯基)苄基胍,
1-(2-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙基)胍,
1-(1-金刚烷基甲基)胍,
1-(4-苯氧基苄基)胍,
1-(2-环戊基乙基)胍,
1-(1-环己基甲基)胍,
1-(4-氯-3-甲基)苯乙基胍,
1-(4-氯-3-甲基苯乙基)胍,
1-(4-溴-3-甲基苄基)胍,
1-(4-溴-3-氯苯乙基)胍,
苯乙基氨基(二甲基-1-基)甲基亚胺代甲酸酯(carbaimidate),
3-(苄基亚胺代甲酸(formimidate))-1,1-二甲基胍,
3-(苯乙基亚胺代甲酸)-1,1-二甲基胍,
3-(丙基亚胺代甲酸)-1,1-二甲基胍,
丁基亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基亚胺代甲酸酯(methylcarbamimidate),
苯乙基亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基亚胺代甲酸酯,
苄基亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基亚胺硫代甲酸酯(carbaimidothioate),
4-氟苯乙基亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基亚胺代甲酸酯,
1-(4-氟苯乙基亚胺代甲酸)胍,
1-(苯乙基亚胺代甲酸)胍,
1-(丁基亚胺代甲酸)胍,
1-(苄基亚胺代甲酸)胍,
1-(丁基亚胺代甲酸)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)胍,
1-(苯乙基亚胺代甲酸)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)胍,
N-1-(N-二甲基氨基磺酰基)-N3-苯乙基胍,
N-1-(氨基磺酰基)-N-3-苯乙基胍,
N-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒(carboximidamide),
N-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒,
N-(5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒,
N-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒,
N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒,
1-苯乙基-3-(噻唑-2-基)脲,
1-(噁唑-2-基)-3-苯乙基脲,
1-苄基-3-(噁唑-2-基)脲,
1-(4-氟苄基)-3-(噻唑-2-基)脲,
1-(4-氟苄基)-3-(噁唑-2-基)脲,
1-乙基-3-(噁唑-2-基)脲,
1-乙基-3-(噻唑-2-基)脲,
1-(4-氟苯乙基)-3-(噻唑-2-基)脲,
1-苄基-3-(噻唑-2-基)脲,
1-苯基-3-(噻唑-2-基)脲,
1-(噁唑-2-基)-3-苯基脲,
1,1-二甲基-3-(噻唑-2-基)脲,
1-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基脲,
N-1-(N,N-二甲基乙酰胺-N-5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
N-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲脒(carboxyimidamide),
N-1-氨基甲酰基-N-3-二甲基胍,
N-1-苯基-N-3-氨基甲酰基胍,
N-1-丁基-N-3-氨基甲酰基胍,
N-1-苯乙基-N-3-氨基甲酰基胍,
N-1-脒基(imidamidyl)-N-3-苯基脲,
N-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺,
N-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲脒,
N-(脒基)-N-(4-氟)苯乙基脲,
N-(4-氟苄基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺,
N-(4-氟苯乙基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺,
N-1-苯乙基-N-5-乙酰基双胍,
1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)双胍，和
N-甲脒基(carbamimidoyl)异吲哚啉-2-甲脒。
化学式3所示某些化合物的合成如反应流程(1)所述。
反应流程(1)
当R1是H
将1当量的TMSOTf加入二氯乙烷中的胺(2)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将1当量的二氰胺(1)加入该混合物，然后将反应混合物回流6小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入12N HCl溶液，再搅拌1小时。用二氯乙烷洗涤混合物中的沉淀物并溶于最少量的甲醇中。向溶液中加入过量的乙酸乙酯，并进一步搅拌1小时，得到粗制残余物。残余物用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，得到所需的固体产物。
化学式5所示某些化合物的合成如反应流程(2)所述。
反应流程(2)
向DMF中的胺中加入1-脒基吡唑HCl(1当量)和异丙胺(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后，将混合物的溶剂在减压下还原，得到残余物。残余物用12N HCl溶液处理，纯化，得到所需产物。
化学式6所示某些化合物的合成如反应流程(3)所述。
反应流程(3)
将氰基胍溶于醇或硫醇中并加入12N HCl溶液。将反应混合物回流2小时，减压浓缩，得到粗残余物。通过纯化残余物获得所需产物。
将三乙胺(2当量)加入胍的乙腈溶液，然后在室温下搅拌30分钟。将乙酰氯(1当量)滴加到混合物中。加完后，将反应混合物在该温度下搅拌2小时。减压除去溶剂，得到粗残余物。采用硅胶色谱法纯化残余物，得到所需产物。
本发明的胍化合物可以用作线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)抑制剂。本文所用的术语“OXPHOS抑制剂”是指通过直接抑制参与氧化磷酸化的蛋白，或通过抑制参与氧化性磷酸化的蛋白表达来抑制氧化性磷酸化，例如线粒体中的氧化磷酸化的试剂。常规的OXPHOS抑制剂是二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍是线粒体复合物1抑制剂，可用于靶向线粒体OXPHOS。
因此，本发明涉及胍化合物抑制线粒体OXPHOS或重新编程细胞代谢的用途。更具体地，本发明涉及预防或治疗线粒体OXPHOS相关疾病的药物组合物。
所述疾病是选自下组中的至少一种：糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉疾病、骨质疏松症、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、肌肉疼痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症。
糖尿病是胰岛素非依赖性糖尿病。
癌症可以是子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌、血癌和肝癌，但不限于此。
本发明的胍化合物相比于常规药物对于癌细胞生长、癌症转移和癌症复发具有优异的抑制作用，即使使用较少量的化合物。
本发明的化合物是在低葡萄糖条件下具有改善的效力和抗癌活性的改进的胍化合物。本发明的OXPHOS抑制剂的作用不限于癌症的生长抑制，而且还降低癌症干细胞样群体、复发，并且增强组合中其它抗癌药物的功效。
本发明的一方面是提供通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的方法，包括将本发明的胍化合物给予有此需要的对象。
本发明的化合物可以与其它药剂或治疗方法联用，例如化学治疗剂、抗癌药物、抗癌抗体药物、放疗、免疫治疗剂和激酶抑制剂。组合剂可以采用组合形式或分开的形式给予。
与本发明化合物联用的化疗剂包括(但不限于)烷化剂、尿嘧啶氮芥、氯氮平、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、替莫唑胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代胍、吉西他滨、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、紫杉醇(TaxolTM)、纳韦拉、来曲唑、阿那曲唑、卡培他滨、顺铂、卡铂和拓扑异构酶抑制剂。抗癌抗体包括曲妥珠单抗(赫赛汀)和贝伐单抗(阿伐斯汀)。免疫治疗剂包括干扰素、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、IDO1抑制剂和其它免疫细胞疗剂，包括过继性T细胞或NK细胞。激酶抑制剂包括达沙替尼、曲美替尼、帕博昔利(palbociclib)或酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼、吉非替尼、但不限于此。
[检测线粒体复合物I的抑制作用]
线粒体中的电子转移复合物由5个复合物组成。复合物I接受来自糖酵解和TCA循环产生的NADH的电子，电子移动到复合物II、III和IV，电子最终转移到O2，并产生水分子。在电子转移期间，产生质子梯度，化学梯度是复合物V合成ATP的驱动源。通过测量复合物IV的氧消耗速率(OCR)间接评估复合物I的线粒体抑制作用。当线粒体ETC被抑制时，糖酵解上调并且增加了乳酸的生产。细胞外的溶液变成酸性(较低pH)，因为乳酸盐被运输到细胞外。OCR和细胞外酸化率(ECAR)通过XF分析仪(海马生物科技公司-Seahorse Biosciences)测定。本发明的化合物通过抑制复合物I引起较低的OCR，和通过将细胞代谢重新定向为酵解而导致较高的ECAR。
[低葡萄糖条件下的细胞毒性试验]
正常葡萄糖条件下，抑制氧化磷酸化(OXPHOS)对细胞没有细胞毒性，因为假设正常细胞在能量应激条件，例如低葡萄糖下具有补偿机制。然而，OXPHOS抑制剂在葡萄糖消耗条件下对细胞显示细胞毒性作用(BirsoyK，2014)。可能由于血管生成差，在肿瘤微环境中观察到葡萄糖消耗状况。因此，OXPHOS抑制剂可以在描绘肿瘤微环境的低葡萄糖条件下对癌细胞显示抗癌作用。
在SK-MEL-28，黑色素瘤中评价本发明的化合物的细胞毒性，含有0.75mM葡萄糖补充剂。将细胞毒性效应与苯乙双胍引起的细胞毒性进行比较。低葡萄糖条件下的细胞毒性与线粒体中氧消耗的抑制相关。
[体内异种移植研究]
采用小鼠中的异种移植人癌症模型在体内评价本发明的化合物。本发明化合物经口或腹膜内注射给药。肿瘤细胞系在体外培养成单层培养物。利用免疫系统受损的雌性BALB/c裸鼠，每只小鼠在右侧皮下接种肿瘤细胞以便产生肿瘤。当肿瘤大小达到约100mm3时，开始治疗。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以是利用有机酸或无机酸形成的酸加成盐。有机酸可以包括甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、延胡索酸、琥珀酸，琥珀酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、蒽甲酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸和甲磺酸盐。无机酸可以包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸盐。酸加成盐可以通过盐的常用制备方法制备，例如a)直接混合本发明的化合物和酸，b)将本发明的化合物或酸溶解在溶剂或水溶剂中，并混合它们，或c)在溶剂或水性溶剂中混合本发明的化合物和酸。
因此，本发明的另一实施方式提供了包含胍化合物或其药物盐作为活性成分的药物组合物。本发明的药物组合物具有优异的癌细胞增殖抑制作用，因此可用作各种癌症的抗癌剂，癌症的具体实例包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、胆管癌，但不限于此。
除活性成分外，本发明的药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。本文所用的“药学上可接受的载体”是指可用于配制药学活性化合物以供给药的已知药物赋形剂，并且在使用条件下基本上是无毒的和不敏感的。赋形剂的确切比例通过标准药学实践以及活性化合物的溶解度和化学性质以及所选的给药途径来确定。
可以使用佐剂，例如生理上可接受的赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣材料、发泡剂、润滑剂、滑爽改性剂、调味剂等将本发明的药物组合物配制成适于所需给药方法的形式。
药物组合物可以配置成片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、粉剂、注射剂或液体的形式。药物组合物和药学上可接受的载体的剂型可以根据本领域已知的技术适当选择。
同时，本文所用的“对象”是指温血动物，例如具有特定疾病、病症或状况的哺乳动物，例如，其包括人、猩猩、黑猩猩、小鼠、大鼠、犬、牛、鸡、猪、山羊、绵羊等，但不限于此。
术语“治疗”或“治疗性”包括缓解症状、暂时或永久性去除症状的病因、或预防或减缓症状的出现和疾病、病症或状况的进展，但不限于此。
本发明药物组合物的有效成分的有效量是指实现疾病治疗所需的量。因此，可以根据各种因素，包括疾病的种类、疾病的严重程度、组合物中所含活性成分和其他成分的种类和含量、剂型的种类、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食、给药时间、给药途径、组合物的分泌速率、治疗时间，同时使用的药物等进行控制。例如，在成人的情况下，化学式1所示化合物可以每天施用一次或数次，总量为50至3000mg/kg。
与现有药物相比，本发明的胍衍生物即便是少量也可表现出优异的癌细胞增殖抑制作用和癌转移及复发抑制作用，因此可有效地用于治疗各种癌症，包括乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌，胆管癌等，抑制癌细胞增殖和抑制癌症转移。
[实施例]
下文将通过实施例和比较例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅用于说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：N-1-(3,4-二氯)苯乙基二胍盐酸盐
将3,4-二氯苯乙胺(1.1g，6.02mmol)溶于二氯甲烷溶液(20mL)，在室温下加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.1ml，6.02mmol)，搅拌30分钟。向反应溶液中加入氰基胍(0.5g，6.02mmol)，并在80℃下回流搅拌6小时。反应完成后，将反应产物保持在室温下，加入12N HCl(0.5ml，6.02mmol)，搅拌1小时。将产生的固体过滤，用二氯甲烷10ml洗涤，溶于少量甲醇中，然后在室温下加入乙酸乙酯20ml，搅拌1小时。将固体过滤，用乙酸乙酯10ml洗涤，在真空下干燥，得到白色固体的标题化合物(1.1g，61％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(brs,1H),8.90(brs,.2H),8.22(brs,3H),7.58(m,3H),7.30(m,1H),3.44(m,2H),2.85(m,2H)LCMS:274.1(M+H+)
实施例2：N-1-(2,5-二氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(630mg，78％)，但使用2,5-二氯苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.25(m,2H),7.10(m,1H),3.44(m,2H),3.18(m,2H)LCMS:274.1(M+H+)
实施例3：N-1-(2-氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(1.73g,94.2％)，但使用2-氯苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.21(s,2H),7.46(m,2H),7.32(m,2H),3.44(s,2H),2.98(s,2H)LCMS:240,242(M+H+)
实施例4：N-1-(2,4-二氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(1.59g,90.3％)，但使用2,4-二氯苯基胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.97(br s,1H),8.97(br s,2H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(m,1H),3.45(s,2H),2.97(s,2H)
LCMS:274,276(M+H+)
实施例5：N-1-(3-氟)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(800mg,61.8％)，但使用3-氟苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.52(s,2H),7.35(m,1H),7.2(m,2H),7.05(s,1H),3.51(s,2H),2.89(s,2H)LCMS:224(M+H+)
实施例6：N-1-(4-三氟甲氧基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(154mg,32％)，但使用三氟甲氧基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.2(m,1H),8.43(m,2H),8.19(m,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(m,2H),3.43(bs,2H),2.98(bs,2H)LCMS:290.1(M+H+)
实施例7：N-1-(4-三氟甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(203mg,45％)，但使用4-三氟甲基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.4(m,1H),8.59(m,2H),8.23(m,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.54(m,2H),3.48(bs,2H),2.94(bs,2H)LCMS:274(M+H+)
实施例8：N-1-(3-甲氧基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(980mg,98％)，但使用3-甲氧基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.31(brs,1H),8.79(brs,2H),8.19(brs,3H),7.23(dd,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,2H),3.32(m,2H)2.83(m,2H)LCMS:236.1(M+H+)
实施例9：N-1-(2-氟)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(800mg,45.8％)，但使用2-氟苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(m,2H),7.14(m,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),6.04(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:224(M+H+)
实施例10：N-1-(4-甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(161mg,43％)，但使用4-甲基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.16(bs,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),3.39(bs,2H),2.78(bs,2H)LCMS:220(M+H+)
实施例11：N-1-(4-甲砜胺(methanesulphoneamine))苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(172mg,36％)，但使用(4-甲砜胺)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.99(bs,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.36(s,2H),3.07(m,2H),2.96(bs,2H)LCMS:285(M+H+)
实施例12：N-1-(4-(N,N-二甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(300mg,49.2％)，但使用4-(N,N-二甲基)-4-苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,4H),3.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.87(m,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,6H)LCMS:274(M+H+)
实施例13：N-1-(4-苯氧基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(280mg,46.7％)，但使用4-苯氧基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(m,4H),7.11(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,4H),3.60(t,J＝7.8Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:298(M+H+)
实施例14：N-1-(4-异丙基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(280mg,62.7％)，但使用4-异丙基苯乙基胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,4H),3.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.87(m,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,6H)LCMS:274(M+H+)
实施例15：N-1-(3,4-二甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(696mg,96.3％)，但使用3,4-二甲基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(m,2H),3.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(d,J＝22.8Hz,6H)LCMS:234(M+H+)
实施例16：N-1-(2,4-二甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(626mg,86.6％)，但使用2,4-二甲基苯乙基胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(m,2H),7.02(m,1H),3.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(d,J＝11.2Hz,6H)LCMS:234(M+H+)
实施例17:N-1-(4-氟-2-甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(350mg,65.3％)，但使用4-氟-2-甲基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.48(brs,1H),8.94(brs,2H),8.32(brs,3H),7.27(m,1H),7.02(m,2H),3.39(m,2H),2.82(m,2H),2.30(s,3H)
LCMS:220(M+H+)
实施例18：N-1-(2,4-二甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(230mg,30.3％)，但使用2,4-二甲基苄基胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(s,3H),2.28(s,3H)
LCMS:220(M+H+)
实施例19：N-1-(4-氟-3-甲氧基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(12mg,3.8％)，但使用4-氟-3-甲氧基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ6.96(m,2H),6.74(m,1H),3.85(s,3H),3.43(m,2H),2.79(m,2H)LCMS:254.1(M+H+)
实施例20:N-1-(3,4-二氟)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(84mg,23％)，但使用3,4-二氟苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.38(m,2H),7.11(bs,2H),3.39(bs,2H),2.81(bs,2H)LCMS:242(M+H+)
实施例21:N-1-(2-吗啉基乙基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(423mg,73％)，但使用2-吗啉基乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.4(bs,1H),7.08(bs,5H),3.87(bs,4H),3.51(bs,2H),3.34(bs,4H),3.21(bs,2H)LCMS:215(M+H+)
实施例22:N-1-(2-甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(350mg,70％)，但使用2-甲基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.47(brs,1H),8.94(brs,2H),8.35(brs,3H),7.36(m,1H),7.46(m,3H),3.41(m,1H),2.84(m,2H),2.29(s,3H)LCMS:242(M+H+)
实施例23：N-1-(3-溴-4-氟)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(1.02g,75.6％)，但使用3-溴-4-氟苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(s,1H).7.27(t,J＝8.42Hz,1H),4.55(s,2H)LCMS:220.1(M+H+)
实施例24:N-1-(2-氟-4-甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(400mg,54.1％)，但使用2-氟-4-甲基苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(m,2H),4.57(s,2H),2.36(s,3H)LCMS:224(M+H+)
实施例25：N-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(260mg,45％)，但使用2-(哌啶-1-基)乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ3.54(m,2H),3.45(m,2H),3.16(m,2H),2.90(m,2H),1.80(m,4H),1.69(m,1H),1.38(m,1H)LCMS:213.2(M+H+)
实施例26:N-1-(2-溴)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(700mg,44％)，但使用2-溴苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84(brs,1H),8.19(brs,2H),7.46(m,2H),7.31(brs,mH),3.44(m,2H),2.98(m,2H)LCMS:240.1(M+H+)
实施例27：N-1-(4-苯乙基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(30mg,9.7％)，但使用N-(4-苯乙基)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24～7.14(m,9H),3.56(s,2H),2.93(s,2H),2.88(s,4H)LCMS:310.2(M+H+)
实施例28:N-1-(3,4-二甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(20mg,84.7％)，但使用3,4-二甲基苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),4.49(s,2H),2.35(s,3H),2.28(s,3H)LCMS:220.1(M+H+)
实施例29：N-1-4-环丙基乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(20mg,4.1％)，但使用环丙基乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ3.42(m,2H),1.69(m,2H),0.79(m,1H),0.53(m,2H),0.16(m,2H)LCMS:170.1(M+H+)
实施例30:N-1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(280mg,33％)，但使用2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)7.94(brs,2H),7.04(m,2H),6.93(m,1H),3.16(m,2H),2.77(m,2H),2.77(m,2H),2.71(m,2H).2.67(m,2H),1.76(m,2H),1.69(m,2H)LCMS:240.1(M+H+)
实施例31：N-1-(1-(2-萘)甲基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(1.65g,93.2％)，但使用1-萘基甲胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(m,2H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(m,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.90(s,2H)
LCMS:242.1(M+H+)
实施例32:N-1-2-环己基乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(650mg,83.3％)，但使用2-环己基乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ3.37(t,J＝7.8Hz,2H),1.76(m.,4H),1.70(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,1H),1.31(m,2H),1.22(m,1H),1.00(m,2H)
LCMS:212.3(M+H+)
实施例33：N-1-(2,4-二氯)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(740mg,88.1％)，但使用2,4-二氯苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.59(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),4.65(s,2H)LCMS:260.0,262.0(M+H+)
实施例34：N-1-(2,3-二氯)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(720mg,85.7％)，但使用2,3-二氯苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),4.70(s,2H)LCMS:260.0,262.0(M+H+)
实施例35：N-1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(480mg,76.2％)，但使用胡椒基胺(piperonyl amine)代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ6.90(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.97(s,2H),4.45(s,2H)LCMS:236.1(M+H+)
实施例36:N-1-(2-氯)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(680mg,73.9％)，但使用2-氯苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(m,2H),7.37(m,2H),4.98(s,2H)LCMS:226.1(M+H+)
实施例37:N-1-(2,3-二氯)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(870mg,83.7％)，但使用2,3-二氯苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.63(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),4.56(s,2H),LCMS:260.0,262.0(M+H+)
实施例38:N-1-(2-甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(890mg,76.4％)，但使用2-甲基苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(brs,1),8.45(brs,3H),7.31(m,1H),7.22(m,4H),4.45(s,2H),2.29(s,3H)LCMS:206.1(M+H+)
实施例39:N-1-(2-溴)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(780mg,76.4％)，但使用2-溴苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.13(brs,1H),8.40(brs,2H),7.66(m,1H),7.43(m,2H),7.28(m,2H),4.03(s,2H)LCMS:270(M+H+)
实施例40:N-1-(3-氟)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(400mg,37％)，但使用3-氟苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)7.44(m,1H),7.22(m,2H),7.12(m,1H),4.56(s,2H)LCMS:210.1(M+H+)
实施例41:N-1-(3-氯)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(780mg,85％)，但使用3-氯苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)7.47(m,1H),7.41(m,2H),7.35(m,1H),4.56(s,2H)LCMS:226.1(M+H+)
实施例42:N-1-(2-氟)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(730mg,76％)，但使用2-氟苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)7.47(m,2H),7.20(m,2H),4.61(s,2H)
LCMS:210.1(M+H+)
实施例43:N-1-(2,6-二氟)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(274mg,40.8％)，但使用2,6-二氟苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)7.49(m,1H),7.17(m,2H),4.52(s,2H)
LCMS:228.1(M+H+)
实施例44:N-1-2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(66mg,35.6％)，但使用(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)6.97(m,3H),3.38(s,2H),2.74(s,2H),2.67(m,4H),1.71(m,4H)LCMS:260.2(M+H+)
实施例45:N-1-(2-(萘-1-基)甲基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(610mg,100％)，但使用2-萘基甲胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.94(m,4H),7.53(m,3H),4.74(s,2H)
LCMS:242.1(M+H+)
实施例46:N-1-(4-环丙基-3-甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(60mg,7.1％)，但使用(4-环丙基-3-甲基)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.89(t,2H),2.40(s,3H),1.88(m,1H),0.93(m,2H),0.55(m,2H)LCMS:212.3(M+H+)
实施例47:N-1-1-(3-(4-环丙基苯基)丙基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(177mg,21.1％)，但使用3-(4-环丙基苯基)丙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝6.0Hz,2H),7.00(d,J＝7.8Hz,2H),3.31(m,2H),2.68(t,J＝7.8Hz,2H),1.96(m,2H),1.87(m,1H),0.92(m,2H),0.61(m,2H)LCMS:260.2(M+H+)
实施例48:N-1-2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲烷二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(151mg,36％)，但使用(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)7.04(m,3H),4.33(s,2H),2.69(m,4H),1.72(m,4H)LCMS:246.1(M+H+)
实施例49:N-1-(4-苯基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(170mg,21.1％)，但使用4-苯基苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(m,2H),7.34(m,1H),4.62(s,2H)LCMS:268.2(M+H+)
实施例50:N-1-(3-氯-4-甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(140mg,35％)，但使用(3-氯-4-甲基)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.33(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),3.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,3H)
LCMS:254.1(M+H+)
实施例51:N-1-(4-氯-3-氟)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(315mg,35％)，但使用(4-氯-3-氟)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),3.47(bs,2H),2.87(bs,2H)LCMS:258.1(M+H+)
实施例52:N-1-(3-氯-4-氟)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(188mg,21％)，但使用(3-氯-4-氟)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.57(s,1H),7.35(m,2H),3.44(s,2H),2.84(s,2H)LCMS:258.1(M+H+)
实施例53:N-1-叔丁基-N-5-苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(200mg,94.9％)，但使用苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.32(m,4H),7.24(m,1H),3.57(s,2H),2.97(s,3H),1.45(s,9H)LCMS:262.2[M+H]+
实施例54:N-1-叔丁基-N-5-(3,4-二甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(660mg,96.6％)，但使用3,4-二甲基苄胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.16(s,2H),7.11(s,1H),4.44(s,2H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),1.48(s,3H)LCMS:276.2[M+H]+
实施例55：N-1-(2-环戊基)乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(320mg,97.3％)，但使用(2-环戊基)乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ3.35(t,J＝7.8Hz,2H),1.89(m,1H),1.87(m,2H),1.72(m,2H),1.59(m,2H),1.18(2H)LCMS:198.2[M+H]+
实施例56:N-1-(4-苯氧基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(420mg,97.4％)，但使用(4-苯氧基)苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.21(m,1H),7.39(m,2H),7.34(m,2H),7.14(m,1H),7.01(m,3H),4.36(d,2H)LCMS:284.2[M+H]+
实施例57:N-1-异丙基-N-5-(4-氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(870mg,98.5％)，但使用4-氯苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.32(s,4H),3.84(m,1H),3.59(t,J＝7.8HZ,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H)LCMS:282.2[M+H]+
实施例58:N-1-异丙基-N-5-苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(820mg,98.6％)，但使用苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),4.70(s,2H)LCMS:260.0,262.0(M+H+)
实施例59:N-1-异丙基-N-5-(4-氯)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(700mg,99.6％)，但使用4-氯苄胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ6.90(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.97(s,2H),4.45(s,2H)LCMS:236.1(M+H+)
实施例60:N-1-异丙基-N-5-(3,4-二甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(460mg,99.2％)，但使用3,4-二甲基苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.07(m,2H),7.00(m,1H),3.83(m,1H),3.54(m,2H),2.89(m,2H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H)
LCMS:276.2[M+H]+
实施例61:N-1-(4-氯-3-甲基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(180mg,39％)，但使用4-氯-3-甲基)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.35(d,J＝8Hz,1H),7.29(s,1H),7.15(d,J＝8Hz,1H),3.43(bs,2H),2.80(bs,2H),2.31(s,3H)LCMS:254.1(M+H+)
实施例62:N-1-(1-金刚烷基)甲基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(560mg,97.6％)，但使用(1-金刚烷基)甲胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ9.21(s,0.5H),9.05(s,1.5H),8.52(s,3H),7.55(s,1H),2.99(s,2H),1.94(m,3H),1.60(m,6H),1.52(m,5H)
LCMS:250.2[M+H]+
实施例63:N-1-叔丁基-N-5-(3,4-二氯)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(910mg,94.1％)，但使用3,4-二氯苄胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.70(m,2H),7.57(s,1H),4.39(s,2H),1.38(s,9H)LCMS:316.2,318.2[M+H]+
实施例64:N-1-叔丁基-N-5-(2-甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(320mg,96.5％)，但使用2-甲基苄胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.07.24(s,1H),7.19(s,3H),4.36(s,2H),2.27(s,3H),1.26(s,9H)LCMS:262.2[M+H]+
实施例65:N-1-(1-环己基)甲基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(420mg,40.8％)，但使用1-环己基甲胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ9.43(s,0.5H),9.04(s,1.5H),8.50(s,3H),7.69(s,1H),3.08(t,J＝6.0Hz,2H),1.70(m,6H),1.17(m,3H),0.95(m,2H)
LCMS:198.2[M+H]+
实施例66:N-1-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(150mg,48％)，但使用(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)7.16(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),2.84(m,6H),2.01(m,2H)LCMS:246.2(M+H+)
实施例67:N-1-叔丁基-N-5-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲烷)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(14mg,97.9％)，但使用(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N-叔丁基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.17(m,3H),3.93(s,2H),2.72(s,9H),1.74(s,9H)LCMS:302.2[M+H]+
实施例68:N-1-(4-溴-3-甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(129mg,32％)，但使用(4-溴-3-甲基)苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)7.59(s,1H),7.37(s,1H),7.15(s,1H),4.40(s,2H),2.34(s,3H)LCMS:284.1 286.1(M,M+2H+)
实施例69:N-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(30mg,92％)，但使用2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)6.78(m,2H),6.73(m,1H),4.24(s,4H),3.37(s,2H),2.50(s,2H)；LCMS 264.2[M+1]
实施例70:N-1-(3,4-二溴)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(15mg,23％)，但使用(3,4-二溴)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)8.09(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),3.42(s,2H),2.82(s,2H)LCMS 362.0 365.0
实施例71:N-1-(4-碘)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(45mg,23％)，但使用(4-碘)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),3.40(s,2H),2.79(s,2H)；LCMS 332.0[M+1]
实施例72:N-1-(4-碘-3-溴)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(66mg,60％)，但使用(4-碘-3-溴)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.06(s,1H),3.39(s,2H),2.78(s,2H)；LCMS 409.9 410.9[M,M+2]
实施例73:N-1-(4-溴-3-氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(140mg,53.8％)，但使用(4-溴-3-氯)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.71(d,J＝12.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.23(d,J＝12.6Hz,1H),3.50(s,2H),2.84(s,2H)；LCMS 318.0 3208.0[M,M+2]
实施例74:N-1-(3-碘-4-氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(77mg,62％)，但使用(3-碘-4-氯)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.85(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),3.41(s,2H),2.81(s,2H)；LCMS 366.0 368.0[M,M+2]
实施例75:N-1-(3-碘-4-溴)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(60mg,16.3％)，但使用(3-碘-4-溴)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.91(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),3.44(s,2H),2.80(s,2H)；LCMS 409.9,411.0[M,M+2]
实施例76:N-1-(3-溴-4-氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(72mg,56％)，但使用(3-溴-4-氯)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.75(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(s,1H),3.45(s,2H),2.85(s,2H)LCMS 318.0 320
实施例77:N-1-(4-碘-3-甲氧基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(168mg,69％)，但使用(4-碘-3-甲氧基)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
600MHz DMSO 7.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(S,1H),6.69(s,1H),3.84(s,3H),3.46(s,2H),2.82(s,2H)；LCMS 362.0[M+1]
实施例78:N-1-(3-氯-4-碘)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(126mg,98％)，但使用(3-氯-4-碘)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(S,1H),7.03(s,1H),3.42(s,2H),2.81(s,2H)LCMS 366.0,368.0[M,M+2]
实施例79:N-1-(2-甲氧基-4-碘)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(70mg,57％)，但使用(2-甲氧基,4-碘)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.27(m,2H),7.00(S,1H),3.80(s,3H),3.32(s,2H),2.75(s,2H)；LCMS 362.0[M+1]
实施例80:N-1-(2-甲氧基-4-氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(25mg,18％)，但使用(2-甲氧基,4-氯)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.22(s,1H),7.05(S,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.3(s,2H),2.76(s,2H)；LCMS 270.1,272.1[M,M+2]
实施例81:N1-(2-甲氧基-4-溴)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(38mg,28％)，但使用(2-甲氧基,4-溴)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.21(s,1H),7.05(S,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.32(s,2H),2.76(s,2H)；LCMS 315.1,317.1[M,M+2]
实施例82:N-1-2-(噻吩-2-基甲基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(147mg,31％)，但使用2-噻吩甲胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(m,1H),7.08(m,1H),7.03(m,1H),4.4(s,2H)LCMS:198.1(M+H+)
实施例83:N-1-(3,4-二氟)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(75mg,34％)，但使用3,4-二氟苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(m,2H),7.37(m,2H),4.98(s,2H)LCMS:226.1(M+H+)
实施例84:N-1-(3-苯基丙基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(45mg,30％)，但使用苯基丙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.3(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),3.19(bs,2H),2.64(t,J＝7.8Hz,2H)LCMS:220(M+H+)
实施例85:N-1-(4-氟-2-甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(390mg,42％)，但使用(4-氟-2-甲基)苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(m,1H),7.08(m,1H),4.39(bs,2H)LCMS:224(M+H+)
实施例86:N-1-(3-氟-4-甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(59mg,32％)，但使用(3-氟-4-甲基)苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(m,1H),7.08(m,1H),4.39(bs,2H)LCMS:224(M+H+)
实施例87:N-1-(2,4,6-三氟)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(68mg,12％)，但使用(2,4,6-三氟)苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.24(m,2H),4.36(d,J＝4.8Hz,2H)
LCMS:246(M+H+)
实施例88:N-1-(4-甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(530mg,53％)，但使用4-甲基苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.13(brs,1H),8.40(brs,2H),7.66(m,1H),7.43(m,2H),7.28(m,2H),4.03(s,2H)LCMS:270(M+H+)
实施例89:N-1-(4-羟基-2-氟)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(18.4mg,12.5％)，但使用(4-羟基-2-氟)苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.28(s,2H),8.62(s,3H),7.34(m,1H),6.94(m,1H),6.92(m,1H),3.52(s,2H),3.08(s,2H)
LCMS:212.0[M+H]+
实施例90:N-1-(4-氟)苯基丙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(19.3mg,5.4％)，但使用3-(4-氟苯基)丙-1-胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.23(m,2H),7.01(m,2H),3.18(t,2H),2.68(t,2H),1.88(q,2H)LCMS:238.2[M+H]+
实施例91:N-1-(4-甲氧基)苯基丙基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(92mg,27％)，但使用3-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.14(d,2H),6.85(d,2H),3.18(s,2H),2.57(s,2H),2.50(s,3H),1.98(s,2H)LCMS:250.1[M+H]+
实施例92:N-1-(2-碘)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(105mg,9％)，但使用2-碘苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.88(m,1H),7.43(s,1H),7.40(s,1H)7.06(s,1H),4.33(s,2H)LCMS:318.0[M+H]+
实施例93:N-1-(3-碘)苄基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(116mg,29％)，但使用3-碘苄基胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.88(m,1H),7.43(s,1H),7.40(s,1H)7.06(s,1H),4.33(s,2H)LCMS:318.0[M+H]+
实施例94:N-1-(4-氟)苯乙基-N-5-二甲基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(160mg,12.5％)，但使用(4-氟)苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用N,N-二甲基氰基胍代替氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.28(m,2H),7.11(m,2H),3.34(m,2H),2.94(s,6H),2.77(m,2H)LCMS:252.4[M+H]+
实施例95:N-1-(2-苯基)丙-N-5-二甲基二胍盐酸盐
室温下，将2-苯基-1-丙胺(3.0g，22.19mmol)溶于正丁醇(60ml)。向溶液中加入N,N-二甲基氰基胍(1.86g，22.19mmol)和盐酸(1.93ml，22.19mmol)，并回流搅拌1小时。将反应产物在真空下蒸馏，并采用MC:MeOH＝9:1的色谱法分离。将产物溶于少量甲醇中，加入12N盐酸(3.86ml，44.38mmol)搅拌，并在真空下蒸馏，得到白色固体状标题化合物(2.2g，38.8％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(m,5H),3.65(t,2H),3.00(s,6H),2.89(t,2H),2.71(S,3H)LCMS:248.4[M+H]+
实施例96:N-1-苯乙基-N-5-二甲基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(1.1g,产率：66％)，但使用苯乙胺代替1-甲基-苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.32(m,5H),3.34(s,2H),3.09(s,3H),2.94(s,6H),2.77(s,2H)LCMS:234.2[M+H]+
实施例97:N-1-(2-苯基丙基)二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(220mg,15％)，但使用氰基胍代替实施例95中所用的N,N-二甲基氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.31(m,4H),7.23(m,1H),3.58(t,2H),3.11(s,3H),3.04(s,6H),2.97(t,2H)LCMS:248.2[M+H]+
实施例98:N-1-苯乙基-1-甲基-N-5-二甲基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(2.2g,38.8％)，但使用1-甲基-苯乙胺代替实施例95中所用的2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(m,5H),3.65(t,2H),3.00(s,6H),2.89(t,2H),2.71(S,3H)LCMS:248.4[M+H]+
实施例99:N-1-(4-氟)苯乙基-1-甲基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(170mg,30％)，但使用氰基胍代替N,N-二甲基氰基胍，使用1-(4-氟)苯乙基-1-甲胺代替2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(m,5H),3.65(t,2H),3.00(s,6H),2.89(t,2H),2.71(S,3H)LCMS:248.4[M+H]+
实施例100:N-1-(4-氟)苯乙基-N-1-甲基-N-5-二甲基二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(380mg,49％)，但使用1-(4-氟)苯乙基-1-甲胺代替实施例95中所用的2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(m,4H),3.40(m,2H),3.31(m,2H),3.0(s,6H),1.27(s,3H)LCMS:266.1(M+H+)
实施例101:N-1-甲基-N-1-(4-甲氧基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(50mg,5.8％)，但使用氰基胍代替N,N-二甲基氰基胍，使用1-甲基-1-(4-甲氧基)苯乙胺代替实施例95中所用的2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.20(m,2H),6.91(m,2H),3.71(s,3H),3.21(d,J＝7.8Hz,2H),2.92(d,J＝7.8Hz,2H),2.70(s,3H)LCMS:220.1(M+H+)
实施例102:N-1-(4-甲氧基)苯乙基-1-甲基-N-5-二甲基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(410mg,49％)，但使用1-甲基-1-(4-甲氧基)苯乙胺代替2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.19(d,2H),6.88(d,2H),3.76(s,3H),3.69(t,2H),3.12(s,3H),3.09(s,6H),2.92(t,2H)LCMS:278.4[M+H]+
实施例103:N-1-(4-甲氧基)苯乙基-N-5-二甲基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(340mg,25％)，但使用(4-甲氧基)苯乙胺代替2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.21(m,2H),6.88(m,2H),3.77(s,3H),3.54(m,2H),3.14(s,6H),2.90(s,2H)LCMS:264.5[M+H]+
实施例104:N-1-(4-氟)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(238mg,64％)，但使用氰基胍代替N,N-二甲基氰基胍，使用(4-氟)苯乙胺代替2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.33(t,2H),7.06(t,2H),3.58(t,2H),2.97(t,2H)LCMS:224.1[M+H]+
实施例105:N-1-甲基-N-1-苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(0.12g,3.9％)，但使用氰基胍代替N,N-二甲基氰基胍，使用1-甲基-1-苯乙胺代替2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.38(m,5H),3.55(m,2H),3.09(s,3H),2.85(m,2H)LCMS:220.2[M+H]+
实施例106:N-1-(4-甲氧基)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例95的相同方法，得到白色固体的标题化合物(635mg,83％)，但使用氰基胍代替N,N-二甲基氰基胍，使用(4-甲氧基)苯乙胺代替2-苯基-1-丙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.21(m,2H)6.86(m,2H),3.83(s,3H),3.40(s,2H),2.77(s,2H)LCMS:236.2[M+H]+
实施例107:N-1-苯乙基-N-2-甲基二胍盐酸盐
室温下，将1-甲基-3-苯乙基硫脲(1.6g，8.23mmol)溶解在乙醇(50ml)中。向该溶液中加入盐酸胍(2.36g，24.70mmol)和氧化汞(3.57g，16.57mmol)，并回流搅拌1小时。将反应产物在真空下蒸馏，并使用MC:MeOH＝9:1的色谱法分离。将产物溶于少量甲醇中，加入12N盐酸(1.5ml，16.46mmol)搅拌并真空蒸馏，得到白色固体状标题化合物(340mg，16.5％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.37(m,4H),7.24(m,1H),3.60(m,2H),3.01(m,5H)LCMS:220.1[M+H]+
实施例108:N-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)-N-2-甲基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(100mg,28.3％)，但使用1-甲基-3-噻吩乙基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.27(m,3H),3.68(s,2H),3.31(s,3H),3.04,s2H)LCMS:226.1[M+H]+
实施例109:N-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-N-2-甲基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(200mg,53％)，但使用1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-甲基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ6.74(m,2H),6.68(m,1H),5.90(s,2H),3.40(t,,2H),2.79(s,3H),2.77(m,2H)LCMS:264.1[M+H]+
实施例110:N-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-N-2-丁基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(180mg,47％)，但使用1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-丁基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ6.74(d,2H),6.69(d,1H),5.90(s,2H),3.39(t,2H),3.15(t,2H),2.77(t,2H),1.51(q,2H),1.35(q,2H),0.94(t,3H)
LCMS:306.2[M+H]+
实施例111:N-1-(4-三氟甲氧基)苯乙基-N-2-甲基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(247mg，29％)，但使用1-甲基-3-(4-三氟甲氧基)苯乙基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.42(d,2H),7.41(d,2H),3.62(s,2H),3.01(m,5H)LCMS:304.1[M+H]+
实施例112:N-1-(4-三氟甲氧基)苯乙基-N-2-丁基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(348mg,36％)，但使用1-丁基-3-(4-三氟甲氧基)苯乙基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.42(d,2H),7.25(d,2H),3.63(t,2H),3.31(m,2H),3.04(t,2H),1.65(q,2H),1.39(q,2H),0.98(t,3H)
LCMS:346.1[M+H]+
实施例113:N-1-(4-三氟甲基)苯乙基-N-2-甲基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(122mg,37％)，但使用1-甲基-3-(4-三氟)苯乙基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.65(d,2H),7.53(d,2H),3.66(s,2H),3.10(t,2H),3.00(s,3H)LCMS:288.1[M+H]+
实施例114:N-1-(4-三氟甲基)苯乙基-N-2-丁基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(155mg,40％)，但使用1-丁基-3-(4-三氟)苯乙基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.65(d,2H),7.51(d,2H),3.64(t,2H),3.31(m,2H),3.06(t,2H),1.61(q,2H),1.38(q,2H),0.97(t,3H)LCMS:330.2[M+H]+
实施例115:N-1-苯乙基-N-1-甲基-N-2-甲基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(105mg,25％)，但使用1-甲基-3-甲基-3-苯乙基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(m,2H),7.23(m,3H),3.60(t,2H),2.89(t,,2H),2.96(s,3H),2.82(s,3H)LCMS:234.4[M+H]+
实施例116:N-1-苯乙基-N-1-甲基-N-2-甲基-N-5-二甲基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(75mg,38.7％)，但使用N,N-二甲基胍盐酸盐代替盐酸胍，使用1-甲基-3-甲基-3-苯乙基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.33(m,2H),7.25(m,3H),3.62(t,2H),3.11(s,6H),3.09(s,3H),2.94(t,2H),2.81(s,3H)LCMS:262.4[M+H]+
实施例117:N-1-苯乙基-N-2-甲基-N-5-二甲基二胍盐酸盐
根据实施例107的相同方法，得到白色固体的标题化合物(200mg,37.7％)，但使用N,N-二甲基胍盐酸盐代替盐酸胍，使用1-甲基-3-甲基-3-苯乙基硫脲代替1-甲基-3-苯乙基硫脲。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.31(m,4H),7.23(m,1H),3.58(t,2H),3.11(s,3H),3.04(s,6H),2.97(t,2H)LCMS:248.2[M+H]+
实施例118:N2,N4-二苯乙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺盐酸盐
2,4-二氯-1,3,5-三嗪溶解在二氯甲烷中，并在-10℃下搅拌10分钟，加入1当量的苯乙胺。10℃。反应完成后，在真空下除去溶剂并在铵溶液中回流搅拌2小时。反应完成后，在真空下除去溶剂，得到标题化合物(94mg，33.5％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),3.26(t,J＝7.3Hz,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H)LCMS:204.1(M+H+)
实施例119:N-2-苯乙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺盐酸盐
-10℃，将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.5g，3.33mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在-10℃下搅拌10分钟。然后，使用MC:MeOH＝9:1的色谱法分离反应产物，得到白色标题化合物(20mg，4.2％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.35(m,4H),7.27(m,6H),3.16(m,4H),2.94(m,4H)LCMS:320.1[M+H]+
实施例120:N-3-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸盐
根据实施例118的相同方法，得到白色固体的标题化合物(42mg,15％)，但使用2,4-二氯-1,2,4-三唑代替2,4-二氯-1,3,5-三嗪。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),3.26(t,J＝7.3Hz,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H)LCMS:204.1(M+H+)
实施例121:N-3-(3,4-二氯)苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸盐
根据实施例118的相同方法，得到白色固体的标题化合物(38mg,18％)，但使用2,4-二氯-1,2,4-三唑代替2,4-二氯-1,3,5-三嗪，使用3,4-二氯苯乙胺代替苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.89(t,2H),2.40(s,3H),1.88(m,1H),0.93(m,2H),0.55(m,2H)LCMS:212.3(M+H+)
实施例122:N-1-(3,4-二氯)苯乙基-N5-甲基二胍盐酸盐
将3,4-二氯苯乙胺(5.0g，26.31mmol)溶于正丁醇(100ml)中，在80℃下回流搅拌15小时，加入二氰胺钠(2.19g，26.31mmol)和浓盐酸(2.29ml，26.31mmol)。反应完成后，将反应保持在室温下，并用水和乙酸乙酯分离。真空蒸馏有机层，然后采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化，得到白色固体状的3,4-二氯苯乙基氰胺(2.2g，32.5％)。
室温下，将3,4-二氯苯乙基氰胺(2.0g，7.78mmol)和盐酸甲胺(0.58g，8.56mmol)加入烧瓶，然后在搅拌下加热至110130℃，15小时。采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化产物，得到白色固体的标题化合物(0.53g，20.9％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),3.47(s,2H),2.81(s,2H),2.61(s,3H)；LCMS 288.1,290.1[M,M+2]
实施例123:N-1-甲基-N-5-苄基二胍盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(60mg,18.8％)，但使用苄胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.38(m,5H),4.50(s,2H),2.92(s,3H)
LCMS:206.1[M+H]+
实施例124:N-1-甲基-N-5-苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(140mg,96.2％)，但使用苯乙胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.31(s,4H),7.22(s,1H),3.46(s,2H),2.82(s,5H)LCMS:220.1[M+H]+
实施例125:N-1-环己基-N-5-苄基二胍盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(180mg,95.3％)，但使用苄胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用环己胺代替甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.37(m,5H),4.48(s,2H),3.48(s,1H),1.84(m,4H),1.24(m,4H)LCMS:274.2[M+H]+
实施例126:N-1-甲基-N-5-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)二胍盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(160mg,97％)，但使用(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)9.25(s,1H),9.84(s,2H),6.98(s,3H),3.40(s,2H),2.80(s,2H),2.76(s,2H),2.68(m,5H),1.72(s,4H)；LCMS 274.2[M+1]
实施例127:N-1-丙基-N-5-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)二胍盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(30mg,99.6％)，但使用(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲胺代替3,4-二氯苯乙胺，使用丙胺代替甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)6.97(s,3H),3.36(s,2H),3.12(s,2H),2.73(s,2H),2.67(m,4H),1.71(s,4H),1.51(s,2H),0.89(s,3H)；LCMS 302.1[M+1]
实施例128:N-1-丙基-N-5-(3,4-二氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(30mg,99.6％)，但使用使用丙胺代替甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)9.33(s,1H),9.01(d,2H),7.65(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(s,1H),3.49(s,2H),3.18(s,2H),2.88(s,2H),1.54(s,2H),0.90(s,3H)；LCMS 316.1,318.1[M,M+2]
实施例129:N-1-甲氧基-N-5-(3,4-二氯)苯乙基二胍盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(190mg,47.5％)，但使用甲氧基胺代替甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)8.31(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),6.21(s,1H),3.57(s,2H),3.33(s,3H),2.84(s,2H)
LCMS 304.1,306.1[M,M+2]
实施例130:N-1-甲基-N-5-(4-甲基)苄基二胍盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(32mg,3％)，但使用4-甲基苄基胺代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),4.35(s,2H),2.73(s,3H),2.29(s,3H)；LCMS 220.1[M+1]
实施例131:4-甲基磺酰基-N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)哌啶-1-甲脒盐酸盐
根据实施例122的相同方法，得到白色固体的标题化合物(150mg,53.3％)，但使用4-三氟甲氧基苯胺替代甲胺，使用(4-甲基磺酰基)哌啶代替3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.45(d,2H),7.24(d,2H),4.27(d,2H),3.42(m,2H),3.09(m,2H),2.98(s,3H),1.82(m,2H),1.78(m,3H)LCMS:408.1[M+H]+
实施例132:N-1-甲基-N-2-甲基-N-5-(3,4-二氯)苯乙基二胍盐酸盐
将S,S'-二甲基N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯(0.5g，3.42mmol)倒入密封管中并溶于乙醇(10mL)。将10ml的40％甲胺水溶液加入密封管中，在90℃下回流搅拌18小时。反应完成后，将反应产物在真空下浓缩并在10ml二氯甲烷中固化，得到固体产物。过滤后，产物用10ml二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到白色固体的标题化合物(255mg，66.5％)。
将2-氰基-1,3-二甲基胍(155mg，1.38mmol)和2-(3,4-二氯苯基)乙胺盐酸盐(250mg，1.1mmol)加入烧瓶并在160℃下搅拌2小时。反应完成后，将烧瓶冷却至室温，加入20ml甲醇。将反应产物用玻璃过滤器过滤，并用甲醇10ml洗涤。过滤的溶液加入40ml乙酸乙酯和1当量HCl，得到固体产物。过滤固体产物，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到白色固体的标题化合物(356mg，95.6％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.57(m,2H),7.28(m,1H),3.40(s,2H),2.8(s,2H),2.72(s,6H)；LCMS 302.1 304.1[M,M+2]
实施例133:1-(3,4-二甲基苯乙基)胍盐酸盐
将1-脒基吡唑盐酸盐(2.0g，13.4mmol)和3,4-二甲基苯乙胺(1.96g，13.4mmol)溶于4ml DMF中，在室温下加入二异丙基乙胺(7ml，4.02mmol)并搅拌16小时。反应完成后，通过真空蒸馏除去溶剂，并用水和二氯甲烷萃取。水层在真空下蒸馏，并采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化。将纯化的产物溶于少量甲醇中，室温下加入12N HCl(0.9ml，10.46mmol)并搅拌1小时。然后，产物中加入30ml乙酸乙酯并搅拌30分钟。将产生的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体的标题化合物(0.85g，27.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(m,2H),3.39(t,J＝7.6Hz,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.29(d,J＝16Hz,6H)LCMS:192(M+H+)
实施例134:1-(苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(11mg,4％)，但使用苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.29(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.93(d,J＝7.2Hz,2H)
LCMS:164.1(M+H+)
实施例135:1-(4-三氟甲氧基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(259mg,78.7％)，但使用4-三氟甲氧基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.62(s,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H),3.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:248(M+H+)
实施例136:异吲哚啉-2-甲脒盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(400mg,60.6％)，但使用异吲哚(isoindolne)替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.41(s,4H),5.12(s.1H),4.96(s,1H)
LCMS:204(M+H+)
实施例137:1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(276mg,64％)，但使用2-氨基茚满替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),7.26(m,2H),7.17(m,2H),4.33(m,1H),3.28(m,2H),2.82(m,2H)LCMS:176(M+H+)
实施例138:1-(4-甲基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(307mg,70.5％)，但使用4-甲基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.16(q,J＝8Hz,4H),3.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,3H)LCMS:178(M+H+)
实施例139:1-(2-氯苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(400mg,83.8％)，但使用2-氯苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(m,1H),7.49(m,2H),7.28(m,2H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.93(d,J＝7.2Hz,2H)LCMS:198(M+H+)
实施例140:1-(3,4-二氯苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(300mg,54.9％)，但使用3,4-二氯苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(m,1H),7.60(d,J＝2Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H LCMS:232(M+H+)
实施例141:1-(4-氟苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(324mg,73％)，但使用4-氟苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.77(m,1H),7.34(m,2H),7.15(m,1H),3.35(t,J＝7.6Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H)LCMS:182(M+H+)
实施例142:1-(2-氟苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(356mg,80％)，但使用2-氟苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.80(m,1H),7.41(m,1H),7.32(m,1H),7.19(m,2H),3.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:182(M+H+)
实施例143:1-(噻吩-2-基-乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(321mg,76.7％)，但使用2-硫苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(m,1H),7.38(d,J＝4.4Hz,1H),6.98(m,2H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:170(M+H+)
实施例144:1-(噻吩-2-基-甲基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(323mg,83％)，但使用(噻吩-2-基-甲基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ749(m,1H),7.09(m,1H),7.02(m,1H),4.57(s,2H)LCMS:156(M+H+)
实施例145:1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(319mg,49％)，但使用胡椒基胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.91(m,2H),6.81(d,J＝6.8Hz,1H),6.00(s,2H),4.27(s,2H)LCMS:194(M+H+)
实施例146:1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(409mg,49％)，但使用高胡椒基(homopiperonyl)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.89(s,1H),6.85(d,J＝8Hz,1H),6.73(d,J＝8Hz,1H),5.97(s,2H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H)
LCMS:208(M+H+)
实施例147:1-(4-苯氧基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(350mg,73％)，但使用4-苯氧基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(m,2H),7.26(m,2H),7.11(m,1H),6.96(m,3H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),7.2Hz,2H)LCMS:256(M+H+)
实施例148:1-(4-异丙基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(220mg,61％)，但使用4-异丙基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,4H),3.43(t,2H),2.86(m,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)LCMS:206(M+H+)
实施例149:1-(苄氧基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(12mg,9.1％)，但使用O-苄基羟基胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.44(m,2H),7.38(m,3H),1.38(m,2H)
LCMS:166.2[M+H]+
实施例150:1-(3,4-二氯苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(270mg,52％)，但使用3,4-二氯苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.27(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(s,2H)LCMS:218(M+H+)
实施例151:1-(4-甲基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(190mg,38％)，但使用4-甲基苄基胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.16(m,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,4H),4.33(s,2H),2.29(s,3H)LCMS:164(M+H+)
实施例152:1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(280mg,49％)，但使用4-甲氧基-3-三氟甲基苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.23(m,1H),7.59(m,2H),7.29(m,1H),4.38(d,J＝6Hz,2H),3.88(s,3H)LCMS:248(M+H+)
实施例153:1-(2,4,6,-三氟苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(130mg,26％)，但使用2,4,6-三氟苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.11(m,1H),7.28(t,J＝8.4Hz,2H),4.39(d,J＝5.4Hz,2H)LCMS:204(M+H+)
实施例154:1-(3,4-二氟苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(40mg,9％)，但使用3,4-二氟苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),7.48(m,1H),7.40(m,1H),7.18(m,1H),4.37(s,2H)LCMS:186(M+H+)
实施例155:1-(2,4-二甲基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(380mg,62.3％)，但使用2,4-二甲基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(m,2H),6.97(m,2H),6.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.24(d,J＝9.2Hz,6H)LCMS:192(M+H+)
实施例156:1-(噻吩-2-基甲氧基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(380mg,62.3％)，但使用O-(噻吩-2-基甲基)羟基胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.52(d,2H),6.44(m,2H),3.63(s,2H)
LCMS:172.1[M+H]+
实施例157:1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(12mg,1％)，但使用O-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)羟基胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85(m,2H),6.77(m,2H),5.96(m,2H),4.45(m,2H)LCMS:210.1[M+H]+
实施例158:1-(2-(5-甲基-2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(4.09mg,5.6％)，但使用2-(4-甲基-2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.49(m,1H),7.36(m,3H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H)LCMS:184.1(M+H+)
实施例159:1-(全氟苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(14.5mg,13％)，但使用2-(全氟苯基)乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ3.50(t,J＝6Hz,2H),3.03(t,J＝6Hz,2H)
LCMS:254(M+H+)
实施例160:1-(2-氯苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(8mg,13％)，但使用2-氯苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.08(m,1H),7.49(m,1H),7.36(m,3H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H)LCMS:184.1(M+H+)
实施例161:1-(2-甲基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(340mg,4％)，但使用2-甲基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(m,1H),7.17(m,5H),7.31(m,2H),2.72(dd,J＝7.8Hz,2H),2.26(s,3H)LCMS:178.2(M+H+)
实施例162:1-(2-(吡啶-2-基)乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(316mg,96％)，但使用2-(吡啶-2-基)乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.52(m,1H),7.75(m,1H),7.68(m,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),3.54(q,J＝7.2Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:165(M+H+)
实施例163:1-(2-(吡啶-3-基)乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(246mg,75％)，但使用2-(吡啶-3-基)乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.49(m,1H),7.77(m,1H),7.75(m,1H),7.12(m,1H),3.40(q,J＝7.2Hz,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:165(M+H+)
实施例164:3-苯乙基丙脒盐酸盐
将500mg(3.8mmol)3-苯基丙腈作为原料溶于10ml甲醇中并冷却至-10℃。将反应溶液鼓泡，用HCl气体饱和20分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应溶液在真空下浓缩，倒入密封管中，并在80℃下加入5ml的铵溶液(2M乙醇)反应18小时。将浓缩的产物溶于少量甲醇中，在室温下加入12N HCl(0.28ml，3.41mmol)并搅拌1小时，加入10ml乙酸乙酯并搅拌30分钟。将产生的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体的标题化合物(81mg，11％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ8.14(t,J＝7.8Hz,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,2H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),3.77(t,J＝7.8Hz,2H),3.52(t,J＝7.8Hz,2H)
LCMS:149.2[M+H]+
实施例165:1-(3-苯基丙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(59mg,47％)，但使用3-苯基丙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),3.19(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),1.92(m,2H)LCMS:178(M+H+)
实施例166:1-(2-甲基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(420mg,62.8％)，但使用2-甲基苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),7.21(m,4H),4.34(m,2H),2.27(s,3H)LCMS:164.2(M+H+)
实施例167:1-(4-(氨基甲基)苄基)胍硫酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(96mg,32％)，但使用4-(氨基甲基)苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.50(m,4H),4.49(d,J＝16.2Hz,2H),4.24(d,J＝15Hz,2H)LCMS:179(M+H+)
实施例168:1-(4-氟-2-甲基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(460mg,74％)，但使用(4-氟-2-甲基苄基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.02(m,1H),7.25(m,1H),7.07(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.31(m,2H),2.28(s,3H)LCMS:182.1(M+H+)
实施例169:1-(4-氟-2-甲基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(320mg,42.4％)，但使用(4-氟-2-甲基苯乙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.96(m,1H),7.445(m,1H),7.237(m,1H),7.15(m,1H),3.51(s,3H),2.94(m,2H),7.028(m,2H)LCMS:196.1(M+H+)
实施例170:1-(3-氟-4-甲基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(62mg,40％)，但使用(3-氟-4-甲基苄基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.26(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(m,2H),4.37(s,2H),2.25(s,3H)LCMS:182(M+H+)
实施例171:1-(2,4-二甲基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(380mg,62.3％)，但使用(2,4-二甲基苄基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(s,2H),2.30(s,3H),2.29(s,3H)LCMS:178(M+H+)
实施例172:1-(3,4-二氟苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色的标题化合物(171mg,54％)，但使用(3,4-二氟苯乙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.76(m,1H),7.39(m,2H),7.13(m,1H),3.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:200(M+H+)
实施例173:1-(2-吗啉基乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(487mg,98％)，但使用(2-吗啉基乙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ3.58(s,4H),3.23(s,2H),2.42(m,4H)
LCMS:173(M+H+)
实施例174:1-(4-氟苯乙基)-1-甲基胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(230mg,43.6％)，但使用4-氟苯乙基)-1-甲胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.34(m,2H),7.12(m,2H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:196.1(M+H+)
实施例175:(S)-1-(2-苯基丙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(250mg,47.3％)，但使用(R)-2-苯基丙-1-胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.75(m,2H),7.30(m,4H),7.21(m,1H),3.31(t,J＝6.0Hz,2H),2.90(m,1H),1.24(s,3H)LCMS:178.2(M+H+)
实施例176:1-(2-氟-4-羟基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(35.5mg,29％)，但使用2-氟-4-羟基苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),7.85(s,1H),7.20(t,J＝9Hz,2H),6.63(m,2H),4.18(s,2H)LCMS:184.1(M+H+)
实施例177:1-(2-溴苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(1776mg,31％)，但使用2-溴苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.423(m,2H),7.29(m,1H),4.489(s,2H)LCMS:228.1,230.0((M-H+,M+H+)
实施例178:1-(3-氟苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(136mg,29％)，但使用3-氟苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.34(q,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),3.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H)LCMS:182.1(M+H+)
实施例179:1-(3-溴-4-氟苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(440mg,37.6％)，但使用(3-溴-4-氟苄基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),4.40(s,2H)LCMS:246,247(M,M+H+)
实施例180:1-(2-氟-4-甲基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(120mg,17.5％)，但使用(2-氟-4-甲基苄基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝10.8Hz,1H),4.41(s,2H),2.55(s,3H)LCMS:182(M+H+)
实施例181:1-(2-(哌啶-1-基)乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(500mg,98％)，但使用2-(哌啶-1-基)乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ3.68(m,2H),3.43(m,4H),3.14(m,2H),2.83(m,2H),1.79(m,4H),1.70(m,1H),1.38(m,1H)LCMS:171.2(M+H+)
实施例182:1-(4-环丙基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(110mg,30.6％)，但使用4-环丙基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝6.4Hz,2H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),1.84(m,1H),0.90(m,2H),0.58(m,2H)LCMS:204(M+H+)
实施例183:1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(60mg,79％)，但使用2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57(m,1H),6.99(m,3H),3.30(m,2H),2.68(m,6H),1.71(m,4H)LCMS:218.1(M+H+)
实施例184:1-(4-溴苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(320mg,45％)，但使用4-溴苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.54(m,2H),7.26(m,2H),4.38(m,2H),3.31(s,3H)LCMS:228(M+H+)
实施例185:1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(485mg,58.4％)，但使用3-(4-甲氧基苯基)丙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),3.72(S,3H),3.19(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),1.92(m,2H)LCMS:208.1(M+H+)
实施例186:1-(4-氟-2-甲基苄基)-1-甲基胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(61mg,20.3％)，但使用(4-氟-2-甲基苄基)-1-甲胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.06(m,1H),7.01(m,1H),6.95(m,1H),4.56(s,2H),2.96(s,3H),2.29(s,3H)LCMS:196.1[M+1]
实施例187:1-(4-苯乙基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(110mg,40.7％)，但使用4-苯乙基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24～7.12(m,9H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.87(s,4H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H)
LCMS:268.1[M+H]+
实施例188:1-甲基-1-(3-苯基丙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(110mg,40.7％)，但使用1-甲基-1-(3-苯基丙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),3.19(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.47(S,3H),1.92(m,2H)LCMS:192.1(M+H+)
实施例189:5-苯基嘧啶-2-胺盐酸盐
将5-溴嘧啶-2-胺33mg(0.77mmol)、苯基硼酸112mg(0.92mmol)、Pd催化剂和碳酸钠2M溶液(1.54ml)倒入反应容器并在氮气氛下在100℃下加热。18小时后，向反应溶液中加入乙酸乙酯，用水萃取。将有机层在真空下蒸馏并采用EA:Hex＝2:1的色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物(92mg，70％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),7.49(m,4H),7.37(t,J＝6.6Hz,1H)LCMS:172.1[M+H]+
实施例190:1-(2-环丙基乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(62mg,19.2％)，但使用2-环丙基乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δδ3.28(t,2H),1.47(q,2H),0.77(m,1H),0.49(m,1H),0.10(m,2H)LCMS:128.1[M+H]+
实施例191:1-(4-环丙基-2-氟苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(46mg,2.4％)，但使用(4-环丙基-2-氟苯乙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.17(t,J＝8.4hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝12Hz,1H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H),1.89(m,1H),0.96(m,2H),0.64(m,2H)LCMS:222.1[M+H]+
实施例192:1-(1-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(400mg,44％)，但使用(2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.75(m,1H),7.00(m,2H),6.92(m,1H),3.29(m,2H),2.70(m,4H),2.65(m,2H),1.74(m,2H),1.67(m,2H)
LCMS:218.1[M+1]
实施例193:1-甲基-1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(75mg,10.1％)，但使用1-甲基-1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.52(m,4H),7.11(m,1H),7.02(m,1H),6.71(m,1H),4.49(s,2H),3.35(s,2H),2.94(s,3H),2.74(s,2H),2.54(s,2H),1.77(m,2H),1.70(m,2H)LCMS:218.1[M+1]
实施例194:1-(2-环丁基乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(14mg,3.9％)，但使用2-环丁基乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.09(m,2H),2.10(m,2H),1.19(m,1H),1.68(m,2H),1.32(m,4H)LCMS:142.1[M+H]+
实施例195:1-(4-苯基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(40mg,12％)，但使用4-苯基苯乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.59(m,4H)7.42(m,2H),7.34(m,3H),3.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(t,7.8Hz,2H)LCMS:240.1[M+H]+
实施例196:1-(萘-1-基甲基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(480mg,32％)，但使用1-萘甲胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(m,1H),7.55(m,1H),7.50(m,2H),4.87(s,2H)
LCMS:200.1[M+H]+
实施例197:1-(2-环己基乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(400mg,53.8％)，但使用2-环己基乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ3.20(t,J＝7.2Hz,2H),1.74(m,4H),1.66(d,1H),1.50(q,2H),1.38(m,1H),1.27(m,2H),1.20(m,1H),0.96(m,2H)
LCMS:170.3[M+H]+
实施例198:1 1-(萘-2-基甲基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(200mg,37.7％)，但使用2-萘基甲胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝8.4Hz,1H)7.87(m,2H),7.81(s,1H),7.52(m,2H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),4.58(s,2H)
LCMS:200.1[M+H]+
实施例199:1-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(110mg,31％)，但使用(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)8.03(m,1H),7.00(m,3H),4.27(d,J＝5.3Hz,2H),2.69(m,4H),1.71(m,4H)LCMS:204.1(M+H+)
实施例200:N-(4-苯基)苄基胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(170mg,28.8％)，但使用(4-苯基)苄胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝8.4Hz,1H)7.87(m,2H),7.81(s,1H),7.52(m,2H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),4.58(s,2H)LCMS:226.2[M+H]+
实施例201:1-(2-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(39mg,23％)，但使用1-(2-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.82(m,1H),7.05(m,4H),3.22(m,2H),2.78(m,3H),2.39(m,1H),1.90(m,1H),1.76(m,1H),1.56(m,2H),1.35(m,1H)
LCMS:218.2[M+H]+
实施例202:1-(1-金刚烷基甲基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(280mg,47.5％)，但使用(1-金刚烷基甲基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.68(m,1H),7.36(s,2H),6.97(s,2H),2.81(s,J＝6.0Hz,),1.95(s,3H),1.66(m,6H),1.48(m,5H)LCMS:208.2[M+H]+
实施例203:1-(4-苯氧基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(40mg,7.1％)，但使用(4-苯氧基苄基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ8.21(m,1H),7.39(m,2H),7.34(m,2H),7.14(m,1H),7.01(m,3H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H)LCMS:242.2[M+H]+
实施例204:1-(2-环戊基乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(90mg,10.6％)，但使用(2-环戊基乙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.82(s,1H),7.40(s,2H),6.98(s,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),1.68(m,2H),1.61(m,1H),1.47(m,2H),1.18(m,4H),0.91(m,2H)LCMS:128.1[M+H]+
实施例205:1-(1-环己基甲基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(150mg,17.6％)，但使用(1-环己基甲基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.78(t,J＝5.4Hz,7.38(s,2H),7.01(s,2H),3.10(q,2H),1.77(m,1H),1.71(m,2H),1.58(m,2H),1.49(m,4H),1.08(m,2H)LCMS:156.2[M+H]+
实施例206:1-(4-氯-3-甲基苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(61mg,28％)，但使用(4-氯-3-甲基苯乙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.66(m,1H),7.36(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),3.39(m,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,3H)
LCMS:212.1(M+H+)
实施例207:1-(4-溴-3-甲基苄基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(73mg,30％)，但使用(4-溴-3-甲基苄基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)8.17(m,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),4.33(s,2H),2.34(s,3H)
LCMS:242.0 244.0(M,M+2H+)
实施例208:1-(4-溴-3-氯苯乙基)胍盐酸盐
根据实施例133的相同方法，得到白色固体的标题化合物(25mg,5％)，但使用(4-溴-3-氯苯乙基)胺替代二甲基苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)7.71(m,2H),7.59(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.37(q,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H)；LCMS:276.0 278.0[M,M+2]
实施例209:3-(苄基亚胺代甲酸)-1,1-二甲基胍盐酸盐
向N1-二甲基氰基胍(200mg，1.78mmol)和苄醇(6mL)的混合溶液中加入浓HCl(0.126ml)并回流搅拌18小时。将反应产物真空浓缩并采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物(182mg，40％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.3(m,2H),7.28(m,1H),5.08(s,2H)LCMS:222.1[M+H]+
实施例210:3-(苯乙基亚胺代甲酸)-1,1-二甲基胍盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(23mg,收率：4.6％)，但使用苯乙醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,MeOH)δ7.24(m,5H),4.23(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(s,6H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H)；LC-MS m/z 235.1[M+1]
实施例211:3-(丙基亚胺代甲酸)-1,1-二甲基胍盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(12mg,收率：6.2％)，但使用丁醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,CD3OD)4.13(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(d,j＝15Hz,6H),1.72(m,2H),0.98(t,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS m/z 173.2[M+1]
实施例212:丁基亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基亚胺代甲酸丁酯盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(145mg,40％)，但使用N1-吡咯烷氰基胍替代N1-二甲基氰基胍，使用丁醇替代苄醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(bs,2H),7.24(bs,2H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.34(m,4H),1.95(m,4H),1.60(m,2H),1.379(m,2H),0.91(t,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS m/z 213.2[M+1]
实施例213:苯乙基亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基亚胺代甲酸苯乙酯盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(145mg,40％)，但使用N1-吡咯烷氰基胍替代N1-二甲基氰基胍，使用苯乙醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.32(m,5H),4.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.27(m,4H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),1.95(m,4H)；LC-MS m/z 261.2[M+1]
实施例214:苄基亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基亚胺硫代甲酸苄酯盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(290mg,13.4％)，但使用N1-吡咯烷氰基胍替代N1-二甲基氰基胍，使用苄硫醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,MeOH)δ7.38(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),4.24(s,2H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.06(t,J＝6.6Hz,2H),1.90(t,J＝6.6Hz,2H)；LC-MS m/z 273.5[M+1]
实施例215:4-氟苯乙基亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基亚胺代甲酸酯盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(27mg,4％)，但使用N1-吡咯烷氰基胍替代N1-二甲基氰基胍，使用4-氟苯乙醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,MeOH)δ7.33(m,2H),7.03(m,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.42(m,4H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.08(m,2H),1.94(m,2H)；LC-MS m/z 279.1[M+1]
实施例216:1-(4-氟苯乙基亚胺代甲酸)胍盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(300mg,22.5％)，但使用二氰胺替代N1-二甲基氰基胍，使用4-氟苯乙醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,CD3OD)7.31(m,2H),7.03(m,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H)；LC-MS m/z 225.1[M+1]
实施例217:1-(苯乙基亚胺代甲酸)胍盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(17mg,24％)，但使用二氰胺替代N1-二甲基氰基胍，使用苯乙醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),2.98(bs,6H)；LC-MS m/z 208.1[M+1]
实施例218:1-(丁基亚胺代甲酸)胍盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(6mg,2％)，但使用二氰胺替代N1-二甲基氰基胍，使用丁醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.23(m,2H),7.00(m,2H),3.32(m,2H),2.77(m,2H)LCMS:225.1[M+H]+
实施例219:1-(苄基亚胺代甲酸)胍盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(130mg,14.2％)，但使用二氰胺替代N1-二甲基氰基胍，使用O-苄基羟基胺替代苄醇。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.42(m,2H)7.35(m,3H),4.97(m,2H)
LCMS:208.1[M+H]+
实施例220:1-(丁基亚胺代甲酸)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)胍盐酸盐
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(8mg,2％)，但使用N1-高胡椒基氰基胍替代N1-二甲基氰基胍，使用丁醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ6.73(m,3H),4.16(m,2H),3.42(m,2H),2.76(m,2H),1.67(m,2H),1.45(m,2H),0.96(s,3H)LCMS:307.4[M+H]+
实施例221:1-(苯乙基亚胺代甲酸)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)胍
根据实施例209的相同方法，得到白色固体的标题化合物(16mg,3.3％)，但使用N1-高胡椒基氰基胍替代N1-二甲基氰基胍，使用苯乙醇替代苄醇。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.44(m,2H),7.38(m,3H),1.38(m,2H)
LCMS:166.2[M+H]+
实施例222:N-1-(N-二甲基氨基磺酰基)-N-3-苯乙基胍盐酸盐
将4g(Z)-甲基N-N,N-二甲基氨磺酰基-N'-苯乙基亚胺硫代甲酸酯(4.7mmol)倒入密封管中，加入铵溶液，80℃下反应18小时。将反应产物冷却至室温，在真空下浓缩并采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化。将产物溶于少量甲醇中，在室温下加入12N盐酸(0.28ml，3.41mmol)并搅拌1小时。然后，向反应产物中加入10ml乙酸乙酯并搅拌30分钟。将产生的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，得到白色固体的标题化合物(790mg，54.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.31(m,2H),7.22(m,3H),3.32(m,2H),2.77(m,2H),2.50(s,3H),2.49(s,3H)LCMS:293.1[M+Na]
实施例223:N-1-(氨基磺酰基)-N-3-苯乙基胍盐酸盐
根据实施例222的相同方法，得到白色固体的标题化合物(270mg,36％)，但使用(Z)-甲基N-氨磺酰基-N'-苯乙基亚胺硫代甲酸酯替代(Z)-甲基N-N,N-二甲基氨磺酰基-N'-苯乙基亚胺硫代甲酸酯。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.31(m,2H),7.24(m,2H),7.21(m,1H),.46(bs,2H),6.07(bs,2H),3.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H)
LCMS:243.4[M+H]
实施例224:N-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒盐酸盐
室温下，将3,4-二氨基甲苯(0.88g，7.24mmol)溶于H2O(20ml)中，加入N-吡咯氰基胍(1.0g，7.23mmol)和12N HCl(1.3ml，14.47mmol)并回流搅拌2小时。将反应产物冷却至室温，加入10％氢氧化钾溶液，然后过滤所产生的固体。将所得固体溶于少量甲醇中，在室温下加入12N HCl(1.3ml，14.47mmol)搅拌，并在真空下蒸馏，得到白色固体的标题化合物(500mg，24.9％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.13(d,1H),7.06(s,1H),6.82(d,1H),3.47(s,4H),2.37(s,3H),1.98(s,4H)LCMS:244.0[M+H]+
实施例225:N-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒盐酸盐
根据实施例224的相同方法，得到白色固体的标题化合物(860mg,42％)，但使用1,2-二氨基-4-氟苯替代3,4-二氨基甲苯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.15(dd,1H),6.95(dd,1H),6.72(m,1H),3.48(s,4H),1.98(s,4H)LCMS:248.0[M+H]+
实施例226:N-(5-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒盐酸盐
根据实施例224的相同方法，得到白色固体的标题化合物(20mg,12％)，但使用1,2-二氨基-4-三氟甲氧基苯替代3,4-二氨基甲苯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.20(d,1H),7.12(s.,1H),6.87(s,1H),3.46(s,4H),1.95(S,4H)LCMS:314.0[M+H]+
实施例227:N-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒盐酸盐
根据实施例224的相同方法，得到白色固体的标题化合物(460mg,43％)，但使用1,2-二氨基-4-甲氧基苯替代3,4-二氨基甲苯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.13(d,1H),6.85(s,1H),6.64(d,1H),3.78(s,3H),3.62(s,4H),1.98(s,4H)LCMS:260.0[M+H]+
实施例228:N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲脒盐酸盐
根据实施例224的相同方法，得到白色固体的标题化合物(300mg,31.2％)，但使用1,2-二氨基苯替代3,4-二氨基甲苯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.25(m,2H),6.99(sm 2H),3.50(s,4H),1.98(s,4H)LCMS:230.1[M+H]+
实施例229:1-苯乙基-3-(噻唑-2-基)脲盐酸盐
室温下，将噻唑-2-胺(0.5g，4.99mmol)溶于乙腈溶液(20ml)，并在0℃下缓慢加入异氰酸苯乙酯(0.83ml，5.99mmol)并搅拌2小时。反应完成后，将产物在真空下蒸馏并采用EA:Hex＝1:3的色谱法纯化。将纯化的产物溶于少量甲醇中，在室温下边搅拌边加入12N HCl(0.43ml，4.99mmol)，真空下蒸馏，得到白色固体的标题化合物(790mg，56.0％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(m,4H),7.24(m,1H),6.93(m,1H),3.49(m,2H),2.83(m,2H)LCMS:248.2[M+1]
实施例230:1-(噁唑-2-基)-3-苯乙基脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(15mg,5.7％)，但使用2-氨基噁唑替代噻唑-2-胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.48(s,1H),7.24(m,4H),7.17(m,1H),6.90(s,1H),3.51(m,2H),2.84(m,2H)LCMS:232.2[M+1
实施例231:1-苄基-3-(噁唑-2-基)脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(23mg,10.9％)，但使用2-氨基噁唑替代噻唑-2-胺，使用异氰酸苄酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.47(m,2H),7.29(m,2H),7.04(m,1H),6.76(m,2H)LCMS:203.2[M+H]+
实施例232:1-(4-氟苄基)-3-(噻唑-2-基)脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(23mg,6.1％)，但使用异氰酸4-氟苄酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.33(m,2H),7.24(m,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),4.56(s,2H)LCMS:252.2[M+1]+
实施例233:1-(4-氟苄基)-3-(噁唑-2-基)脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(60mg,16.8％)，但使用2-氨基噁唑替代噻唑-2-胺，使用异氰酸4-氟苄酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.51(s,1H),7.33(m,2H),7.06(m,2H),6.964(s,1H),4.46(s,2H)LCMS:236.2[M+1]
实施例234:1-乙基-3-(噁唑-2-基)脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(66mg,20.7％)，但使用2-氨基噁唑替代噻唑-2-胺，使用异氰酸乙酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.50(s.1H),6.95(s,1H),3.31(m,2H),1.20(t,3H)LCMS:156.1[M+H]+
实施例235:1-乙基-3-(噻唑-2-基)脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(66mg,20.7％)，但使用异氰酸乙酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ7.39(d,1H),7.10(d,1H),7.07(s,1H),3.16(m,2H),1.07(t,3H)LCMS:172.1[M+H]+
实施例236:1-(4-氟苯乙基)-3-(噻唑-2-基)脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(200mg,16.6％)，但使用异氰酸4-氟苯乙酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.26(m,3H),6.99(m,3H),3.46(t,2H),2.83(t,2H)LCMS:266.0[M+H]+
实施例237:1-苄基-3-(噻唑-2-基)脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(55mg,30％)，但使用异氰酸苄酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.50(bs,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(m,3H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(m,1H),7.01(d,J＝3.6Hz,1H),4.34(d,J＝6Hz,2H)；LC-MS m/z 234.0[M+1]
实施例238:1-苯基-3-(噻唑-2-基)脲
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(272mg,41.4％)，但使用异氰酸苯酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.57(m,1H),7.51(m,2H),7.32(m,2H),7.09(m,1H),7.05(m,1H)；LC-MS m/z 220.1[M+1]
实施例239:1-(噁唑-2-基)-3-苯基脲
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(44mg,18.2％)，但使用异氰酸苯酯替代异氰酸苯乙酯，使用氨基噁唑代替氨基噻唑。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.57(m,1H),7.51(m,2H),7.32(m,2H),7.09(m,1H),7.05(m,1H)；LC-MS m/z 204.2[M+1]
实施例240:1,1-二甲基-3-(噻唑-2-基)脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(53mg,32％)，但使用N,N-二甲基异氰酸酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.44(d,J＝4.2Hz,1H),7.10(d,J＝4.2Hz,1H),2.97(s,6H)；LC-MS m/z 172.1[M+1]
实施例241:1-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基脲
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(18mg,41.6％)，但使用异氰酸苯酯替代异氰酸苯乙酯，使用氨基咪唑替代氨基噻唑。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.47(m,2H),7.29(m,2H),7.04(m,1H),6.76(m,2H)；LC-MS m/z 203.2[M+1]
实施例242:N-1-(N,N-二甲基乙酰胺基-N-5-(4-三氟甲氧基)苯基二胍盐酸盐
向N-(N-氰基甲酰胺基)二甲基-1-羧酰胺(100mg，0.64mmol)中加入丁醇(6ml)和4-(三氟甲氧基)苯胺(0.085ml，0.64mmol)，并在60℃下搅拌18小时。采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化反应产物，得到白色固体的标题化合物(17mg，8％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),2.98(bs,6H)；LC-MS m/z 333.1[M+1]
实施例243:N-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲脒盐酸盐
向N1-吡咯烷氰基胍(300mg，2.17mmol)中加入2N HCl溶液(6ml)，并回流搅拌3小时。向反应产物中加入20ml乙酸乙酯并过滤。将所得固体用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，得到白色固体的标题化合物(230mg，55％)。
1H NMR(600MHz,MeOH)δ3.55(m,4H),2.07(m,4H)；LC-MS m/z 157.2[M+1]
实施例244:N-1-氨基甲酰基-N-3-二甲基胍盐酸盐
根据实施例243的相同方法，得到白色固体的标题化合物(280mg,88.6％)，但使用NN-二甲基氨腈替代N1-吡咯烷氰基胍。
1H NMR(600MHz,MeOH)δ3.15(s,6H)；LC-MS m/z 131.2[M+1]
实施例245:N-苯基氨基甲酰基-1-甲脒盐酸盐
根据实施例243的相同方法，得到白色固体的标题化合物(300mg,74.6％)，但使用N1-苯基氰基胍替代N1-吡咯烷氰基胍。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.90(bs,1H),10.33(bs,1H),9.01(bs,1H),8.48(bs,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(m,5H)；LC-MS m/z 179.0[M+1]
实施例246:N-1-丁基-N-3-氨基甲酰基胍盐酸盐
根据实施例243的相同方法，得到白色固体的标题化合物(40mg,17.8％)，但使用N1-丁基氨腈替代N1-吡咯烷氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),2.98(bs,6H)；C-MS m/z 159.2[M+1]
实施例247:N-1-苯乙基-N-3-氨基甲酰基胍盐酸盐
根据实施例243的相同方法，得到白色固体的标题化合物(10mg,4％)，但使用N1-苯乙基氨腈替代N1-吡咯烷氰基胍。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),2.98(bs,6H)；LC-MS m/z 207.1[M+1]
实施例248:N-1-脒基-N-3-苯基脲盐酸盐
将1,3-二(叔丁氧基-羰基)胍溶于乙腈，并加入1至2当量的乙胺。将混合物在室温下搅拌30分钟，加入1当量的苯基羰基氯。2小时后，通过真空蒸馏除去溶剂，溶于1N HCl(10ml)并搅拌1小时。通过真空蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯20ml搅拌30分钟，过滤所产生的固体，得到白色固体的标题化合物(30mg，42％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS m/z 179.0[M+1]
实施例249:N-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
根据实施例248的相同方法，得到白色固体的标题化合物(84mg,42％)，但使用吡咯烷-1-甲脒替代1,3-二(叔丁氧基-羰基)胍，使用吡咯烷-1-羰基氯替代苯基羰基氯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ3.34(m,2H),1.89(m,2H)；LC-MS m/z 211.2[M+1]
实施例250:N-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲脒
向吡咯烷-1-甲脒(565mg，5mmol)中加入2N氢氧化钠溶液(10ml)，然后在0℃下缓慢加入异氰酸苯酯(0.54ml，5mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌18小时。真空浓缩反应产物，采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物(60mg，5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(bs,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,2H),6.82(t,J＝7.6Hz,1H),3.35(m,4H),1.83(m,4H)；LC-MS m/z 233.1[M+1]
实施例251:N-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲脒盐酸盐
将实施例250中得到的化合物(30mg，0.13mmol)溶于10ml甲醇，在室温下加入0.5ml浓盐酸并搅拌1小时。将反应产物与添加的乙酸乙酯20ml一起搅拌30分钟，并过滤固体。固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到白色固体的标题化合物(21mg，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(m,1H),10.24(m,1H),8.88(m,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),3.64(m,2H),3.42(m,2H),1.95(m,4H)；LC-MS m/z 233.1[M+1]
实施例252:N-(脒基imidamidyl)-N-(4-氟)苯乙基脲盐酸盐
根据实施例229的相同方法，得到白色固体的标题化合物(8mg,11％)，但使用1,3-二(叔丁氧基羰基)胍替代噻唑-2-胺，使用4-氟苯乙基异氰酸酯替代异氰酸苯乙酯。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.23(m,2H),7.00(m,2H),3.32(m,2H),2.77(m,2H)LCMS:225.1[M+H]+
实施例253:N-(4-氟苄基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺盐酸盐
室温下，将2-(甲硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(0.1g，0.41mmol)溶于乙醇(4mL)，加入(4-氟苯基)甲胺(0.047ml，0.41mmol)并在90℃下回流搅拌18小时。反应完成后，将产物在真空下浓缩，并采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化。将纯化的产物溶于少量甲醇中，在室温下加入1当量的12N HCl并搅拌，得到白色固体的标题化合物(45mg，45％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.37(m,2H),7.14(m,2H),4.39(s,2H),3.74(s,4H)LCMS:194.1[M+H]+
实施例254:N-(4-氟苯乙基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺盐酸盐
室温下，将2-(甲硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(0.1g，0.41mmol)溶解在乙醇(4mL)中，加入(4-氟苯基)乙胺(0.053ml，0.41mmol)并在90℃下回流搅拌18小时。反应完成后，将产物在真空下浓缩，并采用MC:MeOH＝9:1的色谱法纯化。将纯化的产物溶于少量甲醇中，在室温下加入1当量的12N HCl并搅拌1小时，得到白色固体的标题化合物(68mg，68％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.28(m,2H),7.04(m,2H),3.66(s,4H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H)LCMS:208.1[M+H]+
实施例255:N-1-苯乙基-N-5-乙酰基二胍盐酸盐
将乙酰肼(0.1g，1.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.24ml，1.35mmol)并搅拌30分钟。向反应溶液中加入实施例2的化合物(0.25g，1.35mmol)，并在80℃下回流搅拌6小时。反应完成后，将反应产物保持在室温，加入12N HCl(0.16ml，1.91mmol)并搅拌1小时。将产生的固体过滤，用二氯甲烷10ml洗涤，并完全溶解在少量乙醇中，室温下加入乙酸乙酯10ml并搅拌1小时。将产生的固体过滤，用乙酸乙酯10ml洗涤，在真空下干燥，得到白色固体的标题化合物(170mg，48％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.30(t,J＝7.2Hz,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),3.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.02(s,3H)LCMS:263.2[M+H]+
实施例256:1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)二胍盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(90mg,30％)，但使用2-氨基茚满替代3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.25(m,2H),7.17(m,2H),4.40(m,1H),3.26(bs,2H),2.88(bs,2H)LCMS:218(M+H+)
实施例257:N-甲脒基异吲哚啉-2-甲脒盐酸盐
根据实施例1的相同方法，得到白色固体的标题化合物(562mg,78.9％)，但使用异吲哚啉替代3,4-二氯苯乙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),7.26(m,2H),7.17(m,2H),4.33(m,1H),3.28(m,2H),2.82(m,2H)LCMS:176(M+H+)
测试实施例1：测试OCR的抑制和ECAR的提高
A549细胞购自美国典型培养物保藏中心(CCL-2)，并在补充了10％胎牛血清(FBS)和抗生素-抗真菌剂(生命技术公司-Lifetech，加利福尼亚州)的RPMI 1640中培养。用0.5％胰蛋白酶-EDTA分离A549细胞，并将3,000个细胞接种在1mg/ml聚-D-赖氨酸(西格玛公司-Sigma，P6407)包被的XF 96孔培养基上。使A549细胞在37℃和5％CO2的条件下附着于孔24小时。37℃下，将XF分析仪的传感器盒在透明96孔板中的200μl校准溶液(海马公司-Seahorse，马萨诸塞州MA)中浸泡24小时。将本发明的化合物用不含FBS的RPMI 1640稀释，转移至XF 96孔板上的A549细胞，并在37℃和5％CO2下进一步孵育23小时。孵育后，将化合物溶液与含有15mM D-葡萄糖(西格玛公司)、15mM丙酮酸钠(生命技术公司，加利福尼亚州)和4mM L-谷氨酰胺(生命技术公司，加利福尼亚州)的预热和调节了pH的(pH7.4)XF测定培养基(海马公司)交换。本发明的化合物在XF测定培养基中制备，并加入测定板。将测定板在XF分析仪中平衡1小时，并且通过传感器盒开始读数。随后利用Cyquant(生命技术公司，加利福尼亚州)进行细胞毒性测定，以校准化合物的细胞毒性抑制作用。在0、0.5、1、5、10和20μM下测试化合物的浓度，并从抑制值获得IC50值。也就是说，从化合物的各浓度下的OCR抑制值，根据Prism剂量反应曲线拟合计算IC50。
在表1中，如下评估OCR IC50水平：
A水平：IC50<2uM
B水平：IC50＝2～5uM
C水平：IC50>5uM
根据化合物的测试结果，将化合物分为A、B和C。测试结果总结于表1。测试化合物具有良好的OCR抑制作用，提示它们是优异的OXPHOX抑制剂。具有OCR抑制活性的大多数化合物显示出增加的ECAR。
表1
测试实施例1：低葡萄糖条件下的细胞毒性
SK-MEL-28(HTB-72)是从ATCC(MA)获得的黑素瘤细胞系，并在补充有10％FBS和抗生素-抗真菌剂(生命技术公司，加利福尼亚州)的RPMI 1640培养基(生命技术公司，加利福尼亚州)中培养。RPMI 1640(-葡萄糖)用于制备低葡萄糖培养基，西格玛公司的D-(+)-葡萄糖溶液补充0.75mM葡萄糖。使用0.5％胰蛋白酶-EDTA从培养板分离SK-MEL-28细胞，并将5,000个细胞接种在具有低葡萄糖培养基的96孔板中。在37℃，5％CO2下孵育24小时后，在无FBS的培养基中用本发明的化合物处理细胞72小时。通过MTT(AMRESCO，俄亥俄州)测定法测量细胞毒性。NADH-依赖细胞氧化还原酶将MTT还原为其不可溶的紫色四唑鎓。酶依赖于细胞的细胞数量或能量状态。将10μl的5mg/ml MTT溶液加入到测定板的各孔，并跳过空白孔。将板在37℃和5％CO2下孵育2小时。从各孔中取出MTT溶液，加入100μl DMSO。通过VICTOR X3Multilabel计数器，在550nm的波长下读板。在表2中，通过以下标准评价IC 50的水平。
A水平:IC50<5uM
B水平:IC50＝5～10uM
C水平:IC50>10uM
当化合物在0.75mM葡萄糖下处理SK-MEL-28细胞时，根据杀死一半细胞群体的化合物浓度(IC50水平)，化合物分为A、B和C。测试结果总结于表2。测试化合物在低浓度下具有良好的细胞死亡效果，因此提示显示出优异的抗癌活性。
表2
测试实施例3：体外联用研究
在补充有10％FBS和抗生素-抗真菌剂(生命技术公司，加利福尼亚州)的RPMI 1640培养基(生命技术公司，加利福尼亚州)中培养A549、H1975(CRL5908，ATCC)或U937细胞(CRL1593.2TM，ATCC)。达沙替尼(CB公司-Combi-Blocks，圣地亚哥，加利福尼亚州)是批准用于CML治疗的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂和Src家族酪氨酸激酶抑制剂。GDC094(SK公司-Selleckchem，休斯敦，德克萨斯州)是泛-PI3K抑制剂并且在多种癌细胞中有效。使用0.5％胰蛋白酶-EDTA(生命技术公司，加利福尼亚州)从培养板解离H1975或A549细胞并悬浮。采用离心使U937细胞沉降。将A549细胞以3,000个细胞/孔的密度接种，并将H1975或U937细胞以5,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，并使其在37℃和5％CO2下附着24小时。在联合治疗测试之前从每种细胞系获得每种化合物的IC50。
在本发明化合物的四种浓度中，最高浓度设定为IC80，最低浓度约为IC30。其他抗癌药物的浓度范围从IC80到IC30。96孔板中的培养基替换为制备的化合物溶液。为了测定细胞存活率，除了U937细胞，在72小时处理后将D-PBS(生命技术公司，加利福尼亚州)配制的10μl 5mg/ml MTT加入各孔，并将板在37℃和5％CO2下孵育2小时。从各孔除去MTT溶液后，加入100μl DMSO，并通过VICTOR X3Multilabel计数器在550nm的波长下读数。
为分析U937细胞存活率，向各孔中加入20μl AQueous one溶液(MTS，普洛麦格公司-Promega，麦迪逊，威斯康星州)，将板在37℃和5％CO2下孵育。2小时后，通过VICTOR X3Multilabel计数器在490nm的波长下读板。采用Calcusyn(生物软件公司-Biosoft，英国)计算组合指数(CI值)。根据组合指数分析，低于1的指数显示协同效应，等于1的指数显示拮抗效应。测试结果示于图1到5。
在549细胞上测试实施例1的化合物和达沙替尼的组合治疗作用。具体地，当将0.05μM的达沙替尼和实施例1的化合物用于组合处理时，CI值为0.289，显示出高协同效应。当0.05μM的达沙替尼和8μM的苯乙双胍用于联合治疗时，它们没有显示协同效应。也就是说，与苯乙双胍和达沙替尼对A549细胞处理的测试结果相比，实施例1的化合物显示出更高的协同效应(图1)。图1显示实施例1的化合物与达沙替尼联用对A549细胞的治疗效果。
此外，测试了实施例1和104的化合物与达沙替尼组合对H1975细胞的作用。当用0.2μM的达沙替尼和8μM或40μM的实施例1化合物进行处理时，并且当用0.2μM的达沙替尼和8μM、40μM或200μM的实施例104的化合物进行处理时，它们显示低的组合治疗效果(图4和图5)。图4显示实施例1的化合物与达沙替尼的组合对H1975细胞的治疗效果。图5显示实施例104的化合物与达沙替尼的组合对H1975细胞的治疗效果。
当实施例1的化合物与GDC0941用于U937细胞和A549细胞时，显示CI值低于1。与苯乙双胍的效果相比，当实施例1的化合物以苯乙双胍的十分之一的浓度处理U937细胞时，以苯乙双胍的一半浓度处理A549细胞时，实施例1的化合物显示与苯乙双胍相同的效果。也就是说，当实施例1的化合物与GDC0941联用时，其比苯乙双胍对U937细胞和A549细胞表现出更高的协同作用(图2和3)。图2显示了实施例1的化合物与GDC0941联用对U937细胞的治疗效果。图3显示实施例1的化合物与GDC0941联用对A549细胞的治疗效果。
测试实施例4：它们测试OXPHOS抑制剂的抗癌活性
37℃下，5％CO2的气氛中，将SK-MEL-239肿瘤细胞系作为单层在补充有10％热灭活胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素和L-谷氨酰胺(2mM)的RPMI1640培养基中体外维持。每周用0.5％胰蛋白酶-EDTA处理对肿瘤细胞进行常规传代培养。收获在指数生长期生长的细胞，并计数以供肿瘤细胞接种。
6-8周龄且体重约18-22g的雌性BALB/c裸鼠购自VR公司-Vital River。每只小鼠在右侧皮下接种0.1ml PBS配制的SK-MEL-239肿瘤细胞(1×107)以便产生肿瘤。当肿瘤大小达到约100mm3时，开始治疗。
通过口服管饲法每日两次给予100mg/kg的苯乙双胍和15mg/kg的福莫瑞尼(Vemurafenib)，每日一次给予100mg/kg HLPO1(HL176001001)，持续21天。使用卡尺在两个维度上每周测量肿瘤体积两次，并且使用下式以mm3表示体积：V＝0.5×a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。T/C值(百分比)是抗肿瘤效应的指示。T和C分别是治疗组和对照组的平均体积。测试结果示于图6和表3。图6显示实施例1的化合物或苯乙双胍与福莫瑞尼对使用SK-MEL-239细胞的异种移植模型的治疗效果。
表3
作为测试结果，当各苯乙双胍和实施例1的化合物以100mg/kg的浓度处理时，与对照组相比，它们显示肿瘤体积的显著减小。苯乙双胍以100mg/kg的剂量每天施用两次。然而，实施例1的化合物以100mg/kg的剂量每天施用一次，这意味着用于实现与苯乙双胍相同作用的实施例1化合物的用量较低。此外，当实施例1的化合物与15mg/kg的福莫瑞尼联合治疗时，与单独给予福莫瑞尼相比，联合治疗减小了肿瘤体积。然而，与单独给予福莫瑞尼相比，苯乙双胍和福莫瑞尼的联合治疗没有显示肿瘤体积的显著减小。这样的结果表明，实施例1的化合物与福莫瑞尼的组合比苯乙双胍更有利。
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