化合物的制作方法

本申请要求2014年7月22日在中国知识产权局提及的PCT国际申请PCT/CN2014/000695的优先权，其全部内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及新的三环咪唑并-嘧啶酮化合物、其制备方法、用在其制备中的中间体、包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗由Lp-PLA₂介导的疾病中的用途。

背景技术：

以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA₂)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA₂随低密度脂蛋白(LDL)移动，并迅速裂解从LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子(参见，例如Zalewski A等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5，923-31(2005))。Lp-PLA₂水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。已观察到，lysoPC和NEFA引起炎性反应(参见，例如Zalewski A等人(2005))。

先前已经描述了许多的Lp-PLA₂抑制剂和/或其用途。(参见例如，公开的专利申请号WO96/13484，WO96/19451，WO97/02242，WO97/12963，WO97/21675，WO97/21676，WO 97/41098，WO97/41099，WO99/24420，WO00/10980，WO00/66566，WO00/66567，WO00/68208，WO01/60805，WO02/30904，WO02/30911，WO03/015786，WO03/016287，WO03/041712，WO03/042179，WO03/042206，WO03/042218，WO03/086400，WO03/87088，WO08/048867，US 2008/0103156，US 2008/0090851，US 2008/0090852和WO08/048866)。公开的用途包括治疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、涉及与Lp-PLA₂活性关联的(例如，与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成相关的)脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。具体疾病的例子包括动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后损伤、类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海默病、各种神经精神疾病如精神分裂症、心肌梗塞、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症和牛皮癣。

Lp-PLA₂抑制剂和/或其用途也在例如PCT公开WO05/003118(及其加拿大同族申请CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813和WO 2008/141176、JP 200188847及美国公开专利申请US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1和US 2008/0280829 A1中报道。

其他研究者已经研究了与Lp-PLA₂及其抑制剂相关的效应。例如，研究数据还表明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死核(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology，20，415-420(2009))。此外，Lp-PLA₂抑制剂对于动脉粥样硬化斑块成分的效应在加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中得到证明(参见，例如Wilensky等人，Nature Medicine，10，1015-1016(2008))。这些研究结果进一步证明Lp-PLA₂抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。

其他研究表明，高Lp-PLA₂活性与高痴呆症(包括阿尔茨海默病(AD))风险相关(参见，例如Van Oijen等人，Annals of Neurology，59，139(2006))。也在AD患者中观察到较高的氧化LDL的水平(参见，例如Kassner等人，Current Alzheimer Research，5，358-366(2008)；Dildar等人，Alzheimer Dis Assoc Disord，24，April-June(2010)；Sinem等人，Current Alzheimer Research，7，463-469(2010))。此外，研究显示，神经炎症存在于AD患者中，且多种细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调(参见，例如Colangelo等人，Journal of Neuroscience Research，70，462-473(2002)；Wyss-Coray，Nature Medicine，12，Sept.(2006))。研究表明：LysoPC的功能为诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放的促炎症因子(参见Shi等人Atherosclerosis，191，54-62(2007))。因此，这些研究提供了Lp-PLA₂的抑制剂可以用于通过抑制Lp-PLA₂活性和减少lysoPC的产生而治疗AD的额外的证据。

此外，Lp-PLA₂抑制剂在糖尿病和高胆固醇血症猪模型中的用途证明：减少了血脑屏障渗漏和大脑淀粉样β蛋白(Aβ)负载(阿尔茨海默病的病理标志)(参见美国专利申请公开2008/0279846)。这一公开描述了Lp-PLA₂抑制剂用于治疗与血脑屏障渗漏相关的疾病(包括，例如阿尔茨海默病和血管性痴呆)的几种用途。

此外，神经炎症(包括多种细胞毒性细胞因子的释放)为所有神经退行性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病等)的共同特征(参见，例如Perry，Acta Neuropathol，120，277-286(2010))。如上所述，Lp-PLA₂抑制剂可以减少炎症，例如通过抑制lysoPC产生来减少多种细胞因子的释放(参见例如，Shi等人，Atherosclerosis 191，54-62(2007))。因此，抑制Lp-PLA₂是神经退行性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病等)的潜在治疗方法。

除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导内皮功能障碍(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology，20，415–420，(2009))。因此，据认为Lp-PLA₂抑制剂可以用于通过减少lysoPC(其可以导致血管炎症的连续循环和活性氧(ROS)产生的增加)的产生而治疗与糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA₂的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿病性视网膜病变之间的关联，据推测Lp-PLA₂可以用于治疗糖尿病性眼病。

青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)为视网膜神经退行性疾病。研究表明：炎症(包括TNF-α信号传导)可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(参见，例如Buschini等人，Progress in Neurobiology，95，14-25(2011)；Tezel，Progress in Brain Research，vol.173，ISSN0079-6123，第28章)。因此，考虑到Lp-PLA₂抑制剂阻断炎性细胞因子释放的功能(参见，例如Shi等人，Atherosclerosis，191，54-62(2007))，认为Lp-PLA₂抑制剂可以提供对于青光眼和AMD的潜在治疗应用。

鉴于Lp-PLA₂介导的病理反应的数目，已尝试制备抑制其活性的化合物。虽然许多这类化合物已在现有技术中公开，仍然存在对于可用于治疗各种病症的Lp-PLA₂抑制剂的需要。

技术实现要素：

在第一方面，本发明涉及式(I-1)的化合物及其盐(例如，药学上可接受的盐)，

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；且

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环

任选包含一个选自N或O的杂原子环成员，且

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，且

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，且

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，且

R^c选自

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：

NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3且该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b且该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个甲基，和

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a，R^1b，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R^4a，R^4b，R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；且

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N-(C_1-3烷基)-，

n为1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-且n为0；且

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，且

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，且

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶且V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷；

条件是式(I-1)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。

本发明还涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明还涉及治疗或预防与Lp-PLA₂的活性相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文所述的本发明的化合物。该疾病可以与以下相关：单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加；溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成；与Lp-PLA₂活性关联的脂质的氧化；或内皮功能障碍。

本发明还提供通过抑制Lp-PLA₂活性治疗或预防疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于：神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆)、动脉粥样硬化、中风、代谢性骨病(例如骨髓异常)、血脂异常、佩吉特病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和甲状旁腺功能亢进、糖尿病性眼部疾病(例如黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和后葡萄膜炎)、黄斑水肿、伤口愈合、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和多发性硬化。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明并不意图限制于疾病的任何特定阶段(如早期或晚期)。

本发明还提供治疗或预防阿尔茨海默病的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。

本发明还提供治疗或预防动脉粥样硬化的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。

本发明还提供了减少β淀粉样蛋白(也被称为“Aβ”)在受试者脑中积聚的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方式中，所述β淀粉样蛋白为Aβ-42。

本发明还提供了通过给药本发明的化合物治疗或预防眼部疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供了治疗黄斑水肿的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施方式中，该黄斑水肿与糖尿病性眼病(例如糖尿病性黄斑水肿或糖尿病性视网膜病)有关。在一个实施方式中，该黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。

本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防本文所述的疾病的药物中的用途。

本发明还提供了本发明化合物，其用于本文所述的治疗或预防。

发明详述

如本发明的实施方式的说明和附属权利要求中所用的，除非上下文另有清楚地说明，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”也包括复数形式。另外，本文使用的“和/或”是指包括一个或多个关联的列举项目的任何和所有可能的组合。可以进一步理解，本说明书中使用的术语“包含”和/或“包括”指明所指的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或其组合的存在或加入。

一般而言，本文使用的命名和本文所描述的有机化学、药物化学、生物学的实验操作是本领域公知的，而且在本领域中普遍采用。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本文使用的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，以本部分的定义为准。

A.定义

如本文使用的，除非另有所述，术语“疾病”是指机体或一些器官的状态的任何改变，其中断或干扰功能的执行和/或引起患病的人或与其接触的人的症状(如不适、功能障碍、不良应激乃至死亡)。疾病还可以包括瘟热(distempber)、患病(ailing)、不安(ailment)、毛病(malady)、障碍(disorder)、疾病(sickness)、生病(illness)、主诉(complain)、interdisposition和/或病变(affectation)。

如本文使用的，除非另有所述，“神经退行性疾病”是指特征为神经组织和/或神经组织功能的逐步的、进行性损失的不同种类的中枢神经系统障碍。神经退行性疾病为一类神经系统疾病，其中神经系统疾病的特征为神经组织的逐步的、进行性损失和/或改变的神经功能，通常为由于逐步的、进行性的神经组织损失而导致神经功能的降低。在一些实施方式中，本文所述神经退行性疾病包括其中存在有缺陷的血脑屏障(例如渗透性血脑屏障)的神经退行性疾病。其中存在缺陷性血脑屏障的神经退行性疾病的例子包括但不限于，阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和血管性痴呆等。

如本文使用的，除非另有所述，“血管性痴呆”也被称为“多发性梗塞性痴呆”，其是指一组由不同的机制(其都导致脑中的血管损害)引起的综合征。例如，血管性痴呆的主要亚型为血管性轻度认知功能障碍、多发性梗塞性痴呆、由于重大的单梗塞(影响丘脑、大脑前动脉、顶叶或扣带回)导致的血管性痴呆、由于出血性损害导致的血管性痴呆、小血管疾病(包括，例如由于腔隙性损害和宾斯旺格病(Binswanger disease)导致的血管性痴呆)及混合型痴呆。

如本文使用的，除非另有所述，“血脑屏障”或“BBB”在本文可互换使用，用于指存在于穿过脑组织的血管中的可渗透屏障，其严格地限制和密切地调节物质在血液和脑组织之间的交换。血脑屏障组分包括形成所有血管的最内层衬里的内皮细胞、作为BBB的结构性关联物的相邻内皮细胞之间的紧密连接物、内皮细胞的基底膜和覆盖几乎所有暴露的血管外表面的附近星形胶质细胞的扩大的足突。

如本文使用的，除非另有所述，“代谢性骨病”是指特征为骨组织的逐步和进行性损失的不同种类的骨疾病。本文所述的代谢性骨病为其中存在扩散性骨密度下降和/或骨强度降低的状况的骨代谢疾病。这类疾病通过组织学外观来表征。示例性的代谢性骨病包括但不限于，特征为矿物质和骨基质减少的骨质疏松症和特征为矿物质减少但具有完整的骨基质的骨软化症。

如本文使用的，除非另有所述，“骨质减少疾病”或“骨质减少”可以在本文中互换使用，涉及具有下降的钙化和/或骨密度的状况，为用来表示在其中观察到钙化和/或骨密度下降的所有骨骼系统的描述性术语。骨质减少也是指由于类骨质(osteiod)合成不足导致的骨质减少。

如本文使用的，除非另有所述，“骨质疏松症”是指其中矿物质和/或骨基质减少和/或骨基质减少的病症。

如本文所用，除非另有所述，“烷基”是具有指定碳原子数的一价、饱和烃链。例如，C_1-3烷基是指具有1至3个碳原子的烷基。C_1-5烷基是指具有1至5个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链的。在一些实施方案中，支链的烷基可具有一个、两个或三个支链。示例性烷基包括，但不限于，甲基、甲基乙基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)。

如本文所用，除非另有所述，“烷氧基”取代基为式“R-O-”的基团，其中R为如上定义的烷基。例如，C_1-3烷氧基是指包含1至3个碳的这种烷氧基取代基。示例性烷氧基取代基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和新戊氧基。在一个实施方案中，C_1-3烷氧基是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。

如本文所用，除非另有所述，“C_3-6环烷基”为通过从3、4、5或6-元单环环烷烃去除一个氢原子得到的一价基团。示例性环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，除非另有所述，“杂芳基”为从单环5或6-元杂芳环去除一个氢原子得到的一价基团，该环由环-碳原子和选自氮、氧和硫的环-杂原子组成，且该环为芳族的。例如，杂芳基为由5或6个环原子组成的单环杂芳基，其中1至3个为环-杂原子。示例性杂芳基包括，但不限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基和二氮杂基。在一个实施方案中，该杂芳基是指吡啶基、嘧啶基和吡唑基。

如本文所用，除非另有所述，“杂环基”为从3、4、5或6-元饱和单环杂环去除一个氢原子得到的一价基团，该环由环-碳原子和选自氮、氧和硫的环-杂原子组成。在一个实施方案中，杂环基为由3至6个环原子组成的单环饱和杂环基，且其中1或2个为环-杂原子。示例性单环饱和杂环基取代基包括，但不限于，吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉代、二噻烷基、硫吗啉代和哌嗪基。在一个实施方案中，该杂环基是指氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基和四氢-2H-吡喃基。

如本文所用，除非另有所述，“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。卤代是指卤素基团：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、或碘(-I)。在一个实施方案中，卤素是指F。

如本文所用，除非另有所述，“卤代烷基”为取代有一个或多个卤素取代基的烷基，该卤素取代基可相同或不同。例如，C_1-3卤代烷基是指包含1至3个碳的卤代烷基取代基。示例性卤代烷基取代基包括，但不限于，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、三氟丙基、3-氟丙基和2-氟乙基。在一个实施方案中，C_1-3卤代烷基是指三氟甲基、三氟丙基、3-氟丙基和2-氟乙基。

如本文所用，除非另有所述，当环上两个取代基连同它们的互相连接的原子一起结合形成另一环时，该环可为螺环稠合或单边稠合的。螺环-稠合的环体系由两个环组成，该两个环仅具有一个共同的碳原子。单边-稠合的环体系由两个环组成，该两个环仅共享两个原子和一个键。

如本文所用，除非另有所述，“任选取代的”表示基团或环可为未取代的，或该基团或环可取代有一个或多个本文定义的取代基。

如本文所用，除非另有所述，“4、5或6元饱和环，该环任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员”是指4、5或6元饱和碳环且一个碳原子环成员可任选被一个选自N或O的杂原子代替，例如、环丁基、环戊烷基、环己烷基、氮杂环丁烷基(azitidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢-2H-吡喃基。

如本文所用，除非另有所述，涉及基团的“取代的”表明连接到基团中的成员原子(例如，碳原子)上的一个或多个氢原子被选自所定义基团的取代基所替代。应该理解，术语“取代的”包括隐含的条件，即这种取代符合被取代的原子和取代基的准许的化合价，且该取代得到稳定的化合物(即，不会例如，通过重排、环化或消除反应自发地发生转化且足够稳固以便经受从反应混合物中分离的化合物)。当说到基团可以包含一个或多个取代基时，基团内的一个或多个(根据需要)成员原子可以被取代。此外，基团内的单个成员原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。合适的取代基如本文对于各个被取代的或任选被取代的基团所定义。

如本文所用，除非另有所述，涉及疾病的“治疗”、“治”或“处理”是指：(1)减轻疾病或减轻疾病的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或造成疾病的生物学级联中的一个或多个点或(b)疾病的一种或多种生物学表现，(3)缓和与疾病相关的一种或多种症状或效应，和/或(4)减缓疾病的进展或疾病的一种或多种生物学表现，和/或(5)减少疾病严重性或疾病生物表现的可能性。在一个实施方案中，“治疗”、“治”或“处理”当涉及阿尔茨海默病时是指：减缓认知功能下降的进展。

如本文所用，除非另有所述，“预防”是指预防性给药药物以减少疾病或其生物表现的发生的可能性或延迟该发生。

如本文所用，除非另有所述，“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)，和尤其是人类受试者，包括雄性和雌性受试者，包括新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年受试者，进一步包括不同人种和种族，包括但不限于白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙人。

如本文所用，除非另有所述，“药学上可接受的盐”是指保留所述主题化合物所需的生物活性，并显示出最低的不希望的毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。

如本文所用，除非另有所述，术语“治疗有效量”是指相比于未接受该量的相应受试者，导致治疗或预防疾病的量，但该量在合理医学判断的范围内足够低以避免严重副作用(以合理的益处/风险比)。化合物的治疗有效量将随着选择的具体化合物(例如考虑到化合物的效力、功效和半衰期)；选择的给药途径；治疗的疾病；治疗的疾病的严重性；治疗患者的年龄、体型、体重和身体状况；治疗患者的医疗史；治疗的持续时间；并行治疗的性质；所需治疗效果等因素而改变，但仍可通过本领域技术人员以常规方式确定。

化合物

在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐(例如，药学上可接受的盐)，

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；且

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环

任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，且

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，且

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，且

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，且

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH的取代基的C_1-5烷基，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3且该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b，且该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b,

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N-(C_1-3烷基)-，

n为1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-且n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，且

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，且

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶且V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷；

条件是式(I)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，或

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物。

在另一方面，本发明提供式(I-1)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；和

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，和

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：

NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b，和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b,

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷；

条件是式(I-1)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-2)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；和

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环

任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，和

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷；

条件是式(I-2)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

和式(I-2)的化合物不为

其中

R^I为H或F；

R^II选自H、卤素、CN和CF₃；

R^III选自H、F、CN、CF₃、CH₃和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、CF₃和CN；和

R^IV选自CN、H、F和CH₃。

在另一方面，本发明提供式(I-3)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；和

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环

任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，和

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，

条件是式(I-3)的化合物不为

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。

在另一方面，本发明提供式(I-4)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；和

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环

任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，和

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基，和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b，和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷；

条件是式(I-4)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-5)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；和

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环

任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，和

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：

NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷；

条件是式(I-5)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

和式(I-5)的化合物不为

其中

R^I为H或F；

R^II选自H、卤素、CN和CF₃；

R^III选自H、F、CN、CF₃、CH₃和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、CF₃和CN；和

R^IV选自CN、H、F和CH₃。

在另一实施方案中，本发明提供式(II-1)的化合物及其药学上可接受的盐

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b，和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为0、1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，

条件是式(II-1)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，和

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮。

在另一实施方案中，本发明提供式(II-2)的化合物及其药学上可接受的盐

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH2)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为0、1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-，和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，

条件是式(II-2)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，或

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，

和式(II-2)的化合物不为

其中

R^I为H或F；

R^II选自H、卤素、CN和CF₃；

R^III选自H、F、CN、CF₃、CH₃和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、CF₃和CN；和

R^IV选自CN、H、F和CH₃。

在另一实施方案中，本发明提供式(II-3)的化合物及其药学上可接受的盐

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为0、1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-，和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，

在另一实施方案中，本发明提供式(II-4)的化合物及其药学上可接受的盐

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：

NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为0、1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，

条件是式(II-4)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，或

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮。

在另一实施方案中，本发明提供式(II-5)的化合物及其药学上可接受的盐

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，和

R^c选自

任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选取代有NR^4aR^4b和该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和

任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为0、1或2；

或X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-，和n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶和V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，

条件是式(II-5)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，或

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，

和式(II-5)的化合物不为

其中

R^I为H或F；

R^II选自H、卤素、CN和CF₃；

R^III选自H、F、CN、CF₃、CH₃和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、CF₃和CN；和

R^IV选自CN、H、F和CH₃。

在其它实施方案中，本发明提供式(III-1)的化合物及其药学上可接受的盐,

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元未取代饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和

R³为H；

R⁴为H；

X为O；

n为1或2；和

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基，

条件是式(III-1)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮。

在其它实施方案中，本发明提供式(III-2)的化合物及其药学上可接受的盐,

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元未取代饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和

R³为H；

R⁴为H；

X为O；

n为1或2；和

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基，

条件是式(III-2)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

和条件是式(III-2)的化合物不为

其中

R^I为H或F；

R^II选自H、卤素、CN和CF₃；

R^III选自H、F、CN、CF₃、CH₃和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、CF₃和CN；和

R^IV选自CN、H、F和CH₃。

在其它实施方案中，本发明提供式(III-3)的化合物及其药学上可接受的盐,

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元未取代饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和

R³为H；

R⁴为H；

X为O；

n为1或2；和

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基。

在其它实施方案中，本发明提供式(III-4)的化合物及其药学上可接受的盐,

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元未取代饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和

R³为H；

R⁴为H；

X为O；

n为1或2；和

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基，

条件是式(III-4)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮。

在其它实施方案中，本发明提供式(III-5)的化合物及其药学上可接受的盐,

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元未取代饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和

R³为H；

R⁴为H；

X为O；

n为1或2；和

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基，

条件是式(III-5)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

和式(III-5)的化合物不为

其中

R^I为H或F；

R^II选自H、卤素、CN和CF₃；

R^III选自H、F、CN、CF₃、CH₃和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、CF₃和CN；和

R^IV选自CN、H、F和CH₃。

在其它实施方案中，本发明提供式Z的化合物及其药学上可接受的盐,

R^I为H或F；

R^II选自H、卤素、CN和CF₃；

R^III选自H、F、CN、CF₃、CH₃和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、CF₃和CN；和

R^IV选自CN、H、F和CH₃。

R⁴选自CN、H、F和CH₃。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在另一实施方案，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N或O的的杂原子环成员，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在另一实施方案，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N或O的的杂原子环成员，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在另一实施方案，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自N或O的的杂原子环成员，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在另一实施方案，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环包含一个另外的选自N或O的的杂原子环成员，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5元饱和杂环，其不包含另外的杂原子环成员,该环任选取代有一个取代基–Y-R_c，其中Y不存在或C(O)和R^c选自C_1-3卤代烷基、未取代的C_3-6环烷基和未取代的5或6元杂环基，和R³为H，及其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5元未取代的饱和杂环，其不包含其它杂原子环成员，和R³为H、及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中R⁴为H，及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中X为O，及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个，其中n为1，及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F；和

R⁷选自H、F、CN、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，

或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O，

m为0或1，和

W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基。

而和，在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F；和

R⁷选自H、F、CN、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。

而且，在另一实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F；和

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F；和

R⁷为–O-W，其中W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F；和

R⁷选自H、F、CN、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，或R⁷为–O-W，其中W选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基和C_1-5烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F；和

R⁷为–O-W，其中W为吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-1)的化合物

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；和

W¹选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃,

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-2)的化合物

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；和

W¹选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃,

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-3)的化合物

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；和

W¹选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃,

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-4)的化合物

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；和

W¹选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃,

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-5)的化合物

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：O和该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；和

W¹选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃,

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述化合物为

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；

W²选自H、卤素、CN、C_1-3烷基、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述化合物为

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选包含一个另外的杂原子环成员O，和该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；

W²选自H、卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为实施例1至66、68-70、72-265、267-317、319-354、356-375、377和381-412任一个的化合物，其游离碱、游离酸或盐(例如，药学上可接受的盐)。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为实施例36、44、50-66、68-70、72-265、267-317、319-354、356-375、377和381-412任一个的化合物，其游离碱、游离酸或盐(例如，药学上可接受的盐)。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为实施例1-35、37-43和45-49任一个的化合物，其游离碱、游离酸或盐(例如，药学上可接受的盐)。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为以下化合物任一个的化合物：

3-((3,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈，

3-((4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-(2-(噻吩-2-基)乙氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((2,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((2,3-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

2-(3-氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈，

2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈，

3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,4-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,3-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3-氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3-氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((2,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3-氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((3-氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-9(2H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((2,4-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((2,4-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

3-((2,4-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

6-((3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

3-((2,4-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

3-((2,3-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

6-(3-氟苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

4-(2-((8-氧代-3,8,10,10a-四氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6-基)氧基)乙基)苄腈，

3-(3-氟苯乙基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

6-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，

6-(3-氟苯乙基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

6-(2,4-二氟苯乙基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，

3-((4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,3-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,4-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

3-((3,5-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-(3-氟苯乙基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,4-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3-氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((3,5-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

7-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

3-((2,3-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

7-(3-氟苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

3-(3-氟苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-(甲基(2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-(甲基(3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

4-(2-((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)乙基)苄腈，

4-(2-((9-氧代-1,3,4,9,11,11a-六氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7-基)氧基)乙基)苄腈，

7-(3-氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-(3-氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

7-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，

7-(2,4-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，

2-(氮杂环丁烷-2-羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

2-氟-5-((((7,8a)-7-羟基-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈，

(7,8a)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7-羟基-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

(7,8a)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7-羟基-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

5-((((7,8a)-7-氨基-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈，

(7,8a)-7-氨基-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

5-((((7,8a)-7-氨基-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈，

(7,8a)-7-氨基-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，

7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮，

其游离碱、游离酸或盐(例如，药学上可接受的盐)。

上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)可以立体异构体形式存在(例如，它包含一个或多个不对称碳原子)。所述单个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及它们的混合物均包括在本发明的范围内。本发明还涵盖了上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个异构体，其为与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物的形式。同样地，应理解上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)，除了如式中所示的形式存在，还可以互变异构体的形式存在，并且这些也都被涵盖在本发明的范围内。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个的异构体，及其任何全部或部分平衡的混合物也被涵盖在本发明的范围内。本发明还包括上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个的异构体，以及与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。可以通过常规方法(例如手性HPLC)将不同的异构体形式彼此分离或拆分，或可以通过传统的合成方法或通过立体定向合成或不对称合成获得任何给定的异构体。

本发明还包括上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的各种氘代形式。连接到碳原子上的各可用的氢原子可以独立地被氘原子取代。本领域的普通技术人员将了解如何合成上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的氘代形式。市售的氘代原料可以用于氘代形式的上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的制备中，或可以使用采用氘代试剂(如氘化铝锂)的常规技术来合成这些化合物。

除了本文所述化合物的游离碱或游离酸形式，化合物的盐形式也在本发明的范围内。本发明化合物的盐或药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中在原位制备，或通过单独将游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。对于合适的药学上的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm,Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，page 453-497。

在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含酸性官能团，其酸性足以形成盐。代表性的盐类包括药学上可接受的金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌)的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯胺、仲胺和叔胺(包括脂肪胺类、芳香胺类、脂肪二胺类和羟基烷基胺类如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺)的盐。

在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含碱性基团，并因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是晶体的或无定型的。示例性的药学上可接受的酸加成盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)和萘-2-磺酸盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙烷二磺酸盐(乙二磺酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10-磺酸盐。这些盐中的一些形成溶剂化物，一些为结晶的。

本文所描述的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)、氘化形式、其溶剂化物或水合物可以以一种或多种多晶型物形式存在。因此，在另一个方面，本发明提供了本文所定义的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的多晶型物，或本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的溶剂化物或水合物的多晶型物。

上述式的化合物和其盐(包括药学上可接受的盐)可为溶剂化物形式。对于晶体形式的上述式的化合物的溶剂化物，包括上述式的化合物的盐的溶剂化物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶过程中掺入晶格。溶剂化物可包括非水性溶剂如乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包括水作为掺入晶格中的溶剂。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。溶剂化物包括化学计量的溶剂化物以及包含可变量的掺入溶剂的组合物，例如水合物包括化学计量的水合物和包含可变量的水的组合物。

本发明还包括同位素标记的化合物和盐，其等同于上述式的化合物或其盐，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中最经常发现的原子质量或质量数的原子代替。可掺入上述式的化合物或其盐的同位素的实例为氢、碳、氮、氟的同位素，如³H、¹¹C、¹⁴C和¹⁸F。这些同位素标记的上述式的化合物或其盐可用于药物和/或底物组织分布测试。例如，¹¹C和¹⁸F同位素可用于PET(正电子发射断层摄影术)。PET可用于脑成像。同位素标记的上述式的化合物及其盐可通常通过进行以下公开的方法来制备，将容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。在一个实施方案中，上述式的化合物或其盐为非同位素标记的。

如本文所述，术语“本发明化合物”是指本文定义的任何形式的上述式的化合物，即，任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式，或作为盐，例如，其药学上可接受的盐)，氘化形式和其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶体形式，具体多晶型物形式，溶剂化物形式，包括水合物形式(例如，单-、二和半水合物))，和多种形式的混合物。在本文讨论的药物组合物和治疗方法的背景下，术语“本发明的化合物”是指本文定义的上述式的化合物，以其任何药学上可接受的盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式)、氘化形式和其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶体形式，具体多晶型物形式，溶剂化物形式，包括水合物形式(例如，单-、二和半水合物))，和多种形式的混合物。

因此，本发明的化合物包括上述式的化合物，或其盐，例如其药学上可接受的盐。本发明代表性化合物包括所述具体的化合物。

C.化合物的合成

用于制备本文所述的化合物的方法取决于所期望的化合物。这些因素如具体取代基的选择和具体取代基的各种可能位置都在本发明的具体化合物制备所遵循的方案中起作用。这些因素很容易由本领域的普通技术人员认识。

本领域的技术人员可以理解，如果本文描述的取代基与本文描述的合成方法不相容，该取代基可以用在反应条件下稳定的合适的保护基进行保护。保护基可以在反应顺序中合适的点脱除，以得到所需的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这类合适保护基对不同的取代基进行保护和去保护的方法对于本领域技术人员是公知的；这方面的例子可以在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些情况下，可以具体地选择在使用的反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况下，反应条件转化所选择的取代基成为可用作中间化合物的另一种取代基或者为目标化合物中的需要的取代基的另一种取代基。

一般反应方案

一般反应方案提供化合物5的示例性合成。R¹、R²、R³、R⁴、X、n和A如式(I)所定义。

步骤(i)可作为S_N2Ar反应进行，其以化合物1起始作为亲核物质使用合适的碱如三乙胺(TEA)在非质子极性溶剂(例如，DMF)中与化合物2反应以提供化合物3。步骤(ii)提供在Mitsunobu条件下(例如，DIAD，DEAD)通过3的环化合成化合物4。步骤(iii)可通过将化合物4与H-X-(CH₂)_n-A在合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中反应以提供最终化合物5。

方案1

n¹为0、1或2

方案1提供化合物1.5的示例性合成。n和A如式(I)所定义。X如式(I)所定义除非X不存在。步骤(i)可通过以下进行：使用合适的试剂如三乙胺(TEA)在合适的溶剂如乙腈中在合适的温度如室温将化合物1.1与化合物1.2反应以提供化合物1.3。步骤(ii)可通过以下进行：将化合物1.3与合适的试剂如三乙胺(TEA)和甲磺酰氯(MsCl)在合适的温度如0℃反应以得到化合物1.4。步骤(iii)可通过以下进行：将化合物1.4与H-X-(CH₂)_n-A，在合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如DMF或二噁烷中反应以提供O-或NH-连接的最终化合物1.5。将化合物1.4和HC≡C-W进行Sonogashira偶联，然后氢化得到碳-连接的化合物1.5。W如式(I)所定义。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A基团。

方案2

一般实验方案2提供化合物2.5和2.9的示例性合成。n和A如式(I)所定义。步骤(i)可通过以下进行：将化合物2.1与化合物2.2使用合适的试剂如三乙胺(TEA)在合适的溶剂如乙腈中在合适的温度如室温反应，然后用BH₃在步骤(ii)还原以提供化合物2.3。步骤(iii)可通过以下进行：将化合物2.3与合适的试剂如三乙胺(TEA)或K₂CO₃和甲磺酰氯(MsCl)在合适的溶剂如THF或二噁烷中在合适的温度如95℃反应以提供化合物2.4。步骤(iv)可通过以下进行：将化合物2.4与H-X-(CH₂)_n-A在合适的碱如NaH的存在下在合适的溶剂如DMF中在合适的温度如0℃反应或将化合物2.4和HC≡C-W进行Sonogashira偶联，然后氢化以得到化合物2.5。W如式(I)所定义。类似于O-连接的化合物2.5的合成，化合物2.9从醇2.6和三氯嘧啶2.2开始制备。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A基团。

方案3

方案3提供化合物3.5的示例性合成。n和A如式(I)所定义。X如式(I)所定义除非X不存在。步骤(i)可通过以下进行：将化合物3.1与合适的试剂如HCl在合适的溶剂如甲醇在合适的温度如室温反应以提供化合物3.2。类似于方案1的步骤(ii)，化合物3.4可在步骤(ii)中通过将化合物3.3与合适的试剂如三乙胺(TEA)和甲磺酰氯(MsCl)在合适的温度如0℃中反应而得到，以提供化合物3.4。然后最终化合物3.5可通过进行步骤(iii)而提供，其通过将化合物3.4与H-X-(CH₂)_n-A在合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如DMF或二噁烷中反应以提供化合物3.5。将3.4和HC≡C-W进行Sonogashira偶联然后氢化可提供碳-连接的化合物3.5。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A基团。

方案4

一般实验方案4提供化合物4.5的示例性合成。A和n如式(I)所定义。X如式(I)所定义，不同的是X为NH或N-C_1-3烷基。步骤(i)可通过以下进行：将化合物4.1与化合物4.2使用合适的试剂如三乙胺(TEA)在合适的溶剂如乙醇在合适的温度如室温反应以提供化合物4.3。步骤(ii)可通过以下进行：将化合物4.3与合适的试剂如多聚甲醛和对甲苯磺酸(PTSA)在合适的溶剂如甲苯在回流下反应以得到化合物4.4。最终化合物4.5可通过以下制备：从化合物4.4起始通过进行如方案1中的1.3至1.5所述的类似反应。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A基团。

方案5

一般实验方案5提供化合物5.5的示例性合成。A、X和n如式(I)所定义。步骤(i)可通过以下进行：将化合物5.1与化合物5.2使用合适的试剂如DIAD和Ph₃P在合适的溶剂如THF在合适的温度如室温反应，然后在步骤(ii)脱甲硅基化以提供化合物5.3。步骤(iii)可通过以下进行：用戴斯-马丁试剂氧化，然后在步骤(iv)用2-氨基乙醇或3-氨基丙-1-醇在合适的溶剂如二噁烷中环化以得到化合物5.4。步骤(v)可通过以下进行：将化合物5.4与H-X-(CH₂)_n-A在合适的碱如NaH的存在下在合适的溶剂如DMF中反应以得到化合物5.5。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A基团。

方案6

一般实验方案6提供化合物6.7至6.10、6.12和6.16的示例性合成。R⁴、X、n和A如式(I)所定义。M¹、M²、M³和M⁴为如式(I)定义的由R¹和R²形成的环上的合适的取代基。步骤(i)可通过以下进行：将化合物6.1与合适的试剂如LAH或LiAlD₄在合适的溶剂如2-MeTHF在合适的温度如室温反应以提供化合物6.2。化合物6.4可通过以下制备：从6.2和6.3起始，通过进行如方案1中的1.3至1.4所述的类似反应，然后进行与方案1中1.4至1.5所述的类似反应，然后在步骤(iv)去除Boc基团得到化合物6.7。步骤(v)可通过以下进行：将6.7与相应的磺酰氯、酰氯或酸在合适的碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DCM中反应以分别得到化合物6.8或6.9。步骤(vi)可通过以下进行：将6.7与烷基溴或碘甲烷在合适的碱如DIPEA或TEA的存在下在合适的溶剂如DCM中反应以得到化合物6.10。在步骤(vii)用在DCM中的TFA去除Boc基团得到化合物6.11。步骤(viii)描述了使用步骤(v)类似的条件形成酰胺和磺酰基酰胺，然后在步骤(ix)取代得到6.12。化合物6.14通过以下获得，在步骤(xiii)在碘甲烷和强碱LDA的存在下甲基化，然后在步骤(xi)用LAH还原酯。在步骤(xii)氢化6.14可得到化合物6.15。化合物6.16可在步骤(x)由6.15起始通过进行与方案1中1.1至1.5类似的反应制备。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A基团。

方案7

一般实验方案7提供化合物7.7、7.8和7.11的示例性合成。n和A如式(I)所定义。X如式(I)所定义除非X不存在。步骤(i)可通过以下进行：将化合物7.1与化合物7.2使用合适的试剂如K₂CO₃在合适的溶剂如乙醇中在合适的温度如50℃反应以提供化合物7.3。步骤(ii)可通过以下进行：将化合物7.3与碘甲烷在K₂CO₃的存在下在DMF中反应以得到化合物7.4。在步骤(iii)还原然后环化可得到化合物7.5。步骤(iv)可通过以下进行：将化合物7.3与7.6，在合适的碱如NaH的存在下或TEA在合适的溶剂如DMF中反应，以提供化合物7.7。在步骤(v)中N-烷基化可提供化合物7.8。在步骤(vi)中N-甲基化然后在步骤(vii)取代得到化合物7.10。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A基团。

方案8

方案8提供化合物8.6和8.7的示例性合成。X、n和A如式(I)所定义。X如式(I)所定义除非X不存在。化合物8.3可通过以下制备：在步骤(i)中从化合物8.1和8.2起始进行与方案1中化合物1.3至1.4所述的类似的反应。步骤(ii)可通过以下进行：将化合物8.3与8.4在合适的碱如NaH或K₂CO₃的存在下在合适的溶剂如DMF中反应以提供化合物8.5。在步骤(iii)用过硫酸氢钾复合盐(oxone)氧化8.5可得到化合物8.6和8.7。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A。

方案9

一般实验方案9提供化合物9.8的示例性合成。X、n和A如式(I)所定义。在步骤(i)和(ii)中保护NH然后形成酯可得到化合物9.2。在步骤(iii)中通过TBS保护仲羟基，然后在步骤(iv)中用DIBAL-H还原可得到化合物9.3。在步骤(v)在氢化条件下脱保护苄氧羰基(carboxybenzy)(Cbz)可提供化合物9.4。化合物9.6可通过以下制备：在步骤(vi)从化合物9.4和9.5起始进行与方案1中1.3至1.4所述类似的反应。在步骤(vii)中取代然后在步骤(viii)去除TVS基团可提供化合物9.8。

方案10

方案10提供螺环-化合物10.9的示例性合成。X、A和n如式(I)所定义。步骤(i)可通过以下进行：将羰基化合物10.1与经适当保护的胺和三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)反应以得到化合物10.2。在质子溶剂如甲醇中用氢氧化物水解可提供化合物10.3。可使用氢化物还原剂如LAH在极性溶剂如THF或2-MeTHF中将10.3还原为10.4。可使用标准条件将胺上的氮保护基脱保护以提供化合物10.5。在极性溶剂中在胺碱如三乙胺(TEA)或二异丙基乙基胺(DIPEA)的存在下将氨基-醇10.5与三氯嘧啶偶联得到醇10.6。环化为稠合的氯嘧啶酮10.7可通过以下实现：与合适的试剂如TEA和甲磺酰氯(MsCl)在合适的温度如0℃反应，然后在碳酸盐于乙腈中的存在下加热。胺的Boc保护可在标准条件下实现以提供关键中间体10.8。最终步骤(viii)可通过以下进行：将化合物10.8与取代的苄醇或苄基胺在合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如DMF或二噁烷中反应，从而在Boc-脱保护后提供O-或NH-连接的最终化合物10.9。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A。

方案11

方案11提供螺环化合物11.9的示例性合成。X、A和n如式(I)所定义。可在步骤(i)中进行Strecker氨基酸合成的变化以从经适当保护的含酮的胺得到化合物11.2。化合物11.1至伯醇11.3的还原可使用氢化物还原剂如LAH在极性溶剂如THF或2-MeTHF中实现。在极性溶剂中在胺碱如TEA(三乙胺)或DIPEA(二异丙基乙基胺)的存在下将氨基-醇11.3与三氯嘧啶偶联得到醇11.4。环化为稠合的氯嘧啶酮11.5可通过以下实现：与合适的试剂如三乙胺(TEA)和甲磺酰氯(MsCl)在合适的温度如0℃反应，然后在乙腈中的碳酸盐的存在下加热。胺的Boc保护可在标准条件下实现以提供关键中间体11.6。步骤vi和vii可通过以下进行：将化合物11.6与取代的苄醇或苄基胺在合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中反应，从而在去除保护基后提供O-或NH-连接的化合物11.8。

所得胺11.8可在标准条件与酸、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯(isocyanates)、氯甲酸酯(chloroformates)和烷基卤化物偶联，和去除boc以提供最终化合物酰胺、脲、磺酰胺、氨基甲酸酯(carbamates)和烷基胺11.9。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A。

方案12

方案12提供螺环化合物12.2的示例性合成。A和n如式(I)所定义。10.7的N-烷基化可通过以下实现：使用多种烷化剂如二烷基硫酸酯和烷基(R¹)卤化物，使用合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中以提供氯嘧啶酮12.1。最终步骤(ii)可通过以下进行：将化合物12.1与取代的苄醇或苄基胺在合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中反应以提供O或NH-连接的最终化合物12.2。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A。

方案13

方案13提供螺环化合物13.4的示例性合成，其中n¹³和m¹³独立地为1或2。A和n如式(I)所定义。M¹³为螺环-环体系上合适的取代基。化合物11.5的N-烷基化可通过以下实现：使用多种烷化剂如二烷基硫酸酯和R¹烷基卤化物使用合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中以提供氯嘧啶酮13.1。在合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中将化合物13.1(步骤ii)与取代的苄醇或苄基胺偶联，得到O-或NH-连接的化合物13.2。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH₂)_n-A。去除保护基后(步骤iii)，所得胺13.3可在标准条件与酸、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、氯甲酸酯和烷基卤化物偶联，以提供最终化合物酰胺、脲、磺酰胺、氨基甲酸酯和烷基胺13.4。

本申请所述化合物的化学名遵循IUPAC命名法的原则。

所有温度以摄氏度记录。所有其他缩写在ACS Style Guide(American Chemical Society，Washington，DC，1986)中描述，除非所述缩写在下面具体定义。

LCMS条件：

1)酸性条件：

流动相：含0.05％TFA/0.05％乙腈的水

柱：Agilent SB-C18 4.6x 30mm-1.8微米

检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)

2)碱性条件：

流动相：含10mmol NH₄HCO₃/乙腈的水

柱：XBridgeTM C18 4.6×50mm-3.5微米

检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)

质量控制的自动制备(MDAP)条件:

1)酸性条件:

仪器：Waters仪器

柱：Sunfire Prep C18柱(5um，19x 50mm)

流动相：包含0.05％TFA/乙腈的水。

2)碱性条件:

仪器：Waters仪器

柱：Xbridge Prep C18柱(5um，19x 50mm)

流动相：包含0.04％氨/乙腈的水。

手性HPLC条件

仪器：Gilson JX281

柱：Chiralpak IA 5um 4.6*350mm

相：MeOH:EtOH＝50:50

Prep-HPCL条件：

仪器：HPLC：Agilent 1200，MS：Agilent 6120

柱：Ultimate_XB_C18；柱尺寸:4.6*50mm

流动相：包含0.02％NH₄AC/乙腈的水

缩写和资料来源

下文使用以下缩写和来源：

ISCO系统–Teledyne ISCO(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)

r.t/rt/RT–室温

ACN–乙腈

AIBN–偶氮二异丁腈

Aq.–水溶液

9-BBN–9-硼杂二环(3.3.1)壬烷

盐水-饱和NaCl水溶液

CDI–1,1'-羰基二咪唑

CV–柱体积

DAST–二乙基氨基三氟化硫

DIAD–偶氮二甲酸二乙基酯

DIBAL-H–氢化二异丁基铝

DIEA–1,3-二异丙基碳化二亚胺

DCM–二氯甲烷

DIAD–偶氮二甲酸二异丙基酯

DIPEA–N,N-二异丙基乙基胺

DMAP–4-二甲基氨基吡啶

DMF–N,N-二甲基甲酰胺

DMP–戴斯-马丁高碘烷

DMSO–二甲基亚砜

EtOH–乙醇

EA/EtOAc–乙酸乙酯

HATU–O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

KOAc–乙酸钾

LAH–氢化铝锂

LDA–二异丙基氨基锂

FC–快速色谱法(通常在硅胶柱上进行)

PTSA–对甲苯磺酸

MsCl–甲磺酰氯

MTBE–甲基叔丁基醚

NaHMDS–二(三甲基甲硅烷基)氨基钠

NBS–N-溴代琥珀酰亚胺

NMP–N-甲基吡咯烷酮

sat.–饱和的

T3P–丙基膦酸酐

TBAF–四正丁基氟化铵

TBME–叔丁基甲基醚

TBSCl–叔丁基二甲基氯硅烷

TMSCN–三甲基氰硅烷

TEA或Et₃N–三乙胺

TFA–三氟乙酸

THF–四氢呋喃

PE–石油醚

实施例

提供以下的合成方法和实施例以更具体地说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。虽然描述了本发明具体实施方案，本领域技术人员应理解可以在不背离本发明的精神和范围的情况下，进行各种变化和改进。

通常，本发明的化合物可通过本领域已知的标准技术和与其类似的已知方法制备。制备本发明的化合物的一般方法如下所述。在以下一般实验方案中所述的所有起始材料和反应物是可商购的。

在以下方法中，在各起始材料之后，有时涉及到中间体。这仅是为了辅助本领域的化学家所提供的。所述起始材料没有必要是从提及的批次制备的。

D1

(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇

在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(7.96g，43.4mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中添加TEA(18.2mL，130mmol)。在室温5分钟后，添加哌啶-2-基甲醇(5.00g，43.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌1h然后将混合物过滤和浓缩。粗制物通过色谱法在硅胶上纯化(200-300目，石油醚/乙酸乙酯：8/1至3/1)以得到标题产物，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 262[M+H]⁺；1.59分钟(保留时间)

D2

4-氯-6-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮

在45℃将(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇(3.00g，11.4mmol)、LiOH(0.822g，34.3mmol)和H₂O₂(2.338mL，22.89mmol)在水(10mL)中的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩并将粗制物通过反相Biotage系统纯化以得到标题产物。

LC-MS(ESI)：m/z 244[M+H]⁺；1.15分钟(保留时间)

D3

3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

向4-氯-6-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮D2(1.00g，4.10mmol)和Et₃N(1.716mL，12.31mmol)在THF(20mL)中的混合物中滴加MsCl(0.640mL，8.21mmol)。将反应混合物搅拌2小时。然后将混合物浓缩和粗制物通过HPLC纯化以得到标题产物。

LC-MS(ESI)：m/z 226[M+H]⁺；0.94分钟(保留时间)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ5.96(s，1H)，4.18-4.03(m，1H)，3.93(d，J＝7.3Hz，1H)，3.79(d，J＝12.3Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.5，7.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝17.3，7.8Hz，1H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(d，J＝11.3Hz，1H)，1.53-1.30(m，3H).

D4

(S)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-羧酸

向2,4,6-三氯嘧啶(14.20g，77.00mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中添加(S)-哌啶-2-羧酸(10g，77mmol)，然后添加K₂CO₃(21.40g，155.0mmol)。将反应在室温搅拌过夜，然后用2M HCl溶液酸化至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取两次并且合并的有机部分用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到残余物，其为黄色油状物。粗制物用于下一步而不用纯化。

D5

(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇

在0℃在氮气中向(S)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-羧酸(16.0g，57.9mmol)在无水四氢呋喃(THF)(160mL)中的溶液缓慢添加LiAlH₄(8.80g，232mmol)。将反应在室温搅拌3小时。混合物然后用水淬灭，过滤和将滤液浓缩以得到粗制物，其为棕色油状物，将其用于下一步而不用纯化。

LCMS(ESI)：m/z 262，264[M+H]⁺；2.72分钟(保留时间)

D6

(S)-6-氯-4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮

在室温向(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇(14.0g，53.4mmol)和氢氧化锂一水合物(6.72g，160mmol)在水(96mL)中的混合物添加H₂O₂(33％w/w水溶液，10.9mL，106mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3小时，然后用Na₂S₂O₃溶液淬灭。通过反相色谱法纯化(水/乙腈，0.05％TFA在水中)得到标题产物，其为黄色油状物。

LCMS(ESI)：m/z 244[M+H]⁺；1.89分钟(保留时间)

D7

(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

在室温向(S)-6-氯-4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮(1.10g，4.51mmol)在无水四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中添加Et₃N(1.89mL，13.5mmol)，然后滴加MsCl(0.704mL，9.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过反相色谱法纯化(水/乙腈，水中的0.05％TFA)然后MDAP得到标题产物，其为棕色固体。

LCMS(ESI)：m/z 226[M+H]⁺；1.34分钟(保留时间)

D8

(R)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-羧酸

该标题化合物通过类似于D4所述的步骤制备，起始于2,4,6-三氯嘧啶、(R)-哌啶-2-羧酸和K₂CO₃。

LCMS(ESI)：m/z 276[M+H]⁺；2.74分钟(保留时间)

D9

(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇

该标题化合物通过类似于D5所述的步骤制备，起始于(R)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-羧酸和LiAlH₄。

LCMS(ESI)：m/z 262[M+H]⁺；2.71min(保留时间)

D10

(R)-6-氯-4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮

该标题化合物通过类似于D6所述的步骤制备，起始于(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇、氢氧化锂一水合物和H₂O₂。

LCMS(ESI)：m/z 244[M+H]⁺；1.44分钟(保留时间)

D11

(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于D7所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮、Et₃N和MsCl。

LCMS(ESI)：m/z 226[M+H]⁺；1.39分钟(保留时间)

D12

(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇

在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(2.176g，11.86mmol)和三乙胺(2.76mL，19.77mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中滴加吡咯烷-2-基甲醇(1.0g，9.89mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时和过滤收集溶液，真空浓缩和残余物通过硅胶快速柱纯化。去除溶剂后。得到(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇的浅色固体(1.4g，5.64mmol，57.1％产率)。

LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]⁺；2.42分钟(保留时间).

D13

3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

在0℃向(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(300mg，1.209mmol)和三乙胺(0.506mL，3.63mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.141mL，1.814mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将混合物再在0℃搅拌10分钟。所得混合物真空浓缩和向残余物添加乙腈(20.00mL)和碳酸钾(836mg，6.05mmol)。将混悬液回流4小时和真空过滤，将滤液真空浓缩得到粗产物3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(256mg，1.209mmol，100％产率)。

LC-MS(ESI)：m/z 212[M+H]⁺；1.33分钟(保留时间).

D14

(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇

该标题化合物通过类似于D12所述的步骤制备，起始于D-脯氨醇和2,4,6-三氯嘧啶。

LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]⁺；2.43分钟(保留时间).

示例性合成在以下提供：在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(3.26g，17.80mmol)和三乙胺(4.13mL，29.7mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中滴加D-脯氨醇(1.456mL，14.83mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时且过滤收集溶液，真空浓缩且残余物通过硅胶快速柱纯化。去除溶剂后，得到浅色固体(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(2.5g，10.08mmol，67.9％产率)。

LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]⁺；2.43分钟(保留时间).

D15

(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇。

示例性合成在以下提供：在0℃向(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(1.95g，7.86mmol)和三乙胺(3.29mL，23.58mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.919mL，11.79mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液和在0℃将混合物搅拌10分钟。所得混合物真空浓缩且将乙腈(20.00mL)和碳酸钾(3.26g，23.58mmol)添加至残余物。将混悬液回流4h且真空过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(1.663mg，7.86mmol，100％产率)。

LC-MS(ESI)：m/z 212[M+H]⁺；1.33分钟(保留时间).

D16

(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇

该标题化合物通过类似于(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇所述的步骤制备，起始于L-脯氨醇和2,4,6-三氯嘧啶。

LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]⁺；2.42分钟(保留时间).

提供一种示例性方法：在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(3.26g，17.80mmol)和三乙胺(4.13mL，29.7mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中滴加L-脯氨醇(1.456mL，14.83mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时且过滤收集溶液，真空浓缩且残余物通过硅胶快速柱纯化。得到标题化合物(2.5g，10.08mmol，67.9％产率)，其为浅色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]⁺；2.43分钟(保留时间).

D17

(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇。

提供一种示例性方法：在0℃向(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(400mg，1.612mmol)和三乙胺(0.674mL，4.84mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液滴加甲磺酰氯(0.188mL，2.418mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，且将混合物在0℃搅拌10分钟。所得混合物真空浓缩且向残余物添加乙腈(20.00mL)和碳酸钾(668mg，4.84mmol)。将混悬液回流4h且真空过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(341mg，1.612mmol，100％产率)。

D18

(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇

该标题化合物通过类似于D12所述的步骤制备，起始于吗啉-3-基甲醇和2,4,6-三氯嘧啶。

LC-MS(ESI)：m/z 265[M+H]⁺；2.13分钟(保留时间).

D19

7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇。

D20

(S)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐

在0℃向(S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(10.20g，47.0mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中滴加HCl/MeOH(4M，35.4mL，141mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(8.50g，100％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.74(br s，1H)，9.34(br s，1H)，4.95(s，2H)，3.88-3.84(m，2H)，3.69-3.56(m，3H)，3.23-2.98(m，3H).

D21

(S)-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇

该标题化合物通过类似于D12所述的步骤制备，起始于吗啉-3-基甲醇和(S)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.47(s，1H)，4.11-3.92(m，6H)，3.68-3.53(m，2H)，3.39-3.32(m，1H)，1.79(t，J＝5.7Hz，1H).

D22

(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(S)-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 228[M+H]⁺；2.26分钟(保留时间).

D23

(R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐

该标题化合物通过类似于D20所述的步骤制备，起始于(R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.42(br s，2H)，5.42(t，1H)，2.71-3.934(m，2H)，3.51-3.71(m，4H)，3.01-3.24(m，3H).

D24

(R)-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇

该标题化合物通过类似于D12所述的步骤制备，起始于吗啉-3-基甲醇和(R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.47(s，1H)，3.91-4.35(m，6H)，3.53-3.68(m，2H)，3.32-3.39(m，1H)，1.86(t，1H).

D25

(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(R)-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 228[M+H]⁺；2.53分钟(保留时间).

D26

(S)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸

将(S)-2-氨基-4-羟基丁酸(15g，126mmol)和37％福尔马林(11mL，149mmol)在2N NaOH(63mL)中的溶液在2-10℃搅拌过夜。将3N HCl添加至该反应混合物以调节pH至2-3。冻干去除溶剂以得到标题化合物(20g，100％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.18-9.65(br s,1H)，4.87(d，J＝9.3Hz，1H)，4.44(d，J＝9.3Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.03-3.98(m,1H)，3.78-3.69(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.93-1.81(m，1H).

D27

(S)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸

向粗(S)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸(7.5g，45mmol)在EtOH(100mL)中的混合物中添加TEA(11.4g，113mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(7.0g，38mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤且将滤液浓缩，残余物通过色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝15/1)以得到标题化合物(4g，33％)，其为黄色油状物。粗化合物用于下一步而不用进一步纯化。

D28

(S)-(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲醇

在冰浴环境向粗(S)-3-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-1，3-氧氮杂环己烷-4-羧酸(D27)(4.0g，14mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加BH₃.THF(1M于己烷中，28mL，28mmol)。添加后，将反应混合物在室温搅拌5小时。反应用MeOH(5mL)淬灭且浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝2/1)以得到标题化合物(620mg，17％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.78(s,1H)，4.97(d，J＝9.3Hz，1H)，4.64(d，J＝9.3Hz，1H)，4.51-4.20(m，3H)，4.06-3.97(m,1H)，3.78-3.69(m，1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.86-1.71(m，1H).

D29

(S)-甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲基酯

在0℃向(S)-(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲醇(600mg，2.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(273mg，2.40mmol)和TEA(460mg，4.56mmol)。在0℃搅拌20分钟后，添加H₂O(10mL)且将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤且用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(700mg，90％)，将其用于下一步而不用进一步纯化。

D30

(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

向(S)-甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲基酯(700mg，2.05mmol)在二噁烷(4mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(700mg，5.13mmol)。将反应混合物在95℃搅拌2小时。冷却至室温后，添加H₂O(10mL)且反应混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤且用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝50/1)以得到标题化合物(250mg，54％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.73(s,1H)，5.04(d，J＝11.4Hz，1H)，4.65(d，J＝11.1Hz，1H)，4.25-4.09(m，3H)，3.99-3.94(m,1H)，3.83-3.74(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.75-1.70(m，1H).

D31

(R)-1，3-氧氮杂环己烷-4-羧酸

将(R)-2-氨基-4-羟基丁酸(15g，126mmol)和37％甲醛(11mL，149mmol)在2N NaOH(63mL)中的溶液在2-10℃搅拌过夜。将3N HCl添加至反应混合物以调节pH＝2-3。在冻干条件下去除溶剂以得到标题化合物(16g，92％)，其为白色固体。残余物用于下一步而不用进一步纯化。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.18-9.65(br s,1H)，4.86(d，J＝9.0Hz，1H)，4.44(d，J＝9.0Hz，1H)，4.28-4.23(m，1H)，4.02-3.97(m,1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.93-1.83(m，1H).

D32

(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸

向粗(R)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸(8.4g，50mmol)在EtOH(120mL)中的混合物中添加TEA(12.6g，125mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(10g，54mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤和将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝15/1)以得到标题化合物(6.0g，40％)，其为黄色油状物。粗化合物用于下一步而不用进一步纯化。

D33

(R)-(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲醇

在冰浴环境向粗(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸(4.5g，16mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加BH₃.THF(1M于己烷中，32mL，32mmol)。添加后，将反应混合物在室温搅拌5小时。反应用MeOH(5mL)淬灭和浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝2/1)以得到标题化合物(800mg，19％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.78(s,1H)，4.97(d，J＝9.3Hz，1H)，4.64(d，J＝9.3Hz，1H)，4.51-4.20(m，3H)，4.06-3.97(m,1H)，3.78-3.69(m，1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.86-1.71(m，1H).

D34

(R)-甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲基酯

在0℃向(R)-(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲醇(800mg，3.04mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(362mg，3.20mmol)和TEA(614mg，6.08mmol)。在0℃搅拌20分钟后，添加H₂O(10mL)且反应混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤且用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(600mg，75％)，将其用于下一步而不用进一步纯化。

D35

(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

向(R)-甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲基酯(600mg，1.76mmol)在二噁烷(4mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(728mg，5.28mmol)，将反应混合物在95℃搅拌2小时。冷却至室温后，添加H₂O(10mL)且反应混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤且用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝50/1)以得到标题化合物(200mg，46％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.73(s,1H)，5.04(d，J＝11.4Hz，1H)，4.65(d，J＝11.1Hz，1H)，4.25-4.09(m，3H)，3.99-3.94(m,1H)，3.83-3.74(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.75-1.70(m，1H).

D36

2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,3-二醇

在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(12.49g，68.0mmol)在THF(120mL)中的溶液中滴加Et₃N(10.30g，102.0mmol)和2-氨基丙烷-1,3-二醇(6.20g，68.0mmol)在EtOH(30mL)中的溶液，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩和残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(5:1)洗脱以得到标题化合物(7.53g，47％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ6.50(s,1H)，4.20-4.23(m，1H)，3.72-3.62(m，4H).

D37

(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)噁唑烷-4-基)甲醇

将2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(7.51g，31.6mmol)、多聚甲醛(947mg，31.6mmol)和PTSA(300mg，1.6mmol)在甲苯(150mL)中的混合物加热至回流保持2小时。将反应混合物冷却至室温和浓缩，残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(100:1)洗脱以得到标题化合物(2.86g，36％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.29(s,1H)，5.04-4.99(m，2H)，4.13-4.11(m，3H)，3.81-3.78(m，2H).

D38

甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)噁唑烷-4-基)甲基酯

在0℃向(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)噁唑烷-4-基)甲醇(2.86g，11.4mmol)和Et₃N(2.31g，22.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.38g，12.0mmol)和将反应混合物在室温搅拌0.5小时。将反应用水(100mL)淬灭和用DCM(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(3.46g，92％)，其为黄色粉末，其直接用于下一步。

D39

6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

在室温向甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)噁唑烷-4-基)甲基酯(3.46，10.5mmol)在二噁烷/H₂O(1:1，40mL)中的溶液中添加K₂CO₃(4.37g，31.5mmol)。将反应混合物在95℃搅拌7小时。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释，和用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(50:1)洗脱以得到标题化合物(908mg，36％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.85(s，1H)，5.00-4.99(m，1H)，4.63-4.61(m，1H)，4.37-4.12(m，4H)，3.59-3.53(m，1H).

D40

(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

D41

(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

外消旋6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(5.03g，23.6mmol)通过手性HPLC分离以得到白色固体的R-异构体(1.75g，35％)和白色固体的S-异构体(2.07g，41％)。(手性分析方法：柱：chiralpak AYH(0.46cm I.D×15cm L)；波长：230nm；流动相：己烷/甲醇/DEA＝70/30/0.2(V/V/V)；T＝40℃；流速：0.899mL/min；注射体积：8μL；运行时间：10分钟)。

D40：Rt＝5.85分钟(等同于LT111530-168，手性合成)，光学纯度99.5％(230nm)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.86(s,1H)，5.01-4.99(m，1H)，4.63-4.61(m，1H)，4.34-4.12(m，4H)，3.59-3.54(m，1H).

D41：Rt＝7.18分钟，光学纯度99.3％(230nm)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.86(s,1H)，5.01-4.99(m，1H)，4.63-4.61(m，1H)，4.35-4.12(m，4H)，3.59-3.56(m，1H).

D42

1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氮气中在室温向6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100.0g，0.680mol)、2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(143.6g，0.816mol)和Ph₃P(267.2g，1.02mol)在无水THF(2000mL)中的溶液中滴加DIAD(206.0g，1.02mol)在无水THF(500mL)中的溶液，和混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩。残余物用PE/EA(1:1，500mL)研磨，过滤和浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝5/1)以得到标题化合物(125.0g，60％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.93(br s,1H)，5.87(s，1H)，4.19(t，J＝5.7Hz 2H)，3.83(t，J＝5.7Hz 2H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H).

D43

6-氯-1-(2-羟基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室温向1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(125.0g，0.410mol)在无水MeOH(1200mL)中的溶液中添加浓HCl(12N，3.0mL)和将反应混合物搅拌2小时，浓缩以去除MeOH。残余物用己烷(800mL)研磨以得到标题化合物(75.0g，96％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.57(s,1H)，5.90(s，1H)，4.96(t，J＝6.3Hz 1H)，3.98(t，J＝6.0Hz 2H)，3.56(t，J＝5.7Hz 2H).

D44

2-(6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙醛

在室温向6-氯-1-(2-羟基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(75.0g，0.395mol)在无水DCM(2000mL)中的溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(249g，0.593mol)。然后将混合物在35℃搅拌2小时和在35℃真空浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝5/1至2/1)以得到标题化合物(35.0g，47％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.56(s,1H)，9.58(s，1H)，6.00s 1H)，4.93(s，2H).

D45

10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮

在80℃向2-氨基乙醇(2.64g，42.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液中滴加2-(6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙醛(8.00g，42.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液。搅拌1h后，将混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝40/1)以得到标题化合物(3.0g，36％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.75(br s,1H)，5.12(d，J＝4.2Hz 1H)，5.03(s，1H)，4.07-3.79(m，4H)，3.64-3.41(m，2H).

D46

3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-7,9(2H,8H)-二酮

在80℃向3-氨基丙-1-醇(2.0g，26.6mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中滴加2-(6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙醛(5.0g，26.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液，和然后再搅拌混合物1h。将混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(40:1)洗脱以得到标题化合物(2.1g，38％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.52(br s，1H)，5.26(d，J＝5.1Hz1H)，4.90(s，1H)，3.98-3.62(m，6H)，3.49-3.34(m，2H).

D47

(4-甲基哌嗪-2-基)甲醇

在室温向3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)在THF(20mL)中的混合物添加LiAH₄(440mg，11.6mmol)。将混合物加热至回流保持2小时，然后冷却至0℃和用MeOH(10mL)和饱和酒石酸钠钾(10mL)淬灭。将混合物过滤和将滤液蒸发以得到标题化合物(600mg，产率100％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.62-3.57(m，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.29(s，3H)，2.07-1.99(m，1H)，1.86-1.79(m，1H).

D48

(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-基)甲醇

将2,4,6-三氯嘧啶(847mg，4.6mmol)、(4-甲基哌嗪-2-基)甲醇(600mg，4.6mmol)和TEA(1.40g，13.8mmol)在EtOH(15mL)中的溶液在室温搅拌6小时，浓缩和通过快速色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝50/1)以得到标题化合物(460mg，产率37％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.56(s，0.22H)，6.44(s，0.71H)，4.72-4.71(m，0.39H)，4.57-4.50(m，0.38H)，4.05-3.99(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.65-3.54(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.37-2.35(m，1H)，2.32-2.31(m，3H)，2.19-2.08(m，1H).

D49

7-氯-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

在0℃向(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-基)甲醇(460mg，1.67mmol)和TEA(337mg，3.33mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(229mg，2.00mmol)。将混合物在室温搅拌1小时和浓缩。残余物用K₂CO₃(460mg，3.33mmol)、二噁烷(20mL)和H₂O(4mL)处理和所得混合物加热至70℃保持3小时，然后浓缩和通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)以得到标题化合物(100mg)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆):δ6.01(s，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.81-3.76(m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.21-3.11(m，1H)，2.91-2.87(m，1H，2.76-2.71(m，1H)，2.21(m，3H)，1.99-1.90(m,2H).

D50

4-苄基-3-甲基哌嗪-1,3-二甲酸3-苄基·1-叔丁基酯

在使用前将4-苄基哌嗪-1,3-二甲酸3-苄基·1-叔丁基酯(2g，4.87mmol)在250mL圆底烧瓶中在高真空下干燥。在氩气下添加THF(50mL)，和容器冷却至0℃。滴加LDA(～1.5M于THF中)(3.4mL，5.10mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，然后通过添加MeI(0.76mL，12.15mmol)淬灭。搅拌15分钟后，将反应在减压下浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0％-30％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(832mg，1.96mmol,40.2％产率)，其为黄褐色油状物。

LC/MS：m/z 425.2(M+H)⁺，1.23分钟(保留时间)；

¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂):δ7.17-7.46(m，10H)，5.02-5.30(m，2H)，4.22(d，J＝11.54Hz，1H)，3.98(d，J＝14.56Hz，1H)，3.69(d，J＝12.55Hz，1H)，3.62(d，J＝14.56Hz，1H)，2.93-3.15(m，2H)，2.68-2.87(m，1H)，2.47(m，1H),1.42(m，12H).

D51

4-苄基-3-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氩气下将4-苄基-3-甲基哌嗪-1,3-二甲酸3-苄基·1-叔丁基酯(890mg，2.096mmol)在2-MeTHF(15mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢添加LAH(2.3M，于2-MeTHF中)(1mL，2.3mmol)。搅拌1h后将反应通过添加饱和Na₂SO₄(0.38mL，[4.4mL/克LAH])淬灭，过滤和滤饼用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩以得到标题化合物(714mg，2.23mmol，106％产率)，其为粘性黄色油状物，其使用而不用进一步纯化。

LC/MS：m/z 321.1(M+H)⁺，0.64分钟(保留时间)

D52

4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-苄基-3-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(714mg，2.23mmol)溶于甲醇(53mL，分批)和添加至100mL带刻度的量筒中。该溶液在60℃在H-Cube上通过20％Pd(OH)₂/C柱氢化，使用另外的MeOH(20mL)以保证所有起始材料通过H-Cube转换。该溶液在减压下浓缩，然后使用EtOH转移至20mL小瓶中，和在50℃在氮气流下浓缩。添加搅拌子，然后添加乙醇(12mL)、Na₂CO₃(260mg，2.451mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(0.282mL，2.451mmol)和将反应搅拌整个周末(66h)。搅拌整个周末后，～80％的起始材料剩余。在50℃在氮气流下将反应浓缩然后溶于DMF(10mL)。将反应在室温搅拌过夜(20h)然后通过0.2μmAcrodisc(Acrodisc)过滤。将滤液浓缩，然后使用DCM施加至isolute和在氮气流下在50℃浓缩。将粗产物在Combiflash硅胶柱(24g)上纯化(0％-60％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(329mg，0.87mmol，39％产率)，其为澄清油状物。

LC/MS：m/z 377.1(M+H)⁺，1.05分钟(保留时间)

D53

7-氯-11a-甲基-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯:

将4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.093mmol)在THF(1.2mL)中的溶液冷却至0℃，先后滴加TEA(0.03mL，0.215mmol)和MsCl(0.01mL，0.128mmol)在THF(0.1mL)中的溶液，和在0℃搅拌15分钟。然后将反应在氮气流下在50℃浓缩，得到白色固体。所得物吸收在乙腈(1.2mL)中。添加K₂CO₃(39mg，0.282mmol)，和所得混悬液加热至80℃保持40分钟。冷却至室温后，将反应混合物过滤，浓缩。残余物分配于H₂O(1mL)和CH₂Cl₂(3mL)之间。分离层和水相进一步用CH₂Cl₂(2x 1mL)萃取。合并的有机相在氮气流下在50℃浓缩以得到标题化合物(29mg，0.085mmol，92％产率)，其为芥黄色固体。使用该粗制物而不用进一步纯化。

LC/MS：m/z 341.1(M+H)⁺，0.71分钟(保留时间)；

¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂):δ3.78-4.13(m，2H)，3.71(s，2H)，3.11-3.21(m，2H)，2.68-2.99(m，2H)，1.28(s，12H).

D54

3-(二氘代(羟基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(4.5g，19.54mmol)在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(60ml)中的混悬液超声处理20分钟，冷却至0℃，然后分批添加氘化铝锂(1M在THF中)的溶液(24.5ml，24.50mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌20小时。将反应用滴加的饱和Na₂SO₄(2.6mL)淬灭，再搅拌15分钟，过滤并将滤饼进一步用EtOAc(6x 50mL)萃取。将滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(3.47g，15.90mmol，81％产率)，其为红色粘性固体，将其使用而不用进一步纯化。

LC/MS：m/z 219.0(M+H)⁺，0.34分钟(保留时间)

D55

4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(二氘代(羟基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物通过类似于D52所述的步骤制备，起始于3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

LC/MS：m/z 365.0(M+H)⁺，0.98分钟(保留时间)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ4.16-4.47(m，2H)，3.99(dd，J＝11.04，3.51Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.47(宽单峰，1H)，3.25(d，J＝2.76Hz，1H)，2.74-2.98(m，2H)，1.50(s，9H).

D56

7-氯-11,11-二氘-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯

该标题化合物通过类似于D53所述的步骤制备，起始于4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(二氘代(羟基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

LC/MS：m/z 329.0(M+H)⁺，0.67分钟(保留时间)

D57

4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.05g，65.0mmol)和Na₂CO₃(8.2g，77mmol)的混合物添加乙醇(316ml)，然后添加2,4,6-三氯嘧啶(9ml，78mmol)。在室温将反应混合物搅拌3天，通过烧结漏斗过滤，浓缩，和溶于DCM。然后添加Isolute，和将非均匀混合物浓缩。残余物在Combiflash硅胶柱(330g)上纯化(0％-70％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(7.1g，19.55mmol，30.1％产率)，其为橙色-白色无定形固体。

LC/MS：m/z 363.2(M+H)⁺，0.92分钟(保留时间)

D58

7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯

将4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.1g，19.55mmol)在THF(225ml)中的溶液冷却至0℃，且相继滴加TEA(5.45ml，39.1mmol)和MsCl(1.675ml，21.50mmol)在THF(25ml)中的溶液，在0℃搅拌15分钟。然后将反应混合物浓缩，且残余物吸收到乙腈(250ml)中。添加K₂CO₃(8.10g，58.6mmol)，且所得混悬液加热至80℃保持38分钟。冷却至室温后，将反应混合物过滤且将滤液浓缩。残余物分配于H₂O(100mL)和CHCl₃(100mL)之间。分离层且水相进一步用CHCl₃(3x 50mL)萃取。合并有机相和在减压下浓缩以得到标题化合物(6.23g，19.06mmol，98％产率)，其为无定形棕/红色固体。使用该粗制物而不用进一步纯化。

LC/MS：m/z 327.0(M+H)⁺，0.68分钟(保留时间)；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ5.49(s，1H)，3.95-4.42(m，4H)，3.69(dd，J＝12.05，7.53Hz，1H)，3.48(d，J＝11.29Hz，1H)，3.22(td，J＝12.42，2.76Hz，1H)，3.08–2.78(m，2H)，1.45(s，9H).

D59

7-氯-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

向7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(1.84g，5.63mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(6.5mL)中的溶液中添加TFA(6.5mL，84mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.75h，在氮气流下在50℃浓缩，吸收在DCM/MeOH中和在氮气流下在50℃浓缩，然后在高真空下放置以得到标题化合物(2.01g，6.47mmol，115％产率)，其为棕色固体，其不用纯化即使用。

LC/MS：m/z 226.9(M+H)⁺，0.1分钟(保留时间)

D60

1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-羧酸

向5-氧代哌嗪-2-羧酸(2000mg，13.88mmol)和碳酸钠(2941mg，27.8mmol)在乙醇(50mL)中的混悬液中添加2,4,6-三氯嘧啶(1.596mL，13.88mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜，浓缩。然后添加20mL水，过滤得到2.9g 1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-羧酸，其为白色固体(具有某种次要异构体)。

LC/MS：m/z 290.8(M+H)⁺，0.55min(保留时间)

D61

1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯

向1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-羧酸(2900mg，9.96mmol)和碳酸钾(4131mg，29.9mmol)在DMF(20mL)中的混悬液中添加碘甲烷(1.246mL，19.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并浓缩。然后添加水和EA，过滤以得到866mg粗固体产物。将滤液分离和用EA萃取水层两次，浓缩。粗产物通过CombiFlash Rf 200纯化，使用100％DCM至10％MeOH的DCM溶液的梯度，以得到标题化合物(940mg)，其为白色固体。

LC/MS：m/z 304.8(M+H)⁺，0.63min(保留时间)

D62

4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)哌嗪-2-酮

向1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯(1800mg，5.90mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中添加四氢硼酸钠(670mg，17.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后添加乙酸(2.362mL，41.3mmol)和搅拌10分钟，浓缩，然后添加EA和水。水层用EA萃取两次。将合并的有机层浓缩和通过CombiFlash Rf 200纯化得到标题化合物(807mg)，其为白色固体。

LC/MS：m/z 276.9(M+H)⁺，0.46min(保留时间)

D63

7-氯-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮

在0℃向4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)哌嗪-2-酮(807mg，2.91mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.295mL，3.79mmol)和三乙胺(0.807mL，5.82mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，浓缩。残余物吸收到乙腈(30.0mL)中，然后添加碳酸钾(1207mg，8.74mmol)。所得混悬液加热至82℃保持1h，过滤和浓缩。残余物使用CombiFlash Rf 200纯化以得到标题化合物(450mg)，其为白色固体。

LC/MS：m/z 241.0(M+H)⁺，0.20min(保留时间)

D64

7-氯-2-甲基-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮

在0℃向7-氯-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮(200mg，0.831mmol)和18-冠-6(10.39mg，0.042mmol)在THF(14mL)和DMSO(2mL)中的混悬液添加氢化钠(49.9mg，1.247mmol)。将反应混合物搅拌20分钟在室温，然后，在0℃添加碘甲烷(0.083mL，1.330mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，通过添加水淬灭，浓缩。残余物使用CombiFlash Rf 200纯化以得到标题化合物(200mg)，其为黄色固体。LC/MS：m/z 254.9(M+H)⁺，0.16min(保留时间)

D65

4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)硫吗啉-3-基)甲醇

在0℃向硫吗啉-3-基甲醇(1.23g，9.20mmol，1.0当量)和2,4,6-三氯嘧啶(1.86g，10.12mmol，1.1当量)在EtOH(25mL)中的混合物滴加Et₃N(1.54mL，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩。残余物分配于5％MeOH的DCM溶液(100和50mL)和水(30mL)和饱和NaHCO₃溶液(10mL)之间。合并的有机用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到3g粗制物，其为澄清的稠状油。该粗制物与源自两次探查实验(起始于总共1.00g硫吗啉-3-基甲醇)的粗制物合并。这些粗制物吸附至Isolute。在Teledyne-Isco Combiflash Rf系统上进行纯化，使用Redi-Sep 80g硅胶柱，用于己烷中的0％EtOAc至于己烷中的70％EtOAc经40分钟梯度洗脱(前5分钟为于己烷中0％EtOAc的保持时间，流速为60mL/min，UV为254nm)。洗脱出三个峰。第三个峰为所需产物。将合适的级分合并和浓缩以得到标题化合物，其为白色泡沫状残余物(2.87g)。

LC/MS：m/z 280/282(M/M+2)⁺，0.76分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ7.05(s，1H)，4.90(t，J＝5.65Hz，1H)，3.80(宽单峰，2H)，2.89(宽单峰，1H)，2.71(s，1H)，2.74(s，2H)，2.62(宽单峰，1H).

D66

7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮

向(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)硫吗啉-3-基)甲醇(2.70g，9.64mmol，1.0当量)在THF(70mL)中的冷却的(冰浴)溶液中添加Et₃N(4.0mL，28.90mmol，3.0当量)，然后分批添加MsCl(1.66g，14.46mmol，1.5当量)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后浓缩。残余物吸收在80mlACN中，然后添加K₂CO₃(4.00g，28.90mmol，3.0当量)。该混合物在85℃加热1.5小时。将混合物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩以得到浅褐色残余物。该残余物分配于5％MeOH的DCM溶液(100mL，50mL，2x 30mL)和盐水(15mL)和5mL饱和NaHCO₃之间。中层乳液通过硅藻土过滤以得到澄清相分离。合并的有机用Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩以得到褐色残余物(3.15g)。该残余物重溶于5％MeOH在DCM中的溶液并吸附至Isolute。纯化在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用Redi-Sep 80g硅胶柱，使用DCM中0％A至DCM中100％A经40分钟的时间进行梯度洗脱(前5分钟为DCM中0％A的保持时间，A为DCM/MeOH的10/1混合物，流速为60mL/min，UV为254nm)。将合适的级分合并和浓缩以得到标题化合物(2.23g)，其为浅粉红色固体。

LC/MS：m/z 243.8(M+H)⁺，0.47分钟(保留时间).

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆):δ6.02(s，1H)，4.22-4.05(m，3H)，3.69-3.56(m，1H)，3.29-3.16(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.81-2.67(m，2H)，2.66-2.55(m，1H).

D67

(2R,4R)-1-((苄基氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸

将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.00g，7.63mmol)添加至水(15.10ml)，然后添加碳酸氢钠(1.60g，19.07mmol)。向该混合物滴加氯甲酸苄基酯(1.198ml，8.39mmol)在甲苯(3.77mL)中的溶液和将反应在室温搅拌。12h后，将反应内容物添加至分液漏斗和分离层。通过用5x 6mL Et₂O清洗水层去除过量氯甲酸苄基酯。通过滴加浓HCl(37％)酸化水层至pH＝2，得到白色沉淀。用30mL EtOAc稀释和分离所得层。水层用6x 10mL EtOAc萃取，合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤和真空浓缩以得到(2R,4R)-1-((苄基氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，其为白色固体。

LC/MS：m/z 265.9(M+H)⁺，0.60分钟(保留时间).

D68

(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯

将(2R,4R)-1-((苄基氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.68g，6.33mmol)添加至N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)，然后添加碳酸氢钠(1.064g，12.67mmol)。滴加碘甲烷(1.980ml，31.7mmol)和置于50℃浴中。3h后，冷却至室温并分配于150mL EtOAc和50mL H₂O之间。分离所得层。有机层用5x30mL H₂O和1x 20mL盐水洗涤。有机物用Na₂SO₄干燥，过滤和真空浓缩以得到(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯，其为白色固体。

LC/MS：m/z 279.9(M+H)⁺，0.71分钟(保留时间)。

D69

(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯

将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯(1.04g，3.72mmol)添加至DCM(18.62ml)，然后添加咪唑(0.507g，7.45mmol)和TBSCl(0.730g，4.84mmol)。形成白色混悬液。在室温12h后，LCMS显示起始材料完全消耗。在30mL EtOAc和20mL H₂O之间分配和分离所得层。水层用3x 10mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤和真空浓缩以得到淡黄色油状物。通过正相HPLC纯化(80g CombiFlash柱，0-30％EtOAc:Hex)得到(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯，其为粘稠、无色油状物。

LC/MS：m/z 394.0(M+H)⁺，1.36分钟(保留时间).

D70

(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯

在THF(16.90ml)中溶解(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯(1.33g，3.38mmol)和冷却至0℃。滴加DIBAL-H(1.5M在甲苯中)(1.923g，13.52mmol)。该反应进行1.5小时。该反应混合物通过在室温添加100mL饱和Rochelle盐而淬灭，搅拌16h。反应混合物用20mL EtOAc分配，分离层，和用3x 5mL EtOAc反萃取水溶液。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤和真空浓缩以得到澄清、无色油状物。粗制物溶于2mL DCM和通过正相HPLC纯化(40g CombiFlash柱，0-50％EtOAc:Hex)以得到(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯，其为粘稠、无色油状物。

LC/MS：m/z 366.1(M+H)⁺，1.27分钟(保留时间).

D71

((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇

在氮气中将钯/碳(167mg，0.157mmol)添加至(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(574.3mg，1.571mmol)。添加无水甲醇(7856μl)，在真空下排空和用H₂(气囊，大气压)回填三次。反应混合物在氢气中在室温搅拌。3h后，将混合物通过硅藻土过滤，且用MeOH洗涤，浓缩以得到标题化合物，其为橙色油状物。

LC/MS：m/z 232.0(M+H)⁺，0.71分钟(保留时间).

D72

((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇

在-78℃将((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(364mg，1.573mmol)和TEA(658μl，4.72mmol)在四氢呋喃(THF)(3513μl)中的溶液通过插管滴加至2,4,6-三氯嘧啶(181μl，1.573mmol)在THF(3513μl)中的溶液中。将该反应逐渐加热至室温。14h后，将混合物分配于20mLEtOAc和10mL饱和NaHCO₃之间。水层用3x 5mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗制物通过正相HPLC纯化(24gCombiFlash柱，0-30％EtOAc:Hex)以得到标题化合物，其为灰白色固体。

LC/MS：m/z 380.0(M+H)⁺，1.29分钟(保留时间)。

D73

(7R,8aR)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯-7,8,8a,9四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

在室温将((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(458.7mg，1.212mmol)在DCM(5497μl)中的溶液用TEA(845μl，6.06mmol)处理。随后滴加MsCl(283μl，3.64mmol)。在室温20分钟后，将混合物真空浓缩并将所得固体悬浮于乙腈(5497μl)。添加K₂CO₃(503mg，3.64mmol)和所得混悬液加热至80℃。然后将反应混合物分配于20mL EtOAc和15mL饱和NaHCO₃之间。水层用3x 8mL EtOA反萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。粗制物通过CombiFlash纯化(2 4g，0-100％EtOAc:Hex)以得到标题化合物，其为白色固体。

LC/MS：m/z 342.0(M+H)⁺，0.97分钟(保留时间).

D74

((3S,5R)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在-78℃将((3S,5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(250mg，0.989mmol)和TEA(1103μl，7.91mmol)在THF(1847μl)中的溶液通过注射器滴加至2,4,6-三氯嘧啶(148μl，1.286mmol)在THF(1847μl)中的溶液。将反应逐渐加热至室温且搅拌30分钟。将混合物在10mL EtOAc和5mL饱和NaHCO₃之间分配，且分离所得层。水层用3x 5mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。粗制物通过正相HPLC纯化(24gCombiFlash柱，0-50％EtOAc:Hex)以得到标题化合物，其为白色固体。

LC/MS：m/z 362.9(M+H)⁺，0.88分钟(保留时间).

D75

((7S,8aR)-3-氯-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯

将((3S,5R)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(195.9mg，0.539mmol)在DCM(2446μl)中的溶液用TEA(376μl，2.70mmol)处理。所得反应混合物随后冷却至0℃并滴加MsCl(126μl，1.618mmol)。将反应逐渐加热至室温且搅拌20min。将混合物浓缩且悬浮于乙腈(2446μl)。所得混悬液用K₂CO₃(224mg，1.618mmol)处理且加热至80℃。14小时后，将反应内容物分配于15mL EtOAc和10mL饱和NaHCO₃之间。水层用3x 5mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。粗制物通过正相HPLC纯化(12g CombiFlash柱，0-5％MeOH：DCM)以得到标题化合物，其为白色固体。

LC/MS：m/z 327.0(M+H)⁺，0.67分钟(保留时间).

D76

3-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶

向NaH(159mg，6.61mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加苯基甲醇(477mg，4.41mmol)。将溶液在室温搅拌15分钟然后分批添加3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(800mg，4.41mmol)。将混合物在室温再搅拌3小时。添加20mL水后，混合物通过EA(15mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤和干燥以得到标题化合物(600mg，0.867mmol，19.67％产率)。

LC-MS(ESI)：m/z 254[M+H]⁺；1.48分钟(保留时间).

D77

5-(三氟甲基)吡啶-3-醇

将3-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(600mg，2.369mmol)和Pd/C(252mg，0.2369mmol,10％wt)在甲醇(5mL)中的混合物在氢气中搅拌3小时。过滤后，得到标题化合物(300mg，0.727mmol，30.7％产率)而不用进一步纯化。

LC-MS(ESI)：m/z 162[M-H]⁺；1.30分钟(保留时间).

D78

5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈

将5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(300mg，1.839mmol)、2-氟-5-甲酰基苄腈(274mg，1.839mmol)和K₂CO₃(508mg，3.68mmol)在NMP(2mL)中的混合物加入容器中。将反应容器密封和在CEM Discover(微波)中加热至120℃保持1小时。冷却该反应后，将混合物过滤掉。真空去除溶剂后，得到的产物不用进一步纯化而直接用于下一步。

LC-MS(ESI)：m/z 293[M+H]⁺；1.64分钟(保留时间).

D79

5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈

向5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(220mg，0.753mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中一次性添加NaBH₄(57.0mg，1.506mmol)。将反应混合物在室温保持搅拌3小时。然后添加丙酮(5mL)以淬灭该反应。真空去除所有溶剂后，进行硅胶色谱法以用于纯化，使用EA/PE＝1:1作为洗脱液以得到标题化合物(120mg，0.328mmol，43.5％产率)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 293[M-H]⁺；1.23分钟(保留时间).

D80

2-氯-5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈

向2-氯-5-羟基苄腈(2g，13.02mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加3,4-二氟苯甲醛(1.851g，13.02mmol)和K₂CO₃(3.60g，26.0mmol)。然后将混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物浓缩和粗制物通过pre-TLC纯化，用石油醚中的25％EtOAc洗脱以得到标题化合物(130mg，0.472mmol，3.62％产率)。

LC-MS(ESI)：m/z 276[M+H]⁺；1.22分钟(保留时间).

D81

2-氯-5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-氯-5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈(5.9g，21.40mmol)。

LC-MS(ESI)：m/z 278[M+H]⁺；1.65分钟(保留时间).

D82

5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈

向2-氟-5-甲酰基-苄腈(2.0g，13.41mmol)和3-三氟甲基-苯酚(1.63mL，13.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.85g，13.41mmol)。将反应混合物在60℃在微波下搅拌2小时。所得将混合物过滤，浓缩并将粗制物通过FC纯化以得到标题化合物(3g，73％产率)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 292[M+H]⁺；3.38分钟(保留时间).

D83

5-(羟基甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈

在0℃向5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈(5g，17.17mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中添加NaBH₄(0.39g，10.30mmol)。然后将混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用丙酮淬灭和浓缩。粗制物通过ISCO系统纯化(DCM/MeOH：20/1)以得到标题化合物(5.5g)，其为澄清油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 294[M+H]⁺；3.09分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.72(s，1H)，7.5(m，3H)，7.32(s，1H)，7.25(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(s，2H).

D84

(3,4-二氟-5-甲基苯基)甲醇

向3,4-二氟-5-甲基苯甲醛(70mg，0.448mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中添加NaBH₄(25.4mg，0.673mmol)。该溶液在室温搅拌30min。反应混合物用水稀释和用EA萃取。有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发蒸发以得到标题化合物(35mg，0.221mmol，49.4％产率)，其为白色固体。

D85

3-氟-5-(羟基甲基)苄腈

在0℃向3-氰基-5-氟苯甲酸(3g，18.17mmol)在四氢呋喃(THF)(60mL)中的溶液中添加CDI(4.42g，27.3mmol)，添加后，将混合物在23℃搅拌30分钟，再次冷却至0℃，滴加硼氢化钠(1.375g，36.3mmol)，然后将其在23℃搅拌16小时，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，过滤，用Na₂SO₄干燥，浓缩以得到粗制物，其通过快速柱纯化(PE:EA＝10:1)以得到目标物质。

LC-MS(ESI)：m/z 152[M+H]⁺；0.97分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.53(m，1H)，7.41(m，2H)，4.64(d，2H).

D86

(3-氯-4,5-二氟苯基)甲醇

将3-氯-4,5-二氟苯甲酸(0.750g，3.90mmol)and CDI(0.695g，4.28mmol)在THF(10mL)中的混合物在氮气下在室温搅拌1h。然后滴加NaBH₄(0.221g，5.84mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌16小时，用1M HCl溶液调节至pH＝1，浓缩以去除THF，用乙酸乙酯萃取。有机部分用NaHCO₃溶液洗涤并浓缩。通过制备TLC纯化得到标题产物。

LC-MS(ESI)：m/z179[M+H]⁺；1.10分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.15-7.13(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，4.63-4.56(t，2H)，2.57(s，1H).

D87

3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于3,4-二氟苯甲醛和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇。

LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]⁺；0.81分钟(保留时间).

D88

3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]⁺；0.76分钟(保留时间).

D89

4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛

将3,4-二氟苯甲醛(400mg，2.81mmol)、3,4-二氟苯酚(366mg，2.81mmol)和K₂CO₃(778mg，5.63mmol)的混合物加入容器中。将反应容器密封并在CEM Discover中使用初始正常状态加热至120℃保持1小时。冷却该反应后，将混合物过滤掉。真空去除溶剂后，得到的产物不用进一步纯化而直接用于下一步。

LC-MS(ESI)：m/z 252[M+H]⁺；1.72分钟(保留时间).

D90

(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇

向4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛(220mg，0.872mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中一次性添加NaBH₄(33.0mg，0.872mmol)。将反应混合物在室温保持搅拌3小时。然后添加丙酮(5mL)以淬灭该反应。真空去除所有溶剂后，进行硅胶色谱法以用于纯化，使用EA/PE＝1:1作为洗脱液以得到(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇(100mg，0.263mmol，30.1％产率)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 253[M-H]⁺；1.68分钟(保留时间).

D91

2-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈

将2-氟-5-甲酰基苄腈(300mg，2.012mmol)、3,4-二氟苯酚(288mg，2.213mmol)和碳酸钾(556mg，4.02mmol)的混合物加入容器中。将反应容器密封和在CEM Discover中使用初始正常状态加热至120℃保持1小时。冷却该反应后，将混合物过滤掉。真空去除溶剂后，得到的产物不用进一步纯化而直接用于下一步。

LC-MS(ESI)：m/z 260[M+H]⁺；1.47分钟(保留时间).

D92

2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈

向2-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈(400mg，1.543mmol)在甲醇(12mL)中的搅拌溶液中一次性添加NaBH₄(58.4mg，1.543mmol)。将反应混合物保持在室温搅拌3h。然后添加丙酮(5mL)以淬灭该反应。真空去除所有溶剂后，进行硅胶色谱法以用于纯化，使用EA/PE＝1:1作为洗脱液以得到2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(300mg，1.100mmol，71.3％产率)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 260[M-H]⁺；1.62分钟(保留时间).

D93

2-氯-4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄腈和2-氯-4-羟基苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 283[M+H]⁺；3.07分钟(保留时间)

D94

2-氯-4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-氯-4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 285[M+H]⁺；2.79分钟(保留时间)

D95

7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于5-(三氟甲基)吡啶-3-醇和3,4,5-三氟苯甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 303[M+H]⁺；1.22(保留时间)。

D96

(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]⁺；0.93(保留时间)。

D97

3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛

向3,4-二氟苯甲醛(500mg，3.52mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(574mg，3.52mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中添加K₂CO₃(729mg，5.28mmol)。将反应混合物密封和在Biotage Initiator中使用初始正常状态加热至130℃保持4h。冷却该反应后，将反应将混合物过滤和真空蒸发以得到3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(903mg，3.17mmol，90％产率)，其为棕色固体。

D98

(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇

向3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(900mg，3.16mmol)在甲醇(12ml)中的溶液中添加NaBH₄(179mg，4.73mmol)。该溶液在室温搅拌10min。反应混合物分配于水和EA之间。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空蒸发以得到粗产物(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(480mg，1.671mmol，53.0％产率)，其为黑色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]⁺；2.88分钟(保留时间).

D99

5-甲酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄腈和4-(三氟甲基)苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 292[M+H]⁺；3.41分钟(保留时间).

D100

5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈。

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 294[M+H]⁺；3.13分钟(保留时间).

D101

2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄腈和4-氯-3-氟苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 276[M+H]⁺；3.33分钟(保留时间)

D102

2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 278[M+H]⁺；3.02分钟(保留时间)

D103

3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2,4,5-三氟苯甲醛和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇。

LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]+；3.29分钟(保留时间).

D104

(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]+；3.03分钟(保留时间)

D105

4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛

将3,4,5-三氟苯甲醛(500mg，3.12mmol)、2-氯吡啶-4-醇(405mg，3.12mmol)和K₂CO₃(647mg，4.68mmol)在乙腈(10mL)中的混合物密封在微波瓶中和用微波使用初始正常状态照射至130℃保持1h，然后过滤和浓缩以得到粗制物，其为棕色油状物。

LCMS(ESI)：m/z 270[M+H]⁺；3.02分钟(保留时间)

D106

(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

向4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(746mg，2.77mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中添加NaBH₄(157mg，4.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，并分配于水和乙酸乙酯之间。有机部分用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥和真空蒸发以得到粗制物，其为棕色油状物。

LCMS(ESI)：m/z 272[M+H]⁺；2.69分钟(保留时间)

D107

3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈

向3,4-二氟苯甲醛(150mg，1.056mmol)和3-羟基-5-(三氟甲基)苄腈(198mg，1.056mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中添加K₂CO₃(219mg，1.583mmol)。将反应混合物密封和在Biotage Initiator中在130℃加热1h。冷却该反应后，将反应混合物过滤并真空蒸发以得到3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(294mg，0.950mmol，90％产率)，其为棕色油状物。

D108

3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈

向3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(290mg，0.938mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中添加NaBH₄(53.2mg，1.407mmol)。将溶液在室温搅拌10min。反应混合物分配于水和EA之间。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥和真空蒸发以得到粗产物3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(280mg，0.900mmol，96％产率)，其为棕色油状物。

D109

3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛

在20℃向在氮气下搅拌的2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(1.019g，6.25mmol)和K₂CO₃(1.727g，12.49mmol)在乙腈(250mL)中的溶液中经5分钟滴加3,4,5-三氟苯甲醛(1g，6.25mmol)在乙腈(50mL)中的溶液。将反应混合物在70℃搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释和有机相用水(2×20mL)、饱和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发以得到标题化合物(2.0g，6.02mmol，96％产率)，其为棕色胶状物。

LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]⁺；3.64分钟(保留时间).

提供了制备化合物的替代方法：向3,4,5-三氟苯甲醛(2356mg，14.72mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(2000mg，12.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3390mg，24.53mmol)。该混合物在110℃用微波照射和搅拌3h，并浓缩。将粗产物用EtOAc洗涤，然后过滤。将有机相浓缩以得到标题化合物(4g，6.86mmol，55.9％产率)，其为油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]⁺；1.06分钟(保留时间).

D110

(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(50g，165mmol)在甲醇(400mL)中的溶液中添加NaBH₄(3.12g，82mmol)保持10分钟。反应进程通过TLC监测和流动相为PE中的30％EtOAc。反应混合物用冰水(200mL)淬灭和蒸发在减压下以去除甲醇，粗制物用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释，分离有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥和完全蒸发得到粗产物50g，用PE洗涤和干燥以得到标题化合物(45g，144mmol，88％产率)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]⁺；2.13分钟(保留时间).

提供另一示例性方法，其为：在0℃向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(4000mg，13.19mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(250mg，6.60mmol)，保持10分钟。将反应混合物在5℃搅拌0.5h，浓缩，并溶于水，然后用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc 5:1至1:1)以得到标题化合物(3900mg，12.61mmol，96％产率)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]⁺；1.65分钟(保留时间).

D111

3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛

向3,4-二氟苯甲醛(436mg，3.07mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(500mg，3.07mmol)，将K₂CO₃(847mg，6.13mmol)添加至该混合物，然后将混合物在100℃搅拌16小时，浓缩以得到粗制物，通过pre-TLC纯化，用石油中的25％EtOAc醚洗脱以得到3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(298mg，1.045mmol，34.1％产率)。

LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]⁺；1.50分钟(保留时间).

D112

(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇

在0°向在氮气下搅拌的3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(298mg，1.045mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中分批添加固体NaBH₄(44.4mg，1.174mmol)C。将反应混合物在23℃搅拌16小时，用饱和NH₄Cl溶液淬灭，该溶液通过EtOAc(3×20mL)萃取，和有机物用无水Na₂SO₄干燥，浓缩以得到目标化合物(3-氟-4-((5(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(126mg，0.439mmol，42.0％产率)，其用于下一反应而不用进一步纯化。

LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]⁺；1.24分钟(保留时间).

D113

2-氟-4-(羟基甲基)苯酚

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3-氟-4-羟基苯甲醛。

D114

(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶和2-氟-4-(羟基甲基)苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 289[M+H]⁺；0.99分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.52(s，2H)，7.32(d，1H)，7.25-7.20(m，2H)，4.76(s，2H).

D115

1-甲基-1H-吡唑-4-醇

在0℃向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.481mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加过氧化氢(32.7mg，0.961mmol)和氢氧化钠(38.4mg，0.961mmol)并在该温度搅拌3min然后温热至室温(5℃)再保持50min。将反应用水稀释，用HCl(2N)酸化，用DCM萃取四次和用DCM/异丙醇(4:1)萃取四次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(30mg，38.2％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.13(s，1H)，7.03(s，1H)，3.77(s，3H).

D116

3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛

将3,4,5-三氟苯甲醛(1958mg，12.23mmol)、K₂CO₃(2818mg，20.39mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-醇(1000mg，10.19mmol)在DMF(6mL)中的混合物密封在管中和通过微波加热至110℃保持3小时。将反应混合物浓缩以得到粗产物，将其用EtOAc处理，将固体过滤掉和将有机相浓缩以得到标题化合物(800mg，26.4％产率)，其为油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 239[M+H]⁺；0.9分钟(保留时间).

D117

(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛(800mg，3.36mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中分批添加四氢硼酸钠(127mg，3.36mmol)，然后温热至5℃保持0.5小时。去除溶剂，用水处理然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到粗产物，其通过硅胶柱纯化，用石油醚/EtOAc(5:1-1:1)洗脱以得到标题化合物(495mg，97％产率)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 241[M+H]⁺；1.23分钟(保留时间).

D118

3-氟-4-((1-甲基-1H吡唑-4-基)氧基)苯甲醛

该标题化合物通过类似于D116所述的步骤制备，起始于3,4-二氟苯甲醛和1-甲基-1H-吡唑-4-醇。

LC-MS(ESI)：m/z 221[M+H]⁺；1.21分钟(保留时间).

D119

(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇

该标题化合物通过类似于D117所述的步骤制备，起始于3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 223[M+H]⁺；1.17分钟(保留时间).

D120

1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙烷甲醛

在0℃向(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)甲醇(5.0g，18.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁高碘烷(11.4g，27.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM(100mL)稀释。分离有机相，用饱和NaHCO₃(100mL)、饱和Na₂SO₃(100mL)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩和通过快速色谱柱纯化(PE/EA＝40/1)以得到标题化合物(6.8g，90.2％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.92(s，1H)，7.12(m,2H)，1.46(m，4H).

D121

5-溴-1,3-二氟-2-(1-乙烯基环丙氧基)苯

在-78℃向溴(甲基)三苯基正膦(2.58g，7.20mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加LiN[Si(CH₃)₃]₂(1M在THF中，7.90mL，7.90mmol)并将溶液在相同温度搅拌30分钟。然后在-78℃将1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙烷甲醛(1.0g，3.6mmol)在THF(2.0mL)中的溶液滴加至上述溶液。将混合物在室温搅拌2小时，用水(20mL)淬灭和将溶液分离。水性物质用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩和经历快速色谱柱(PE/EA＝50/1)以得到标题化合物(500mg，51％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.06(m，2H)，6.02(dd，J＝17.4，10.8Hz，1H)，5.09(m，2H)，1.27(m，2H)，0.92(m，2H).

D122

2-(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)乙醇

在室温向5-溴-1,3-二氟-2-(1-乙烯基环丙氧基)苯(500mg，1.82mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M in THF，7.30mL，3.65mmol)，将溶液在相同温度搅拌2小时直到没有起始材料被TLC检测到。将NaOH水溶液(3.0M，0.91mL，2.73mmol)添加至上述溶液，然后在0℃添加H₂O₂(30％于水中，1.1mL，9.1mmol)。然后将混合物在室温搅拌1小时，用盐水(20mL)稀释，然后用EtOAc(30ml×3)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩和经历快速色谱柱(PE/EA＝20/1和3/1)以得到标题化合物(400mg，75％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.08(m，2H)，3.98(t，J＝5.7Hz，2H)，2.00(t，J＝5.7Hz，2H)，1.01(m，2H)，0.65(m，2H).

D123

4-甲基苯磺酸2-(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)乙基酯

在0℃向2-(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)乙醇(290mg，1.00mmol)、Et₃N(300mg，3.00mmol)和DMAP(20mg,)在DCM(5mL)中的溶液中添加氯(4-甲基苯基)砜(285mg，1.50mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液用DCM(30mL)稀释，然后相继用水(30mL)、1N HCl(30mL)和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩和经历快速色谱柱(PE/EA＝20/1)以得到标题化合物(220mg，49％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(m，2H)，4.37(d，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.07(t，J＝7.2Hz，2H)，1.00(m，2H)，0.61(m，2H).

D124

5-溴-1,3-二氟-2-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯

在密封瓶中将4-甲基苯磺酸2-(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)乙基酯(220mg，0.49mmol)和TBAF(1M于THF中，2.5mL，2.5mmol)在THF(5.0mL)中的溶液在110℃搅拌3小时。将反应溶液用EtOAc(30mL)稀释，然后相继用1N HCl(30mL)、盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩和通过制备型-TLC纯化(PE/EA＝20/1)以得到标题化合物(70mg，49％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.08(m，2H)，4.76(dt，J＝47.1，6.3Hz，2H)，2.14(dt，J＝22.5，6.3Hz，2H)，1.07(m，2H)，0.67(m，2H).

D125

3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯甲酸乙酯

在CO(1atm)中将5-溴-1,3-二氟-2-(1--(2-氟乙基)环丙氧基)苯(400mg，1.36mmol)、KOAc(267mg，2.72mmol)和Pd(dppf)Cl₂(99mg，0.14mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应溶液过滤。将滤液浓缩和经历快速色谱柱(PE/EA＝30/1)以得到标题化合物(300mg，79.3％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.59(m，2H)，4.75(dt，J＝46.8，6.0Hz，2H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，2.18(dt，J＝22.8，6.0Hz，2H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09(m.2H)，0.74(m，2H).

D126

(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯甲酸乙酯(310mg，1.10mmol)在THF(20mL)中的溶液中分批添加LiAlH₄(61.0mg，1.64mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌1小时。该反应然后用饱和Na₂SO₄(10mL)淬灭和将混悬液过滤。滤液用EtOAc(30mL)稀释，然后用盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到粗标题化合物(210mg，79％)，其为无色油状物，将其用于随后反应而不用纯化。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.92(m，2H)，4.79(dt，J＝46.8，6.6Hz，2H)，2.14(dt，J＝22.5，6.6Hz，2H)，1.09(m，2H)，0.66(m，2H).

D127

1-乙基-1H-吡唑-4-醇

在0℃在氮气气氛中向NaH(1.855g，77mmol)在四氢呋喃(THF)(100mL)中的混悬液中滴加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(10g，51.5mmol)在THF(15mL)中的溶液。所得混合物搅拌30分钟，然后添加碘乙烷(16.08g，103mmol)。搅拌所得溶液和使其温热至室温过夜，过滤和向滤液添加15％NaOH水溶液(30mL)，然后在冰-盐浴中将反应混合物冷却至0℃后添加H₂O₂(12mL，30％，105mmol，2.1eq)。将反应混合物再搅拌1小时然后用EtOAc(200mL×2)萃取，和水相用浓HCl水溶液酸化至pH＝1～2，用EtOAc(200ml×5)萃取，合并的有机相用水20mL洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩以得到标题化合物(4.2g，72.7％产率)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 113[M+H]⁺；0.45分钟(保留时间).

D128

4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氧基)-3,5-二氟苯甲醛

将包含3,4,5-三氟苯甲醛(2.86g，17.84mmol)、K₂CO₃(2.465g，17.84mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-醇(2.0g，17.84mmol)和DMF(20mL)的反应试管密封和在微波下加热至110℃保持3小时。将反应混合物冷却和通过EtOAc(500mL)稀释，用盐水(25mL×6)洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩以得到粗产物，将其用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝10洗脱以得到标题化合物(3.7g，41.1％)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 253[M+H]⁺；1.54分钟(保留时间).

D129

(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

在0℃向4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(3.5g，13.88mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH₄(0.263g，6.94mmol)。20分钟后，将反应用100mL水淬灭。去除甲醇和残余物用EtOAc(25mL×2)萃取，有机相用MgSO₄干燥，浓缩以得到粗产物，将其用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝5/1洗脱以得到不纯的产物，其通过石油醚(30mL)洗涤以得到标题化合物(2.1g，8.26mmol，59.5％产率)，其为淡黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 255[M+H]⁺；1.43分钟(保留时间).

D130

1-异丙基-1H-吡唑-4-醇

在0℃在氮气气氛中向NaH(0.309g，7.73mmol)在THF(20mL)中的混悬液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g，5.15mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。所得混合物搅拌30分钟然后添加2-碘代丙烷(1.752g，10.31mmol)。搅拌所得溶液和使其温热至室温保持8小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，过滤和将滤液浓缩。将粗产物溶于THF(20mL)和在冰-盐水浴中冷却至0℃。然后滴加H₂O₂(1mL，30wt％)，然后滴加2N NaOH水溶液。搅拌2小时后，将反应用20mL水淬灭，酸化至pH＝6～7，用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机相用MgSO₄干燥和浓缩以得到标题化合物(850mg，4.01mmol，78％产率)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 127[M+H]⁺；0.65分钟(保留时间).

D131

3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛

将3,4,5-三氟苯甲醛(800mg，5.00mmol)和1-异丙基-1H-吡唑-4-醇(850mg，4.04mmol)和K₂CO₃(690mg，5mmol)的混合物溶于DMF(20mL)和用管密封。将所得混合物搅拌和在微波中加热至110℃保持3小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(300mL)和饱和NH₄Cl水溶液(30mL)稀释，有机相用盐水(25mL×6)洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩。粗产物用硅胶柱纯化，用石油醚/EtOAc＝3/1洗脱。

LC-MS(ESI)：m/z 267[M+H]⁺；1.61分钟(保留时间).

D132

(3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇

向在冰-盐水浴中冷却至0℃的3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛在甲醇(5mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(95mg，2.5mmol)。所得物质搅拌20分钟和用10mL水淬灭。去除溶剂后，残余物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相用MgSO₄干燥，浓缩以得到粗产物。

LC-MS(ESI)：m/z 269[M+H]⁺；1.49分钟(保留时间).

D133

4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于3,4,5-三氟苯甲醛和3,4-二氟苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 271[M+H]⁺；1.76分钟(保留时间).

D134

(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

该标题化合物通过类似于D79所述的操作制备，起始于4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 273[M+H]⁺；1.66分钟(保留时间).

D135

2-氯-5-(二溴甲基)-3-氟吡啶

将2-氯-3-氟-5-甲基吡啶(5.0g，34.3mmol)、过氧化二苯甲酰(1.109g，3.43mmol)和NBS(18.34g，103mmol)在CCl₄(100mL)中的混悬液回流过夜，然后冷却至室温和用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过ISCO系统纯化得到标题产物(8.2g)，其为棕色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]⁺；3.25分钟(保留时间).

D136

6-氯-5-氟-3-吡啶甲醛

在100℃将2-氯-5-(二溴甲基)-3-氟吡啶(2.3g，7.58mmol)、硝酸银(5.15g，30.3mmol)在乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的混悬液搅拌1h，然后过滤和浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。通过ISCO系统纯化得到标题产物(1.0g)，其为浅色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 159[M+H]⁺；2.01分钟(保留时间).

D137

6-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-氟-3-吡啶甲醛

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于6-氯-5-氟-3-吡啶甲醛和4-氯-3-(三氟甲基)苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]⁺；3.62分钟(保留时间).

D138

(6-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-氟-3-吡啶基)甲醇

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于6-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-氟-3-吡啶甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.52分钟(保留时间).

D139

2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄腈和4-氯-3-(三氟甲基)苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 326[M+H]⁺；1.84分钟(保留时间).

D140

2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 328[M+H]+；1.68分钟(保留时间).

D141

3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于3,4,5-三氟苯甲醛和3-(三氟甲基)苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 305[M+H]⁺；3.36分钟(保留时间).

D142

(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 305[M+H]⁺；3.36分钟(保留时间).

D143

6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-甲醛

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于6-氯吡啶-3-甲醛和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]⁺；3.34min(保留时间)

D144

(6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-甲醛。

LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]⁺；2.90分钟(保留时间)

D145

2-(3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄腈和3-氟苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 242[M+H]⁺；3.09分钟(保留时间)

D146

2-(3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-(3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 244[M+H]⁺；2.78分钟(保留时间)

D147

2-(3,5-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈

该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄腈和3-氟苯酚。

LC-MS(ESI)：m/z 260[M+H]⁺；3.13分钟(保留时间)

D148

2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-(3，5-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 262[M+H]⁺；2.83分钟(保留时间)

D149

2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇

向1,3-二氨基丙-2-醇(3.60g，40.0mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(5.70g，40.8mmol)和在130℃搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温和浓缩。将残余物溶于硝基苯(60mL)，然后添加MeONa(8.50g，157.0mmol)。将反应混合物在120℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温和倒入水(200mL)中，用EA(200mL)萃取。水相用6M HCl调节至pH＝4和用EA(200mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到粗产物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(30:1)洗脱以得到标题化合物(1.80g，28％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.48(br s,1H)，8.52(s，2H).

D150

3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛

向2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(1.61g，10.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加3,4,5-三氟苯甲醛(1.60g，10.0mmol)和K₂CO₃(4.14g，30.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温和倒入水(150mL)中，用EA(2×100mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到粗产物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以得到标题化合物(2.10g，69％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.97(s,1H)，8.59(s,2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H).

D151

(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛(2.10g，6.9mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(262mg，6.9mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌0.5h和倒入水(50mL)中，用EA(2×30mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到粗产物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以得到标题化合物(957mg，45％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.55(s,2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，4.76(d，J＝5.7Hz，2H).

D152

3,5-二氟-4-((3-羟基环己基)氧基)苯甲酸甲酯

在0℃在氮气中向3,5-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(376mg，2mmol)、环己烷-1,3-二醇(464mg，4mmol)和PPh₃(1.05g，4mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加DIAD(808mg，4mmol)。将反应缓慢加热至室温和搅拌30分钟。将混合物浓缩，和残余物用TBME研磨，并过滤。将滤液浓缩和用硅胶柱纯化(TBME/EA＝3/1～1/1)以得到标题化合物(500mg，产率87％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.62-7.54(m，2H)，4.32-4.22(m，1H)，3.91(s，3H)，3.75-3.69(m，1H)，1.97-1.46(m，8H).

D153

3,5-二氟-4-((3-氧代环己基)氧基)苯甲酸甲酯

在室温向3,5-二氟-4-((3-羟基环己基)氧基)苯甲酸甲酯(500mg，1.75mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(964mg，2.27mmol)和将反应在室温搅拌过夜。将反应用TBME/PE(1:1，30mL)稀释，然后过滤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥，浓缩和用硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化以得到标题化合物(300mg，产率60％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.62-7.55(m，2H)，4.78-4.71(m，1H)，3.90(s，3H)，2.71(d，J＝5.1Hz，2H)，2.46-2.36(m，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.09-2.03(m，2H)，1.82-1.72(m，1H).

D154

4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯

在室温向3,5-二氟-4-((3-氧代环己基)氧基)苯甲酸甲酯(800mg，2.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(1.36g，8.4mmol)和将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入饱和NaHCO₃(80mL)中和在室温搅拌，然后用DCM(40mL×2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩和用硅胶柱纯化(PE/EA＝20/1)以得到标题化合物(820mg，产率95％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.64-7.55(m，2H)，4.43-4.37(m，1H)，3.91(s，3H)，2.60-2.49(m，1H)，3.13-1.49(m，7H).

D155

(4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

在0℃向4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.73g，5.7mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH₄(215mg，5.7mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。添加MeOH(10mL)以淬灭反应。添加酒石酸钠钾(饱和溶液10mL)，将混合物在室温搅拌20分钟。将混合物过滤和滤液蒸发。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝40/1-10/1)以得到标题化合物(722mg，产率46％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.94-6.91(m，2H)，4.63(s，2H)，4.22-4.20(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.11-1.51(m，8H).

D156

4-((3-(苄基氧基)环戊基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯

在0℃在氮气中向3,5-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(376mg，2mmol)、3-(苄基氧基)环戊醇(420mg，2.2mmol)和PPh₃(1.05g，4mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加DIAD(808mg，4mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，并将残余物用TBME/PE(1:3，30mL)研磨，过滤。将滤液浓缩和用硅胶柱纯化(PE/EA＝30/1～20/1)以得到标题化合物(600mg，产率83％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.62-7.53(m，2H)，7.37-7.25(m，5H)，4.94-4.90(m，1H)，4.52(s，2H)，4.05-4.01(m，1H)，3.90(s，3H)，2.33-2.23(m，1H)，2.12-1.80(m，5H).

D157

3,5-二氟-4-((3-羟基环戊基)氧基)苯甲酸甲酯

将4-((3-(苄基氧基)环戊基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(3.9g，10.8mmol)和10％Pd/C(湿的，1.3g)在MeOH(30mL)中的混合物在50℃在H₂(50psi)下搅拌2天。将混合物过滤，浓缩和用硅胶柱纯化(PE/EA＝50/1～10/1)以得到标题化合物(1.51g，产率52％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.65-7.57(m，2H)，5.10-5.07(m，1H)，4.61-4.38(m，1H)，3.91(s，3H)，2.24-1.80(m，6H).

D158

3,5-二氟-4-((3-氧代环戊基)氧基)苯甲酸甲酯

在室温向3,5-二氟-4-((3-羟基环戊基)氧基)苯甲酸甲酯(1.51g，5.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加DMP(3.06g，7.2mmol)和反应然后在室温搅拌4小时。将反应用水(50mL)稀释和过滤。将滤液用DCM(50mL×2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩和通过硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1)以得到标题化合物(1.48g，产率99％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.62-7.59(m，2H)，5.22-5.21(m，1H)，3.91(s，3H)，2.62-2.49(m，3H)，2.35-2.30(m，2H)，2.18-2.09(m，1H).

D159

4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯

在室温向3,5-二氟-4-((3-氧代环戊基)氧基)苯甲酸甲酯(2.24g，8.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加DAST(4.00g，24.9mmol)，将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入饱和NaHCO₃(320mL)中并在室温搅拌，然后用DCM(50mL×2)萃取。合并的DCM用Na₂SO₄干燥，浓缩和用硅胶柱纯化(PE/EA＝20/1)以得到标题化合物(1.02g，产率42％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.61-7.59(m，2H)，4.96(br s，1H)，3.91(s，3H)，2.57-2.43(m，3H)，2.18-2.03(m，3H).

D160

(4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

在0℃在氮气中向4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.02g，3.5mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中分批添加LiAlH₄(133mg，3.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后在室温滴加MeOH(5mL)和搅拌10分钟，添加饱和酒石酸钠钾四水合物(水溶液，15mL)并搅拌1h，添加Na₂SO₄并搅拌1小时。将反应混合物过滤和在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝5:1)以得到标题化合物(808mg，产率88％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.96-6.89(m，2H)，4.83-4.82(m，1H)，4.64-4.62(m，2H)，2.51-2.41(m，3H)，2.16-2.00(m，3H)，1.81-1.77(m，1H).

D161

4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸

在0℃向3,4,5-三氟苯甲酸(50g，284mmol)和1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-醇(68g，284mmol)在DMF(1L)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，34g，852mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后在50℃搅拌3小时。将混合物倒入冰-水。将混合物用浓HCl酸化至pH＝3，然后过滤以得到固体。固体用PE(300mL)研磨和过滤以得到标题化合物(88g，产率79％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.66-7.26(m，12H)，5.21-4.99(m，1H)，3.81-3.31(m，4H).

D162

4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯

将4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸(10g，25.3mmol)和浓H₂SO₄(1mL)在MeOH(100mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩和倒入冰-水(50mL)中。水溶液用DCM(100mL×2)萃取，用Na₂SO₄干燥，浓缩以得到粗标题化合物(11g，产率100％)，其为黄色固体。

D163

4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯

将4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(35g，85mmol)、20％Pd(OH)₂/C(6g)和AcOH(6mL)在MeOH(1.0L)中的混合物在70℃在H₂(50Psi)下搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩和残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝30/1至10/1)以得到标题化合物(38g，产率91％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.64-7.55(m，2H)，5.14-5.10(m，1H)，4.18-4.06(m，4H)，3.92(s，3H).

D164

3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酸甲酯

将4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.1mmol)、1,1,1-三氟-3-碘代丙烷(922mg，4.1mmol)和DIEA(1.06g，8.2mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加热至回流和搅拌4小时。将溶液蒸发和通过快速色谱在硅胶上纯化(PE/EA＝20/1)以得到标题化合物(620mg，产率45％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.62-7.55(m，2H)，4.91-4.87(m，1H)，3.91(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.27-3.22(m，2H)，2.78-2.73(m，2H)，2.26-2.13(m，2H).

D165

(3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(620mg，1.8mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH₄(70mg，1.8mmol)。然后将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用Na₂SO₄.10H₂O(2.0g)淬灭。将混合物过滤和蒸发以得到标题化合物(480mg，产率81％)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]⁺；3.65分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.94-6.91(m，2H)，4.75-4.71(m，1H)，4.62(s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.2-3.19(m，2H)，2.77-2.72(m，2H)，2.22-2.12(m，2H).

D166

4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯

将4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(2.0g，8.2mmol)、1-溴丁烷(1.4g，9.8mmol)和DIEA(1.6g，12.3mmol)在CH₃CN(20mL)中的混合物在95℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩和通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE：EA＝10:1)以得到标题化合物(850mg，34％)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]⁺；2.88分钟(保留时间).

D167

(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

在0℃向4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.1g，3.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH₄(141mg，3.7mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用MeOH(5mL)和饱和酒石酸钠钾(10mL)淬灭。将混合物在室温搅拌30分钟。添加Na₂SO₄(15g)，过滤和浓缩以得到标题化合物(630mg，63％)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 272[M+H]⁺；2.43分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.96-6.90(m，2H)，4.60(s，2H)，4.50-4.46(m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.15-3.10(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，1.39-1.29(m，4H)，0.94-0.90(m，2H

D168

3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙烯酸乙酯

向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(25.0g，113.1mmol)在EA(113mL)中的溶液中添加PPh₃(41.49g，158.4mmol)、饱和NaHCO₃(226mL)和2-溴乙酸乙酯(28.34g，169.7mmol)。将反应混合物在室温剧烈搅拌3小时。反应混合物用水(150mL)稀释和用EA(300mL)萃取，有机层用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤和在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝40:1)以得到标题化合物(33.25g，产率100％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.67(d，J＝16.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，2H)，6.71(d，J＝16.5Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2HZ，3H).

D169

3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙-1-醇

在0℃在氮气中向3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙烯酸乙酯(17.46g，60.0mmol)在无水THF(500mL)中的溶液中添加LiBH₄(6.06g，300.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在室温滴加饱和NH₄Cl(水溶液，200mL)，添加水(200mL)和用EA(400mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝10:1)以得到标题化合物(8.10g，产率54％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.06-7.02(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，1.87-1.80(m,2H).

D170

3,5-二氟-4-(3-羟丙基)苯甲酸甲酯

将3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙-1-醇(8.10g，32.3mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.63g，3.2mmol)和TEA(6.52g，64.5mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在100℃在CO(2MPa)下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，过滤和浓缩。残余物溶于EA(400mL)，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝5:1)以得到标题化合物(2.83g，产率38％)，其为红色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.51(br s，1H)

D171

3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯甲酸甲酯

在0℃向3,5-二氟-4-(3-羟丙基)苯甲酸甲酯(1.04g，4.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(1.09g，6.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液，40mL)淬灭，用DCM(40mL)萃取和用Na₂SO₄干燥。过滤和浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝25:1)以得到标题化合物(470mg，产率45％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，4.55(t，J＝6.0Hz，1H)，4.39(t，J＝6.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.06-1.93(m，2H).

D172

(3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯基)甲醇

在0℃在氮气中向3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯甲酸甲酯(470mg，2.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中分批添加LiAlH₄(77mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后在室温滴加MeOH(10mL)且搅拌10分钟，添加饱和酒石酸钠钾(水溶液，15mL)，搅拌0.5小时，添加Na₂SO₄且搅拌0.5小时，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝10:1)以得到标题化合物(356mg，产率86％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.88(d，J＝7.8Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，4.38(t，J＝6.0Hz，1H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.74(br s，1H).

D173

3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲醛

在80℃向3,4,5-三氟苯甲醛(2.9g，18mmol)、2-甲基吡啶-4-醇(2.0g，18mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中添加K₂CO₃(7.6g，55mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩和残余物用水(100mL)溶解，用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(1.5g，34％产率)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.95(t，J＝1.8Hz，1H)，8.40(d，J＝5.7Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，6.70-6.67(m，2H)，2.53(s，3H).

D174

(3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(1.5g，6.0mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH₄(228mg，6.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩且残余物用水(100mL)溶解，用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩。残余物通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(1.45g，97％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，4.73(d，J＝5.7Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.17(t，J＝0.9Hz，1H).LCMS：rt＝3.260分钟，[M+H]⁺＝252.

D175

2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈

向2-氟-5-甲酰基苄腈(1.5g，10.06mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(1.812g，10.06mmol)在乙腈(18ml)中的溶液中添加K₂CO₃(1.807g，13.08mmol)。将反应混合物密封且在Biotage Initiator中使用初始正常状态加热至130℃保持1h。冷却该反应后，将反应混合物过滤且真空蒸发以得到粗产物2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈(3g，9.70mmol，96％产率)，其为白色固体。

LCMS：Rt＝3.38分钟，[M-H]⁺＝310.

D176

2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈

向2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈(3g，9.70mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中添加NaBH₄(0.551g，14.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后通过水淬灭且用EA萃取两次。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥且真空蒸发以得到粗产物2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(2.3g，7.39mmol，76％产率)，其为白色固体。

LCMS：Rt＝1.70分钟，[M-H]⁺＝310.

D177

4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑

向4-溴-1H-吡唑(6.0g，41mmol)、乙氧基乙烯(3.5g，49mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加HCl在二噁烷(饱和的，1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时。添加NaHCO₃(饱和的，5mL)以淬灭反应。该混合物用DCM(100mL×3)萃取，用水(100mL×3)、盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥和在减压下浓缩以得到标题化合物(10g，100％产率)，其为灰色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.59(d，J＝0.6Hz，1H)，7.44(d，J＝0.6Hz，1H)，5.45(q，J＝6.0Hz，1H)，3.47-3.29(m，2H)，1.62(d，J＝6.0Hz，3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H).

D178

1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

在室温向4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑(6.2g，28mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(2mmol/L，25mL)保持3小时。在室温添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(12.6g，67.9mmol)保持3小时。添加NH₄Cl(饱和的，20mL)以淬灭反应。该混合物用PE:EtOAc＝(200mL:200mL×3)萃取，用水(300mL×3)、盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥和在减压下浓缩以得到标题化合物(7g，100％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.89(s，1H)，7.78(s，1H)，5.54-5.52(m，1H)，3.46-3.31(m，3H)，1.70-1.64(m，3H)，1.36(s，9H)，1.21-1.10(m，3H).

D179

1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-醇

在室温向1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(7.0g，27mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NaOH(2mmol/L，16mL)、H₂O₂(30％，2.5mL，32mL)保持2小时。添加HCl(2mol/L，20mL)以调节pH＝6-7。该混合物用DCM(200mL×3)萃取，用水(100mL×3)、盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥且加压浓缩并通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1～2:1)洗脱以得到标题化合物(4.2g，100％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.23(d，J＝0.9Hz，1H)，7.17(d，J＝0.9Hz，1H)，5.34(q，J＝6.0Hz，1H)，3.44-3.27(m，2H)，1.58(d，J＝6.0Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).

D180

4-((1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛

将1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-醇(3.0g，19mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(3.0g，19mmol)、K₂CO₃(8.0g，58mmol)在DMF(20mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。将混合物用水(200mL×3)、盐水洗涤，用DCM(200mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，加压浓缩且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1～2:1)洗脱以得到标题化合物(2.1g，37％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.89(t，J＝1.8Hz，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.44(s，1H)，7.32(s，1H)，5.40(q，J＝6.0Hz，1H)，3.47-3.33(m，2H)，1.61(d，J＝6.0Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).

D181

4-((1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛

将4-((1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(2.1g，7.1mmol)在HCl(2mol/L)：HCl的二噁烷溶液(饱和的)＝15mL：15mL中的混合物在室温搅拌1小时。添加NaOH(2mol/L，50mL)以调节pH＝6-7。该混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，用水(200mL×3)、盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，加压浓缩且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(1:1)洗脱以得到标题化合物(1.5g，94％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.89(t，J＝1.8Hz，1H)，7.53-7.45(m，4H).

D182

3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛

将4-((1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(1.5g，6.7mmol)、1-溴丙烷(1.65g，13.4mmol)、K₂CO₃(2.78g，20.1mmol)在DMF(25mL)中的混合物在30℃搅拌过夜。将混合物用水(100mL×3)、盐水洗涤，用EtOAc萃取(100mL×3)，用无水Na₂SO₄干燥，加压浓缩且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(1.2g，80％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.89-9.88(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，3.99(t，J＝6.9Hz，2H)，1.91-1.76(m，2H)，0.91(t，J＝4.2Hz，3H).

D183

(3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇

在室温向3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛(1.2g，4.51mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH₄(171mg，45.1mmol)保持1小时。添加NaOH(饱和的，1mL)以淬灭反应。将混合物用硅胶浓缩和通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(1.2g，99％产率)，其为白色固体。

LCMS：Rt＝3.505分钟，[M+H]⁺＝269.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.25-7.20(m，2H)，6.98(d，J＝3.6Hz，2H)，4.66(d，J＝3.6Hz，2H)，3.96(t，J＝3.6Hz，2H)，2.10(t，J＝6.0Hz，1H)，1.86-1.79(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).

D184

3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲醛

在50℃向3,4,5-三氟苯甲醛(2.9g，18mmol)、6-甲基吡啶-3-醇(2.0g，18mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中添加K₂CO₃(7.6g，55mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用水(100mL)溶解，用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩和通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(4.0g，89％产率)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.91(t，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝3.0Hz,1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.19-7.09(m，2H)，2.53(s，3H).

D185

(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(4.0g，16mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH₄(610mg，16.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩和残余物用水(100mL)溶解，用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(3.76g，94％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.23(d，J＝2.7Hz，1H)，7.26-7.01(m，4H)，4.71(d，J＝5.7Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.33(t，J＝6.0Hz，1H)。

D186

4-((1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛

将4-((1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛、CF₂Br₂(3ml)、K₂CO₃(4.25g，30.9mmol)在DMF(35mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩和通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(9:1)洗脱以得到标题化合物(600mg，17％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.91(t，J＝1.8Hz，1H)，7.67-7.54(m，4H).

D187

3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛

在室温向4-((1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(600mg，1.61mmol)、HgO(1.1g，5.07mol)在异丙醚(20mL)中的溶液中添加HF-吡啶溶液(2mL)过夜。添加饱和KF溶液(1mL)以淬灭反应。将反应混合物浓缩且残余物用水(40mL)溶解，用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(450mg，75％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.92-9.90(m，1H)，7.68-7.52(m，4H).

D188

(3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇

在室温向3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛(420mg，1.44mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH₄(55mg，1.44mmol)保持1小时。添加NaOH(饱和的，1mL)以淬灭反应。将混合物用硅胶浓缩和通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(160mg，40％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.59-7.47(m，2H)，7.07-6.96(m，2H)，4.70(t，J＝4.8Hz，2H)，2.50(s，1H).LCMS：Rt＝3.822分钟，[M+H]⁺＝295.

D189

3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛

在0℃向2-甲基嘧啶-5-醇(4.5g，41mmol)和3,4,5-三氟苯甲醛(6.6g，41mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，3.3g，82mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩和残余物用水(100mL)溶解，用EA(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤和用无水Na₂SO₄干燥，然后过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(PE/EA＝50/1)洗脱以得到标题化合物(5.6g，55％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.93(t，J＝1.8Hz，1H)，8.39(s，2H)，7.61-7.58(m，2H)，2.73(s，3H).

D190

(3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛(4.0g，16mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(1.2g，32mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后添加H₂O(5mL)以淬灭反应和将溶液浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA＝5/1洗脱以得到标题化合物(2.6g，66％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.34(s，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(d，J＝5.7Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.97(t，J＝5.7Hz，1H).

D191

3-羟基-3-苯基环丁烷甲酸

在室温在氮气中向3-氧代环丁烷甲酸(100g，0.876mol)在无水THF(1200mL)中的溶液中经6小时滴加PhMgBr(2.9M，604mL，1.752mol)。然后添加饱和NH₄Cl水溶液(1200mL)和将混合物用12M浓HCl酸化至pH＝3。将混合物过滤和溶液用乙醚(2000mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(1000mL×1)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(168g，100％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.18(s,1H)，7.53-7.25(m，5H)，5.67(s，1H)，2.70-2.46(m，5H).

D192

3-氯-3-苯基环丁烷甲酸

向3-羟基-3-苯基环丁烷甲酸(168.0g，0.87mol)在甲苯(1500mL)中的溶液中添加浓HCl(1000mL)。将混合物在室温搅拌4小时。分离有机相，用水(1000mL)、盐水(1000mL)洗涤和浓缩以得到标题化合物(152g，83％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.41-7.33(m，5H)，2.97-2.94(m，5H).

D193

3-氯-3-苯基环丁烷甲酸甲酯

向3-氯-3-苯基环丁烷甲酸(152g，0.72mol)和K₂CO₃(219g，1.58mol)在DMF(1500mL)中的溶液中添加CH₃I(205g，1.44mol)。将混合物在室温搅拌过夜。所得将混合物过滤和用水(1500mL)稀释，用EA(2500mL)萃取。分离有机相，用盐水(2000mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EtOAc(50:1～30:1)洗脱以得到标题化合物(130g，80％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.48-7.30(m，5H)，3.70(s，3H)，3.30-2.90(m，5H).

D194

3-苯基双环[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯

向NaHMDS(2.0M，350mL，0.70mol)在THF(1000mL)中的溶液中添加3-氯-3-苯基环丁烷甲酸甲酯(130.0g，0.58mol)在THF(500mL)中的溶液。将混合物在70℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温。然后添加饱和NH₄Cl(500mL)和将混合物过滤。将滤液用乙醚(2000mL)萃取。有机相用盐水(2000mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EtOAc(50:1)洗脱以得到黄色固体然后从己烷(500mL)重结晶以得到标题化合物(67.4g，62％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.31-7.29(m，5H)，3.48(s，3H)，3.93-2.92(m，2H)，1.61-1.60(m，2H).

D195

2,2-二氯-3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸

将3-苯基双环[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯(67.4g，0.358mol)和二甘醇二甲醚(270mL)在C₂Cl₄(2700mL)中的混合物加热至120℃。然后，一次性添加CCl₃COONa(249.0g，1.343mol)。该混合物加热至140℃保持3小时然后冷却至室温，通过硅藻土过滤和滤饼用DCM(300mL×3)洗涤。将滤液浓缩和通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/DCM(50:1～20:1)洗脱以得到粗产物，将其从己烷重结晶以得到标题化合物(44.8g，46％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.38-7.25(m，5H)，3.83(s，3H)，3.56-3.03(m，2H)，1.95-1.80(m，2H).

D196

3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸

将2,2-二氯-3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(10.0g，36.9mmol)、Bu₃SnH(48.3g，166mmol)和AIBN(200mg)的混合物在氮气中在130℃搅拌16小时。冷却至室温后，添加AIBN(200mg)和混合物在氮气中在130℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温，添加Bu₃SnH(5.68g)和AIBN(200mg)和在氮气中在130℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温；添加AIBN(200mg)和在氮气中在130℃搅拌20小时。冷却后，添加10％NaOH(200mL)。该混合物在100℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用醚(100mL)萃取。水溶液用浓HCl酸化至pH＝4，用醚(200mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(2.7g，30％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.33-7.22(m，5H)，2.37(s，6H).

D197

3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯

在0℃向50％KOH(40mL)在乙醚(40mL)中的混合物中滴加氨基-N-甲基-N-亚硝基酰胺(13.8g)。10分钟后，分离有机相，用KOH干燥以得到CH₂N₂在乙醚(130mL)中的溶液。向3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(2.70g，14.3mol)在乙醚(130mL)中的溶液中添加上述CH₂N₂在乙醚(130mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。添加1N HCl(100mL)和搅拌10分钟。分离有机相，用饱和NaHCO₃(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(1.57g，54％)，其为棕色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.45-7.21(m，5H)，3.73(s，3H)，2.33(s，6H).

D198

3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸

向3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(2.26g，11.2mmol)在CCl₄(68mL)、MeCN(68mL)和H₂O(100mL)中的溶液中添加NaIO₄(43.1g，201.6mmol)和RuCl₃.nH₂O(90mg)。将混合物在室温搅拌1天，用DCM(100mL×3)萃取。分离有机相，用盐水(200mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以得到黑色油状物。黑色油状物进一步通过制备型-TLC纯化以得到标题化合物(220mg，11％)，其为黑色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.69(s，3H)，2.34(s，6H).

D199

双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇

在0℃向3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(220mg，1.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加BH₃.THF(1.0M，2.6mL，2.58mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后添加MeOH(5mL)。将混合物浓缩以得到标题化合物(180mg，100％)，其为黑色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.62(s，4H)，1.64(s，6H).

D200

(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇

在5℃向双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇(90mg，0.63mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，25mg，0.63mmol)且搅拌10分钟，然后添加4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(102mg，0.56mmol)。将混合物在5℃搅拌过夜，用水(5mL)稀释和用EA(10mL×3)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝20:1)以得到标题化合物(32mg，24％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，4.01(s，2H)，3.64(s，2H)，1.78(s，6H).

D201

(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇

向4-氟-3-(甲基磺酰基)苯甲醛(150mg，0.742mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中添加NaBH₄(42.1mg，1.113mmol)。该溶液在室温搅拌30min。将混合物用水稀释和用EA萃取。有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和真空浓缩以得到标题化合物(120mg，0.588mmol，79％产率)，其为棕色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 205[M+H]⁺；1.36分钟(保留时间).

D202

4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯

向1-溴吡咯烷-2,5-二酮(3.18g，17.84mmol)在全氯甲烷(20mL)中的混合物中添加3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(2.5g，14.87mmol)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)二(2-甲基丙腈)(0.244g，1.487mmol)。所得混合物在70℃搅拌2小时。将混合物真空浓缩和粗制物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用石油醚/EtOAc(100％至20/1)洗脱以得到标题化合物(2.44g，8.62mmol，58.0％产率)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 247[M-H]⁺；1.76分钟(保留时间).

D203

4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯

将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(200mg，0.810mmol)、3,3-二氟哌啶(98mg，0.810mmol)和碳酸钾(336mg，2.429mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。然后将混合物用CH₂Cl₂稀释和用水(30mL×2)洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤和真空浓缩以得到标题化合物(270mg，0.459mmol，56.7％产率)，其为淡黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]⁺；1.53分钟(保留时间).

D204

(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇

在0℃向4-((3，3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(270mg，0.940mmol)在THF(10mL)中的溶液添加LiAlH₄(71.3mg，1.880mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水(0.1mL)，15％NaOH溶液(0.1mL)和水(0.1mL)淬灭。将混合物过滤和用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(223mg，0.826mmol，88％产率)，其为无色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 260[M+H]⁺；1.20分钟(保留时间).

D205

4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸

在0℃向3,4,5-三氟苯甲酸(1.14g，6.5mmol)和4,4-二氟环己醇(800mg，6.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加NaH(60％在矿物油中，1.04g，25.9mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。将混合物倒入冰-水(100mL)。将混合物用浓HCl酸化至pH<7，用EA(50mL×3)、盐水萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤和蒸发以得到标题化合物(1.9g，产率100％)，其为黄色固体。

D206

(4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

在0℃向BH₃-THF溶液(1M在THF中，14.4mL，14.4mmol)添加4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸(2.1g，7.2mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物加热至回流和搅拌3小时。将混合物冷却至室温和用MeOH(10mL)淬灭。然后将溶液浓缩和通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)以得到标题化合物(1.4g，产率70％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.97-6.90(m，2H)，4.63(s，2H)，4.37-4.36(m，1H)，2.34-1.36(m，8H).

D207

4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯甲酸

在0℃向3,4,5-三氟苯甲酸(3.52g，20mmol)和苯基甲醇(2.16g，20mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，3.2g，80mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用冰水(100mL)淬灭。将混合物用浓HCl酸化至pH<7，用EA(50mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发和通过快速色谱在硅胶上纯化(PE/EA＝4/1)以得到标题化合物(5.0g，产率88％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.64-7.61(m，2H)，7.46-7.33(m，5H)，5.31(s，2H).

D208

4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯

将4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯甲酸(5.0g，18.9mmol)和浓H₂SO₄(1mL)在MeOH(50mL)中的溶液加热至回流和搅拌过夜。将溶液蒸发和用水(30mL)处理。将混合物用EA(50mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥和浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(PE/EA＝20/1)以得到标题化合物(4.6g，产率88％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.45-7.32(m，5H)，5.28(s，2H)，3.89(s，3H).

D209

3,5-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯

将4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(4.6g，16.5mmol)和Pd/C(10％湿，200mg)在MeOH(30mL)中的混合物在室温在H₂(1atm)下搅拌4小时。将混合物过滤和蒸发以得到标题化合物(2.3g，产率74％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.64-7.61(m，2H)，3.91(s，3H).

D210

3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯

将3,5-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(1.4g，7.45mmol)、1-溴-2-氟乙烷(946mg，7.45mmol)、Cs₂CO₃(2.9g，8.9mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在70℃搅拌4小时。反应混合物用水洗涤，用EA(50mL×2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗制物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝4:1)以得到标题化合物(1.5g，产率87％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.57-7.54(m，2H)，4.77(t，J＝3.9Hz，1H)，4.61(t，J＝3.9Hz，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.41-4.39(m，1H)，3.88(s，3H).

D211

(3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯基)甲醇

在0℃向3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯(1.5g，6.4mmol)在THF(20mL)中的混合物中添加LiAlH₄(243mg，6.4mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。添加MeOH以淬灭反应。添加酒石酸钠钾(饱和10mL)和混合物在室温搅拌1小时。将混合物过滤，蒸发滤液和通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝4/1至1/1)以得到标题化合物(1.16g，产率89％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.96-6.87(m，2H)，4.80-4.77(m，1H)，4.64-4.60(m，3H)，4.42-4.39(m，1H)，4.31-4.29(m，1H)，2.09(t，J＝6.0Hz，1H).

D212

5-(羟基甲基)-2-甲基苄腈

向5-甲酰基-2-甲基苄腈(0.5g，3.44mmol)在1:1MeOH/2-MeTHF(9mL)中的冰-冷的溶液中添加NaBH₄(0.145g，3.83mmol)，和将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用饱和NH₄Cl稀释，其得到灰白色沉淀。水层用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩以提供5-(羟基甲基)-2-甲基苄腈(460mg，3.13mmol，91％产率)，其为适度粘性的浅-黄色液体。

LC-MS(ESI)：m/z 148[M+H]⁺；0.56分钟(保留时间).

D213

(S)-6-(4-溴苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

在0℃向(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮将2-(4-溴苯基)乙醇(103mg，0.51mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，38mg，0.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩和残余物用水(40mL)淬灭，用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(40mg，产率23％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 380[M+H]⁺；2.26分钟(保留时间).

D214

(R)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-8,9,9a,10四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

在室温在氮气中将(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(90mg，0.40mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(96mg，0.80mmol)、Pd(PPh₃)₄(23mg，0.02mmol)和CuI(8mg，0.04mmol)在TEA/MeCN(2mL/2mL)中的混合物搅拌过夜。该混合物蒸发和通过TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(25mg，产率20％)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]⁺；1.89分钟(保留时间).

D215

(S)-6-((3-氟苯基)乙炔基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

将(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(90mg，0.42mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(101mg，0.84mmol)、Pd(PPh₃)₄(24mg，0.021mmol)和CuI(8mg，0.042mmol)在TEA/MeCN(1mL/1mL)中的混合物在室温在氮气中搅拌过夜。将反应混合物过滤和浓缩，残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝20:1)以得到目标化合物(30mg，产率24％)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 298[M+H]⁺；1.85分钟(保留时间).

D216

(S)-6-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

将(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(100mg，0.47mmol)、1-乙炔基-2,4-二氟苯(97mg，0.70mmol)、Pd(PPh₃)₄(27mg，0.024mmol)和CuI(9mg，0.047mmol)在TEA/MeCN(2mL/2mL)中的混合物在室温在氮气中搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XB C18，4.6x33mm；流动相：A：H2O，B：MeCN，20-95％B)以得到标题化合物(50mg，产率34％)，其为淡黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；1.89分钟(保留时间).

D217

(S)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2c]-嘧啶-1(6H)-酮

将(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(90mg，0.43mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(102mg，0.86mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(15mg，0.02mmol)、DBU(13mg，0.09mmol)、P(n-Bu)₃(8mg，0.04mmol)和Cs₂CO₃(168mg，0.52mmol)在DMF(2mL)中的混合物用氮气吹洗。反应混合物在微波条件在150℃加热10分钟。然后反应在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝1/30)以得到标题化合物(30mg，24％)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 296[M+H]⁺；1.98分钟(保留时间).

D218

(R)-3-(4-溴苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

在0℃向(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(100mg，0.47mmol)和2-(4-溴苯基)乙醇(105mg，0.52mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，38mg，0.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩。残余物用水(40mL)溶解，用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(75mg，产率42％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 376[M+H]⁺；2.36分钟(保留时间).

D219

(S)-7-(4-溴苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

在0℃向(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮(100mg，0.44mmol)和2-(4-溴苯基)乙醇(96mg，0.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，35mg，0.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩。残余物用水(40mL)溶解，用EA萃取(40mL×3)。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(90mg，产率52％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 394[M+H]⁺；2.21分钟(保留时间).

D220

(R)-7-((3-氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

将(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮(80mg，0.35mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(85mg，0.70mmol)、Pd(PPh₃)₄(20mg，0.0175mmol)和CuI(7mg，0.035mmol)在TEA(2mL)中的混合物用氮气脱气。将反应在120℃在微波照射下搅拌10分钟。该混合物蒸发和通过TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)以得到标题化合物(20mg，产率15％)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]⁺；1.65分钟(保留时间).

D221

(S)-7-((3-氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c]-[1,4]噁嗪-9(1H)-酮

在室温在氮气中将(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮(100mg，0.44mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(106mg，0.88mmol)、Pd(PPh₃)₄(25mg，0.022mmol)和CuI(8mg，0.044mmol)在TEA/MeCN(2mL/2mL)中的混合物搅拌过夜。该混合物蒸发和通过TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(30mg，产率22％)，其为黄色固体。LCMS：Rt＝1.926分钟，[M+H]⁺＝312.

LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]⁺；1.93分钟(保留时间).

D222

(S)-7-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

将(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮(100mg，0.44mmol)、1-乙炔基-2,4-二氟苯(91mg，0.66mmol)、Pd(PPh₃)₄(25mg，0.022mmol)和CuI(8mg，0.044mmol)在TEA/MeCN(2mL/2mL)中的混合物在室温在氮气中搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝30:1)以得到标题化合物(50mg，产率33％)，其为淡黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 329[M+H]⁺；1.93分钟(保留时间).

D223

2-环丁氧基-5-甲酰基苄腈

将2-氟-5-甲酰基苄腈(300mg，2.012mmol)和碳酸铯(730mg，2.241mmol)在乙腈(2mL)中的混悬液在环境温度搅拌18小时，然后在60℃加热30分钟。将反应混合物倒入水(2mL)和用EtOAc萃取(3×1mL)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤，和浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-80％EtOAc/己烷)然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％NH₄OH)]以得到标题化合物(60mg，0.298mmol，14.82％产率)，其为白色固体。

LC/MS：m/z 202.4(M+H)⁺，0.85分钟(保留时间)

D224

2-(环戊基氧基)-5-甲酰基苄腈

将2-氟-5-甲酰基苄腈(300mg，2.012mmol)和碳酸钾(700mg，5.06mmol)在DMSO(2mL)中的混悬液密封和在Biotage Initiator中使用初始高至120℃的温度加热1小时。将反应混合物倒入水(6mL)和用EtOAc萃取(5×2mL)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤，和浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-80％EtOAc/己烷)然后进一步通过制备型反相HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％NH₄OH)]以得到标题化合物(23mg，0.107mmol，5.31％产率)，其为混浊粘性固体。

LC/MS：m/z 216.6(M+H)⁺，0.94分钟(保留时间)

D225

7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯

将二(三苯基膦)氯化钯(II)(4mg，5.70μmol)、三苯基膦(3mg，0.011mmol)、碘化亚铜(I)(3mg，0.016mmol)、TEA(0.68mL，4.88mmol)、1-乙炔基-2,3-二氟苯(0.11mL，0.796mmol)和7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(0.204g，0.624mmol)在THF(2.5mL)中的溶液在65℃加热过夜。冷却至室温后，将反应浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-20％MeOH/DCM)以得到标题化合物(171mg，0.399mmol，63.9％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 429.2(M+H)⁺，0.79分钟(保留时间)

D226

7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮

将7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮(400mg，1.64mmol，1.0当量)、1-乙炔基-2,3-二氟苯(272mg，1.97mmol，1.2当量)和Et₃N(1.2mL，5.0当量)在8mL THF中的混合物在室温用N₂鼓泡10分钟，然后添加PdCl₂(PPh₃)₂(115mg，0.1当量)和CuI(31mg，0.1当量)。所得混合物加盖和在90℃加热12小时。将冷却的混合物通过硅藻土过滤和将滤液浓缩。将残余物溶于10％MeOH于DCM中(20mL)和用水(3mL)洗涤，用饱和NaHCO₃(2mL)稀释。水性物质用DCM中的10％MeOH(2x 5mL)反萃取。合并的有机用Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩。粗制物通过Teledyne-Isco Combiflash纯化(40g硅胶柱)以得到标题化合物(293mg)，其为浅褐色固体。

LC/MS：m/z 346(M+H)⁺，0.634分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，1:1CD₂Cl₂:CD₃OD):δ7.29(t，J＝6.27Hz，1H)，7.26-7.17(m，1H)，7.13-7.02(m，1H)，5.92(s，1H)，4.31-4.22(m，1H)，4.22-4.11(m，1H),4.00-3.92(m，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.40-3.29(m，1H)，2.84-2.73(m，2H)，2.54-2.50(m，1H).

D227

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1，2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯

向7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(2.832g，8.67mmol)和(3,4-二氟苯基)甲醇(1.249g，8.67mmol)在无水2-Me-THF(65mL)中的溶液中添加NaH(0.867g，21.67mmol)和将反应在室温搅拌。添加饱和NH₄Cl(50mL)且水层用EtOAc萃取(2x 25mL)。将合并的有机层浓缩和通过快速色谱法纯化以得到3.303g(88％)标题化合物，其为粘性浅色棕色固体。

LC/MS：m/z 435.0(M+H)⁺，0.86分钟(保留时间)

¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂):δ7.31-7.22(m，1H)，7.20-7.06(m，2H)，5.31(宽单峰，2H)，5.02(s，1H)，4.13(dd，J＝8.9，11.7Hz，3H)，3.94-3.79(m，1H)，3.66(s，1H)，3.48-3.37(m，1H)，3.21-3.08(m，1H)，2.95-2.63(m，2H)，1.46(s，9H)

D228

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

将7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(3g，6.91mmol)在TFA(20mL，260mmol)中的混合物在室温搅拌30分钟。然后将混合物浓缩。将该固体吸收在MeOH(30mL)中，和添加BIO RAD AG 4-X4树脂(16g)。将混合物过滤，和滤饼用MeOH(2×30mL)冲洗。滤液在减压下浓缩和在高真空下干燥以得到1.604g(70％)标题化合物，其为粘性棕色固体。

LC/MS：m/z 335.0(M+H)⁺，0.47分钟(保留时间)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄):δ7.40-7.31(m，1H)，7.29-7.17(m，2H)，5.34-5.20(m，2H)，4.21-4.06(m，1H)，4.02-3.83(m，1H)，3.70-3.50(m，2H)，3.17(d，J＝12.8Hz，2H)，3.05-2.89(m，1H)，2.79-2.59(m，2H).

D229

(1-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

在2打兰小瓶中，将50wt％T3P在EtOAc中的溶液(0.11mL，0.185mmol)经1分45秒滴加至7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)、1-((叔丁氧基羰基)氨基)-环丙烷羧酸(31mg，0.154mmol)和无水TEA(0.09mL，0.649mmol)在无水DCM(1mL)中。将瓶封盖，和将反应在室温搅拌。在室温25分钟后，反应用10％柠檬酸(1mL)和饱和NaHCO₃(1mL)洗涤。将混合物浓缩和然后粗产物通过快速色谱法纯化以得到35.9mg(46％)标题化合物。

LC/MS：m/z 518.1(M+H)⁺0.82分钟(保留时间)

表1中所列的以下中间体D230-D237通过类似于D229所述的步骤制备:

表1

D238

(4-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯

将HATU(57mg，0.150mmol)、4-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4羧酸(37mg，0.151mmol)和无水TEA(0.05mL，0.361mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后添加7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)，和在室温持续搅拌。1.5h后，添加DCM(2mL)，将混合物用10％柠檬酸(1x 1mL)和饱和NaHCO₃(1x 1mL)洗涤。将混合物浓缩和通过快速色谱法纯化以得到30.2mg(36％)标题化合物，其为澄清、无色膜状物。

LC/MS：m/z 562.1(M+H)+，0.82分钟(保留时间)

D239

(1-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

标题化合物D239通过类似于D238所述的方法制备，起始于1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸。

LC/MS：m/z 560.2(M+H)⁺，0.92分钟(保留时间)

D240

3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈

在500mL烧瓶中将氧杂环丁烷-3-酮(14.0g，194mmol，1当量)在50mL EtOH中的溶液逐渐添加至N-苄基胺(22.9g，214mmol，1.1当量)在50mL EtOH中的搅拌和冷却的(冰浴)溶液中，然后逐渐添加TMSCN(23.1g，233mmol，1.2当量)在50mL EtOH中的溶液，最后一次性添加NH₄Cl(3.1g，58mmol，0.3当量)。所得混合物在油浴中在80℃加热18小时。将混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。残余物分配于EtOAc(50和25mL)和饱和NaHCO₃水溶液(40mL)之间。有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩以得到褐色残余物(41.2g)。该物质再溶于DCM，吸附至isolute，和分为3等份。在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行纯化(各部分)，使用Redi-Sep 120g硅胶柱，使用己烷中的0％EtOAc至100％EtOAc的梯度洗脱，经40分钟时间(前5分钟为己烷中的0％EtOAc的保持时间，流速为85mL/min，UV在254nm)。所需产物在17分钟开始洗脱。将合适的级分合并和浓缩以得到标题化合物(32.1g)，其为澄清淡黄色稠油，其在老化后固化。

LC/MS：m/z 188.9(M+H)⁺，0.70分钟(保留时间).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.98(宽单峰，1H)3.88(d，J＝6.53Hz，2H)4.48(d，J＝6.53Hz，2H)4.86(d，J＝6.78Hz，2H)7.29-7.46(m，5H).

D241

3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸

在500mL圆底烧瓶中，将3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈(34.5g，183mmol，1当量)和61mL 6N NaOH(366mmol，2当量)的混合物在油浴中在110℃加热20分钟。将混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却。向冷却的混合物添加6N HCl以调节pH至7。得到稠的混悬液，使其在室温沉降30分钟，然后过滤。滤饼用水(40mL)洗涤和在室温真空吸气2天。固体进一步在高真空下在室温用P₂O₅干燥8h以得到标题化合物(27.1g)，其为浅米色粉末固体。

LC/MS：m/z 207.9(M+H)⁺，0.09-0.28分钟(保留时间).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.72(s，2H)4.45(d，J＝6.27Hz，2H)4.69(d，J＝6.02Hz，2H)7.22-7.30(m，1H)7.30-7.43(m，4H).

D242

(3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇

在氮气中在装配大的磁力搅拌子、温度计的1L烧瓶中将3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸(8.0g，38.6mmol，1当量)作为固体分批添加(以小部分)至LAH(2M在THF中，50mL，100mmol，2.6当量)在150mL THF中的搅拌的冷却(冰浴)溶液中。添加温度(内部)为约4-6℃。添加耗费1h来完成。该混合物在冰浴中再搅拌30分钟。将混合物再用125mL THF稀释，然后小心添加16.7mL饱和Na₂SO₄溶液。内部温度保持在约15℃和从不超过20℃。完成Na₂SO₄溶液的添加后，移除冰浴。所得白色混合物在室温搅拌20分钟。该白色混悬液通过硅藻土过滤。滤饼重复用EtOAc(总共400mL)洗涤。将滤液用Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩。残余物再溶于DCM，和吸附至Isolute。纯化在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用Redi-Sep 120g硅胶柱，使用DCM中的0％A至DCM中的50％A经40分钟时间的梯度洗脱(前2分钟为DCM中的0％A的保持时间，A为80/800/3200NH₄OH/MeOH/DCM的混合物，流速为85mL/min，UV在254nm)。所需产物在17-22分钟洗脱。将合适的级分合并和浓缩以提供标题化合物(5.41g)，其为褐色稠油，其在老化后固化。

LC/MS：m/z 193.9(M+H)⁺，0.09-0.36分钟(保留时间).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.62(d，J＝5.52Hz，2H)3.77(宽单峰，2H)4.27(d，J＝6.02Hz，2H)4.45(d，J＝6.02Hz，2H)4.86(t，J＝5.65Hz，1H)7.17-7.26(m，1H)7.30(t，J＝7.40Hz，2H)7.34-7.43(m，2H).

D243

(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇

在室温在500mL帕尔瓶中将(3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(6.50g，33.6mmol)和Pd(OH)₂(20％于炭上，618mg)在65mL MeOH中的混合物在50-55psi氢化总共12小时。添加另外的Pd(OH)₂(200mg)，其为在4mL MeOH中的浆液。在50-55psi的氢化再持续4小时。将混合物通过硅藻土过滤和用MeOH(15mL)冲洗。将滤液浓缩以提供标题化合物(3.73g)，其为浅绿色稠油。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.83(s，2H)4.45(d，J＝6.53Hz，2H)4.51(d，J＝6.78Hz，2H).

D244

(3-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇

在水浴(无冰)中冷却的12mL THF中将(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(3.46g，33.6mmol，1当量)与DIPEA(5.6mL，32.1mmol，3当量)搅拌。经3分钟向该搅拌的混合物添加2,4,6-三氯嘧啶(1.35mL，11.8mmol，1.1当量)。将混合物在室温搅拌48h。将混合物浓缩。残余物分配于水(15mL)、饱和NaHCO₃(10mL)和EtOAc(100，50and 30mL)之间。有机物用Na₂SO₄干燥，和过滤。滤液直接吸附至Isolute且浓缩。所得吸附的Isolute物质被分割为两等份。纯化(各等份)在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用Redi-Sep 120g硅胶柱，使用己烷中的0％A至己烷中的100％A经35分钟梯度洗脱(A为2.5％MeOH在EtOAc中的混合物，流速为85mL/min，UV在254nm)。洗脱出三个最大峰。最后一个峰为所需产物(在25min洗脱)。将合适的级分合并和浓缩以提供标题化合物(4.03g)，其为白色固体残余物。

LC/MS：m/z 249.8(M+H)⁺，0.61分钟(保留时间).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.79(d，J＝5.52Hz，2H)4.41-4.61(m，4H)5.19(t，J＝5.52Hz，1H)6.54(s，1H)8.77(宽单峰，1H).

D245

7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮

在200mL烧瓶中将(3-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.67g，6.7mmol，1当量)和DIPEA(5.8mL，33.4mmol，5当量)在20mL THF中的混悬液在室温声处理直到大多数固体颗粒溶解和变为混浊混合物。该混合物在冰浴中冷却，然后分批添加甲烷磺酸酐(2.91g，16.69mmol，2.5当量)固体。该混合物自然地搅拌(冰未更新)。1h后，该反应完成。将混合物浓缩。将褐色油状残余物吸收在2.9mL DIEPA(2.5当量)、4mL丙腈和10mL水中。所得混合物在100℃加热90分钟，冷却至室温，和过夜老化。所得混悬液在冰箱(4℃)储存3h，然后过滤。收集的固体用水(4mL)和TBME(3mL)洗涤，在高真空下干燥以提供标题化合物(621mg)，其为米色固体。

LC/MS：m/z 213.9(M+H)⁺，0.11-0.26分钟(保留时间)，eluting at the溶剂front.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 4.31(s，2H)4.69(q，J＝7.28Hz，4H)5.68(s，1H)9.72(s，1H).

D246

7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-1-甲酸叔丁酯

在20mL瓶中将7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮(207mg，1.1mmol，1当量)、Boc-酸酐(278mg，1.3mmol，1.2当量)、DMAP(6.5mg，0.05mmol，0.05当量)和DIPEA(464uL，2.7mmol，2.5当量)在5mL THF中的混合物在室温搅拌4小时。将混悬液过滤。滤饼用TBME(3mL)洗涤和真空干燥以得到标题化合物(258mg)，其为灰白色粉末固体。

LC/MS：m/z 314.0(M+H)⁺，0.72分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.60(s，9H)4.44(s，2H)4.63(d，J＝7.28Hz，2H)5.15(d，J＝7.53Hz，2H)6.61(s，1H).

D247

7-氯-1-甲基-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮

在40mL小瓶中，向7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮(533mg，2.5mmol，1当量)和Cs₂CO₃(1.63g，5.0mmol，2当量)在20mL丙腈中的混合物添加硫酸二甲酯(191uL，2.0mmol，0.8当量)。该混合物在90℃加热40分钟。将热混合物通过硅藻土过滤。滤饼用热ACN(4x 10mL)和DCM中的10％ACN(20mL)洗涤。将滤液浓缩以得到褐色固体残余物(518mg)，将其重溶于DCM中的10％ACN中并吸附至Isolute。纯化在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用Redi-Sep 80g硅胶柱，使用DCM中的0％A至DCM中的100％A经35分钟梯度洗脱(A为80/800/3200NH₄OH/MeOH/DCM的混合物，流速为60mL/min，UV在254nm)。所需产物在16.5分钟洗脱。将合适的级分合并和浓缩以得到标题化合物(193mg)，其为米色粉末固体。

LC/MS：m/z 227.9(M+H)⁺，0.36分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.17(s，3H)4.32(s，2H)4.66(d，J＝8.03Hz，2H)4.91(d，J＝8.03Hz，2H)5.96(s，1H).

D248

(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇

在100mL圆底烧瓶中，将4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(5g，34.4mmol)添加至甲醇(50mL)，将溶液在冰中冷却。向其滴加亚硫酰氯(5.03mL，68.9mmol)并溶液在0℃搅拌1h然后加热至50℃，搅拌过夜。将溶剂蒸发为白色固体，将其倒入饱和Na₂CO₃，用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发以得到4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2.86g，17.9mmol，52.1％产率)，其为淡黄色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.15-1.27(m，2H)1.43(s，2H)1.82(ddd，J＝13.36，9.22，4.02Hz，2H)3.32-3.41(m，2H)3.48(s，3H)3.54-3.64(m，2H)。

在稳定搅拌下在0℃在冰浴中向200mL圆底烧瓶添加氢化铝锂(1.34g，35.2mmol)。通过加料漏斗滴加4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2.8g，17.59mmol)在四氢呋喃(THF)(10ml)中的溶液。添加底物后，将反应搅拌，自然温热至室温保持2h。反应然后通过滴加5.9mL饱和Na₂SO₄淬灭(淬灭模式：4.4mL/g LAH)。将形成的白色沉淀过滤和将溶液蒸发以得到(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.35g，10.29mmol，58.5％产率)，其为油状物。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 1.43(d，J＝13.80Hz，2H)1.69(ddd，J＝13.30，9.16，4.14Hz，2H)3.42(s，2H)3.65-3.86(m，4H)；LCMS：(MH+)＝132rt＝0.08分钟。

D249

(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇

在0℃向100ml圆底烧瓶添加(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.68g，5.18mmol在10mL THF中)。向其添加氢化钠(0.622g，15.55mmol)和将溶液搅拌30min。滴加溶于四氢呋喃(THF)(15mL)中的2,4,6-三氯嘧啶(0.594mL，5.18mmol)，然后将反应温热至室温和搅拌4h。溶液用乙酸乙酯和水稀释和分离层，水层用EtOAc萃取(3x 10mL)。合并的有机层用饱和NaCl(1x 10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和在减压下浓缩。粗制物在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上纯化。将残余物溶于5mL DCM并注入Teledyne-Isco RediSep Rf硅胶柱(12g)上，用DCM至10％甲醇/DCM的梯度液经10分钟洗脱。收集合适的级分并蒸发以得到两种产物的混合物。将级分全部弄干和在4g combiflash柱上再纯化，用50％己烷/乙酸乙酯至100％EtOAc的梯度液洗脱，得到(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(330mg，1.186mmol，22.89％产率)，其为固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.41(d，J＝13.30Hz，2H)1.66-1.81(m，2H)3.72-3.84(m，4H)4.16-4.24(m，2H)6.73(s，1H)；LCMS：(MH+)＝279rt＝0.49分钟。

D250

7-氯-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮。

向25ml圆底烧瓶添加(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(200mg，0.719mmol)和DIEA(0.377mL，2.157mmol在THF(3mL)中)。将溶液冷却至0℃并搅拌30min。添加甲磺酰氯(0.067mL，0.863mmol，然后将反应温热至室温并搅拌1h。LCMS显示甲磺酸盐形成，将溶液加热至70℃过夜。形成白色沉淀，将其过滤以得到7-氯-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮(107mg，0.443mmol，61.6％产率，其为白色粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.92(m，4H)3.46-3.65(m，2H)3.70-3.83(m，2H)3.95(s，2H)6.13(s，1H).

D251

7-氯-5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-1-甲酸酯

向100mL圆底烧瓶添加7-氯-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮(900mg，3.73mmol)和DMF(20mL)。向其添加60％NaH(746mg，18.65mmol)并将溶液搅拌1h。添加Boc₂O(0.94mL，5.6mmol)和将溶液搅拌1小时。2h后，反应明显停止，添加更多60％NaH(750mg)，然后添加Boc₂O(0.94mL，5.6mmol)，将反应在室温再搅拌1小时。溶液通过滴加水进行处理，直到淬灭，然后添加20mL DCM，接着添加DCM；将有机物分离和水性物质用DCM(2x)洗涤，将有机物合并，用水(2x)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发为白色固体。将固体用己烷研磨并过滤以得到7-氯-5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-1-甲酸酯(687mg，54％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.80-0.96(m，2H)1.60-1.72(m，11H)2.79-2.93(m，2H)3.45(t，J＝12.30Hz，2H)4.06-4.18(m，4H)6.77(s，1H)；LCMS：(MH+)＝342rt＝0.83分钟。

D252

(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇

在室温向20ml圆形微波小瓶添加(4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(900mg，6.20mmol在四氢呋喃(15mL)中的溶液。向其添加DIEA(3.25mL，18.60mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(0.711mL，6.20mmol)并将溶液搅拌10min。将反应容器密封并在Biotage Initiator微波中使用设置为100℃的正常功率照射，保持2小时。蒸发溶液和将残余物溶于DMSO(1mL)，通过0.45mAcrodisc过滤，和在Gilson HPLC上纯化(Sunfire 5m C18 OBD 30x100mm预备柱)，以30mL/min洗脱，历时10分钟，使用10％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)至90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)的线性梯度运行。所需级分通过旋转蒸发仪浓缩以得到(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(233mg，0.798mmol，12.87％产率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.15-2.26(m，4H)3.08(s，3H)3.68-3.87(m，4H)4.06(s，2H)6.53(s，1H)；LCMS：(MH+)＝293rt＝0.71分钟。

D253

7-氯-1-甲基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮。

向20ml闪烁瓶添加(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(245mg，0.839mmol)和DIEA(0.879mL，5.03mmol)在THF(4mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃和搅拌30min。添加甲磺酰氯(0.196mL，2.52mmol(变为褐色混浊)，然后将反应温热至室温，搅拌1h，该反应混合物为黄色混浊物。反应完成后，将该溶液转移至5mL微波小瓶并将反应容器密封，在Biotage Initiator微波中使用设置至100℃的正常功率照射，保持1小时。在氮气流下蒸发溶液。将混合物过滤和用醚冲洗以得到灰白色沉淀，其为期待的产物7-氯-1-甲基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮(152mg，0.594mmol，70.9％产率。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.61(d，J＝12.55Hz，2H)1.89-2.03(m，2H)2.87(s，3H)3.41(t，J＝11.92Hz，2H)3.89(d，J＝7.28Hz，2H)4.00(s，2H)5.91(s，1H)；LCMS：(MH+)＝256RT＝0.42分钟。

D254

4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在稳定搅拌下在0℃，在500mL圆底烧瓶中的冰浴中将LAH(3.11g，82mmol)添加至THF(200ml)。将溶液搅拌30分钟，然后经20分钟过程分批添加4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(10g，40.9mmol)至LAH混悬液，将反应搅拌，自然温热至室温保持4h。添加另外50mL THF以促进搅拌。然后将反应通过滴加13.7mL饱和Na₂SO₄淬灭(配方＝4.4mL溶液/gLAH)。将所得白色沉淀过滤并蒸发溶液以得到4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.32g，27.4mmol，67.0％产率)，其为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.35-1.45(m，2H)1.47(s，9H)1.54(dd，J＝9.91，4.14Hz，2H)3.22-3.33(m，2H)3.37(s，2H)3.59-3.73(m，2H)：LCMS：(MH+)＝231rt＝0.52分钟。

D255

4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸丁酯

在0℃向200ml圆底烧瓶添加4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.32g，27.4mmol)在四氢呋喃(THF)(25.00mL)中的溶液。向其添加60％氢化钠(3.29g，82mmol)和将溶液在0℃搅拌30分钟。将溶于四氢呋喃(THF)(75mL)中的2,4,6-三氯嘧啶(3.15mL，27.4mmol)添加至500mL烧瓶并冷却至0℃。该醇盐溶液通过吸量管滴加至嘧啶溶液并将反应在0℃搅拌1h，然后使之温热至室温和搅拌1h。缓慢添加水(约20mL)且溶液用乙酸乙酯和水稀释且分离层，水层用EtOAc萃取(3x 10mL)。合并的有机层用饱和NaCl(1x 10mL)洗涤，使用MgSO₄干燥，且在减压下浓缩。粗制物在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上纯化。将残余物溶于5mL DCM和注入Teledyne-Isco RediSep Rf硅胶柱(80g)上，历时30分钟用乙酸乙酯和己烷(50-100％)的梯度液洗脱。所需级分通过旋转蒸发仪浓缩得到4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.15g，6.10mmol，22.21％产率)，其为黄色油状物。NMR数据指示所需异构体与不需要的异构体的比例为73:27。混合物在随后步骤分离。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.22-1.41(m，11H)1.47-1.64(m，2H)3.09-3.26(m，2H)3.66(宽单峰，2H)4.06-4.16(m，2H)6.67(s，1H)6.98(s，1H)；LCMS：(MH+)＝378rt＝0.75分钟。

D256

7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯。

向100ml圆底烧瓶添加4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.15g，8.35mmol)和DIEA(8.75mL，50.1mmol)在THF(40mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃并搅拌30min。添加甲磺酰氯(1.952mL，25.05mmol)(变混浊)，然后反应在冰中搅拌1h。将溶液蒸发并将残余物倒入DCM(5mL)中，在combiflash上纯化。粗制物注入Teledyne-Isco RediSepRf硅胶柱(40g)上并历时25分钟用乙酸乙酯和己烷的梯度液(0-100％)洗脱。收集合适的级分并蒸发以得到3.4g两种异构体的混合物(通过NMR)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.39-1.47(m，9H)1.55-1.70(m，2H)2.22-2.40(m，2H)2.94(s，3H)3.01-3.10(m，2H)3.83(d，J＝12.30Hz，2H)4.55(d，J＝8.03Hz，2H)6.50(s，1H)；LCMS：(MH+)＝456rt＝1.09分钟。

向200mL圆底烧瓶添加4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，4.40mmol)和碳酸钾(2.43g，17.6mmol)在乙腈(80mL)和水(10mL)中的溶液。反应在50℃搅拌6h。溶液用水和乙酸乙酯稀释，分离有机物，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶于10％MeOH/DCM和通过Combiflash纯化(24g硅胶柱-0-10％MeOH/DCM，30min)。将级分蒸发以得到7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(344mg，23％)，其为淡黄色粉末。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.43-1.54(m，9H)1.84(d，J＝6.78Hz，2H)1.93-2.02(m，2H)3.29-3.42(m，2H)3.73-3.85(m，2H)3.96(s，2H)6.00(s，1H)；LCMS：(MH+)＝341rt＝0.66分钟。

D257

7-氯-5-氧代-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4’-哌啶]-1,1’(3H,5H)-二甲酸二叔丁基酯

向100ml圆底烧瓶添加7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(344mg，1.01mmol)在THF(20mL)中的溶液并将其在冰中冷却，搅拌15分钟。向其添加60％氢化钠(202mg，5.05mmol)和将溶液在冰中搅拌15min。通过吸量管添加Boc酸酐(440mg，2.02mmol)然后在冰中搅拌30分钟，然后使之温热至室温并搅拌1h。将混合物用水处理，然后用乙酸乙酯处理，有机物用盐水洗涤，然后蒸发为白色粉末。粉末用己烷研磨以得到白色粉末(263mg，60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.42-1.52(m，9H)1.57-1.65(m，9H)1.67-1.78(m，2H)2.60-2.85(m，4H)4.11(s，2H)6.77(s，1H)LCMS：(MH+)＝441rt＝1.04分钟。

D258

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯。

向25ml圆底烧瓶添加(3,4-二氟苯基)甲醇(102mL，0.895mmol)在THF(5mL)中的溶液并将其在冰中冷却，搅拌15分钟。向其中添加60％氢化钠(120mg，2.99mmol)并将溶液在冰中搅拌15min。添加固体7-氯-5-氧代-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4’-哌啶]-1,1’(3H,5H)-二甲酸二叔丁基酯(263mg，0.598mmol)，然后在冰中搅拌30分钟；将溶液温热至室温并搅拌1h。该混合物用水处理，然后用乙酸乙酯处理，水性物质用乙酸乙酯萃取，合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发为油状物。将残余物溶于2mL DMSO和通过Gilson HPLC纯化(Sunfire C18柱-梯度10-90％水/乙腈，经12分钟)以得到7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(93mg，35％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.42(s，9H)1.67(宽单峰，2H)1.78(宽单峰，2H)3.30(宽单峰，2H)3.52(宽单峰，2H)3.89(宽单峰，2H)5.28-5.45(m，3H)7.33(宽单峰，1H)7.44-7.64(m，2H)9.51-9.82(m，1H)；LCMS：(MH+)＝449rt＝0.81分钟。

D259

4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸.

该标题化合物从1-苄基哌啶-4-酮以2步合成，得到黄色固体(10.25g，81％)(参见WO2006052722中所述的步骤)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25(d，J＝12.80Hz，2H)1.91-2.03(m，2H)2.25(t，J＝10.29Hz，2H)2.43-2.50(m，2H)7.19-7.34(m，5H)；LCMS MH+＝235；rt＝0.17分钟。

D260

(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇。

在200mL圆底烧瓶中，将4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸(10.25g，43.7mmol)添加至甲醇(100mL)中并将溶液在冰中冷却。向其滴加亚硫酰氯(6.39mL，87mmol)并将溶液在0℃搅拌1h，然后使之温热至室温，然后加热至50℃并搅拌整个周末。将溶液过滤并将溶剂蒸发为油状液体，将其吸收到饱和Na₂CO₃中，用DCM萃取，用盐水洗涤和使用MgSO₄干燥，蒸发以得到4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸甲酯(4.21g，16.95mmol，38.8％产率)，其为淡黄色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.52-1.63(m，2H)2.15(dt，J＝13.36，6.74Hz，2H)2.52(d，J＝4.27Hz，4H)3.54(s，2H)3.74(s，3H)7.18-7.42(m，5H)；LCMS：(MH+)＝249rt＝0.26min。

在稳定搅拌下在0℃在200mL圆底烧瓶中，将氢化铝锂(1.287g，33.9mmol)添加至四氢呋喃(45ml)。在加料漏斗中加入4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸甲酯(4.21g，16.95mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，经10分钟过程滴加至LAH混悬液中，将反应搅拌，经2h自然温热至室温。该反应然后通过滴加5.7mL饱和Na₂SO₄(配方＝4.4mL溶液/g LAH)淬灭。过滤所得白色沉淀和溶液蒸发以得到(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(2.5g，11.35mmol，66.9％产率)，其为油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.39(d，J＝13.55Hz，2H)1.53-1.64(m，2H)2.22-2.35(m，2H)2.45-2.56(m，2H)3.29(s，2H)3.47(s，2H)7.14-7.32(m，5H)；LCMS：(MH+)＝221rt＝0.16分钟。

D261

(1-苄基-4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇。

在0℃向250ml圆底烧瓶添加(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(2.5g，11.35mmol)在25mL THF中的溶液。向其添加氢化钠(1.362g，34.0mmol)和将溶液搅拌30分钟。滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.301mL，11.35mmol)溶于THF(25mL)中的溶液，然后将反应温热至室温并搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯和水稀释和分离层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。粗制物在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上纯化。将残余物溶于10mL DCM并注入Teledyne-Isco RediSep Rf硅胶柱(40g)上，历时30分钟用乙酸乙酯和己烷(50-100％)的梯度液洗脱。收集合适的级分和蒸发以得到(1-苄基-4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇(732mg，1.993mmol，17.56％产率)，其为白色粉末。

1H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.75(t，J＝10.92Hz，2H)2.32(d，J＝11.04Hz，4H)2.71(d，J＝11.80Hz，2H)3.55(s，2H)3.83(s，2H)6.59(s，1H)7.24-7.39(m，5H)；LCMS：(MH+)＝368rt＝0.67分钟。

D262

1'-苄基-7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮

向25ml圆底烧瓶添加(1-苄基-4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇(732mg，1.993mmol)和DIEA(1.044mL，5.98mmol)在THF(10mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃和搅拌30min。添加甲磺酰氯(0.186mL，2.392mmol)，然后将反应温热至室温并搅拌3h，反应仍不完全，因此添加另外的甲磺酰氯(0.186mL，2.392mmol)并溶液加热至70℃过夜。添加另外的DIEA(2mL，12mmol)并在70℃加热2h。溶液然后用乙酸乙酯和水稀释，得到棕色沉淀，将其过滤以得到1'-苄基-7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮(409mg，1.236mmol，62.0％产率)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.78(d，J＝16.31Hz，4H)2.29(宽单峰，2H)2.52(宽单峰，2H)3.80(宽单峰，2H)5.62(宽单峰，1H)7.21-7.44(m，5H)9.05(宽单峰，1H)；LCMS(MH+)＝331rt＝0.46分钟。

D263

1'-苄基-7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯

向25mL圆底烧瓶添加1'-苄基-7-氯-1H-螺[咪唑并[1，2-c]嘧啶-2，4'-哌啶]-5(3H)-酮(408mg，1.233mmol)and DIEA(0.646mL，3.70mmol)在THF(10mL)中的溶液。向其添加DMAP(75mg，0.617mmol)，将溶液搅拌10分钟。添加Boc₂O(0.430mL，1.850mmol)并将溶液搅拌1h。溶液用乙酸乙酯和水稀释并分离层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，使用MgSO₄干燥，在减压下浓缩以得到1'-苄基-7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯(525mg，1.218mmol，99％产率)，其为褐色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.52-1.69(m，11H)1.98(t，J＝11.54Hz，2H)2.75(t，J＝12.17Hz，2H)2.84-2.94(m，2H)3.45(宽单峰，2H)3.95(s，2H)6.66(s，1H)7.18-7.28(m，5H)；LCMS：(MH+)＝431，RT＝0.73分钟。

实施例

E1

3-((4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮三氟乙酸盐

向3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮(30mg，0.13mmol)和(4-氟苯基)甲醇(16.8mg，0.13mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(10.6mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用水淬灭。通过MDAP直接纯化得到标题产物TFA盐(25mg，43.8％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ7.38(m，2H)，7.04(m，2H)，5.30(s，2H)，5.27(s，1H)，4.27(t,1H)，3.97-3.88(m，2H)，3.69(m，2H)，3.08(m，1H)，2.01(m，2H)，1.82(m，1H)，1.57-1.49(m，3H).

E2

3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 352[M+H]⁺；2.33min(保留时间).

E3

3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；1.37分钟(保留时间)

E4

4-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于4-(羟基甲基)苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 323[M+H]⁺；1.30分钟(保留时间)

E5

3-((3,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,4-二氟苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；1.21分钟(保留时间).

E6

3-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和3-(羟基甲基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 323[M+H]⁺；1.30分钟(保留时间)

E7

3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲醇

LC-MS(ESI)：m/z 400[M+H]⁺；1.49分钟(保留时间)

E8

3-((2,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,4-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；2.14分钟(保留时间).

E9

3-((4-甲基苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和对甲苯基-甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 312[M+H]⁺；2.28分钟(保留时间)

E10

5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈。

LCMS(ESI)：m/z 484[M+H]⁺；2.63分钟(保留时间).

E11

2-氯-5-(2-氟-4-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于2-氯-5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 467[M+H]⁺；2.80分钟(保留时间).

E12

5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 483[M+H]⁺；2.95分钟(保留时间)

E13

3-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 384[M+H]⁺；2.52分钟(保留时间).

E14

3-((3,4-二氟-5-甲基苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,4-二氟-5-甲基苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 348[M+H]⁺；2.40分钟(保留时间)

E15

3-氟-5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氟-5-(羟基甲基)苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]-咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 341[M+H]⁺；2.09分钟(保留时间).

E16

3-((3-氯-4,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1，2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氯-4,5-二氟苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 368[M+H]⁺；2.52分钟(保留时间)

E17

3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；1.99分钟(保留时间)。

E18

3-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 444[M+H]⁺；2.88分钟(保留时间).

E19

2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。

LCMS(ESI)：m/z 451[M+H]⁺；2.73分钟(保留时间).

E20

2-氯-4-(2-氰基-4-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和2-氯-4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈。

LCMS(ESI)：m/z 474[M+H]⁺；2.70分钟(保留时间)

E21

3-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 495[M+H]⁺；2.78分钟(保留时间)

E22

3-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；1.04分钟(保留时间).

E23

5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈。

LCMS(ESI)：m/z 483[M+H]⁺；2.90分钟(保留时间).

E24

2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。

LCMS(ESI)：m/z 467[M+H]⁺；2.85分钟(保留时间).

E25

3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]⁺；1.07分钟(保留时间).

E26

3-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 461[M+H]⁺；2.58分钟(保留时间).

E27

3-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氯-4-氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 350[M+H]⁺；2.36分钟(保留时间).

E28

3-(2-氟-4-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 501[M+H]⁺；2.91min(保留时间).

E29

3-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氯-5-氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 350[M+H]⁺；2.42分钟(保留时间).

E30

(R)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；2.29分钟(保留时间).

E31

(S)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；2.23分钟(保留时间)

E32

(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 352[M+H]⁺；2.37分钟(保留时间)

E33

(S)-3-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和3-(羟基甲基)苄腈。

LCMS(ESI)：m/z 323[M+H]⁺；2.40分钟(保留时间).

E34

(S)-3-((4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1，2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(4-氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；2.31min(保留时间).

E35

(S)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；2.76分钟(保留时间).

E36

(S)-3-(2-(噻吩-2-基)乙氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1，2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和2-(噻吩-2-基)乙醇。

LCMS(ESI)：m/z 318[M+H]⁺；2.69分钟(保留时间).

E37

3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3，5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]⁺；2.04分钟(保留时间)。

E38

3-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；1.04分钟(保留时间).

E39

3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]⁺；1.07分钟(保留时间).

E40

(S)-3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；1.03min(保留时间).

E41

3-((4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]⁺；1.05分钟(保留时间).

E42

(S)-3-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；1.03分钟(保留时间).

E43

3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 478[M+H]⁺；1.24分钟(保留时间).

E44

3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；1.99分钟(保留时间).

E45

3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]⁺；1.06分钟(保留时间).

E46

3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 478[M+H]⁺；2.00分钟(保留时间).

E47

3-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；1.99分钟(保留时间).

E48

3-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；1.08分钟(保留时间).

E49

3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 495[M+H]⁺；1.10分钟(保留时间).

E50

(S)-3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

LCMS(ESI)：m/z 430[M+H]⁺；1.34分钟(保留时间).

E51

(S)-3-((3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

LCMS(ESI)：m/z 412[M+H]⁺；1.15分钟(保留时间).

E52

(R)-3-((3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；3.83分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.34-7.26(m，1H)，7.17-7.11(m，2H)，7.02-6.97(m，1H)，5.39(s，2H)，4.99(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.77-3.64(m，2H)，3.55-3.51(m，1H)，3.02-2.97(m,1H)，2.01-1.92(m,2H)，1.76(d，J＝5.7Hz，1H)，1.61-1.45(m,3H).

E53

(R)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；3.97分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.91(d，J＝4.5Hz，2H)，6.75-6.71(m，1H)，5.37(s，2H)，5.00(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.56-3.53(m,1H)，3.04-3.00.

E54

(R)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 352[M+H]⁺；4.10分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.02(t，J＝5.4Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.98(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.79-3.75(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.56-3.52(m,1H)，3.04-2.97(m,1H)，1.95(d，J＝8.1Hz，2H)，1.78-1.76(m,1H)，1.57-1.48(m,3H).

E55

(R)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,4-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；3.88分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.49-7.43(m，1H)，6.88-6.79(m，1H)，5.40(s，2H)，4.95(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.51(t，J＝7.2Hz，1H)，2.99(t，J＝7.5Hz，1H)，2.01-1.93(m，2H)，1.76-1.73(m，1H)，1.59-1.46(m,3H).

E56

(R)-3-((2,3-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；3.88分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.26-7.21(m，1H)，7.14-7.05(m，2H)，5.47(s，2H)，4.97(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.77-3.53(m，2H)，3.51(t，J＝9.6Hz，1H)，3.03-2.96(m，1H)，1.96(t，J＝9.0Hz，2H)，1.75(d，J＝3.6Hz，1H)，1.60-1.43(m，3H).

E57

(S)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,4-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；3.30分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.43(m，1H)，6.87-6.77(m，2H)，5.38(s，2H)，4.94(s，1H)，4.23-4.16(m，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，2.98(d，J＝3.0Hz，1H)，2.02-1.44(m，6H).

E58

(S)-3-((2,3-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；3.89分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.28-7.05(m，3H)，5.46(s，2H)，4.97(s，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.78-3.49(m，3H)，2.99(d，J＝2.7Hz，1H)，1.96-1.45(m，6H).

E59

(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 352[M+H]⁺；4.00分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.33-7.27(m，1H)，6.97-6.88(m，1H)，5.39(s，2H)，4.97(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.76-3.50(m，3H)，3.01-3.00(m，1H)，1.97-1.93(m，2H)，1.77-1.75(m，2H)，1.52-1.46(m，3H).

E60

(S)-3-((3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氟苯基)甲醇。

LCMS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；3.83分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.32-7.27(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，6.98(d，J＝1.8Hz,1H)，5.38(s，2H)，4.99(s，1H)，4.24-4.17(m，1H)，3.74-3.62(m，2H)，3.54-3.50(m，1H)，3.01-2.98(m，1H)，1.95-1.91(m，3H)，1.73(s，1H)，1.51-1.45(m，3H).

E61

(S)-3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

在室温向(S)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮(64.0mg，0.193mmol)和K₂CO₃(133mg，0.965mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加CH₃I(137mg，0.965mmol)。该混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物添加水(10mL)，用EtOAc萃取(30mL×3)，用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(39mg，59％)，其为淡黄色固体。

LCMS(ESI)：m/z 347[M+H]⁺；3.11分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.61-7.58(m，1H)，6.88-6.73(m，2H)，4.63(s，1H)，4.36(s，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.56-3.45(m，3H)，3.41(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，1.97-1.90(m，2H)，1.76-1.60(m，1H)，1.56-1.36(m，3H).

E62

(R)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LCMS(ESI)：m/z 436[M+H]⁺；4.48分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.97-6.92(m，2H)，5.31(s，2H)，4.98(s，1H)，4.84(t，J＝6.0Hz，1H)，4.73(t，J＝6.0Hz，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.79-3.74(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，2.11(t，J＝6.4Hz，1H)，1.97-1.93(m，2H)，1.78-1.75(m，1H)，1.54-1.45(m，3H)，1.09(t，J＝6.8Hz，2H)，0.67-0.64(m，2H).

E63

3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

在0℃向3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(85mg，0.402mmol)和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(96mg，0.402mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(48.2mg，1.205mmol)并再搅拌10分钟。所得混合物淬灭和通过C-18快速柱纯化，去除溶剂得到白色固体3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(55mg，0.126mmol，31.3％产率)。

LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]⁺；3.55分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.61(s，1H)，7.32-7.27(m，3H)，5.34(s，1H)，5.30-5.23(q，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.89-3.85(m，1H)，3.73(s，3H)，3.40-3.28(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.49-1.42(m，1H).

E64

3-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 430[M+H]⁺；3.71分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.66(s，1H)，7.38-7.28(m，3H)，5.34(s，1H)，5.30-5.23(q，2H)，4.07-3.99(m，4H)，3.88-3.85(m，1H)，3.35-3.28(m，2H)，2.08-1.89(m，3H)，1.49-1.39(m，1H)，1.33-1.23(t，3H).

E65

3-((3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 444[M+H]⁺；2.56分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.69(s，1H)，7.32-7.26(m，3H)，5.34(s，1H)，5.30-5.23(q，2H)，4.40-4.34(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.31-3.28(m，2H)，2.03-1.86(m，3H)，1.49-1.39(m，1H)，1.36-1.34(d，6H).

E66

(R)-3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]⁺；2.28分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.61(s，1H)，7.32-7.27(m，3H)，5.34(s，1H)，5.30-5.23(q，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.89-3.85(m，1H)，3.73(s，3H)，3.40-3.28(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.49-1.42(m，1H).

E67

(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

在0℃向(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(85mg，0.402mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(123mg，0.402mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(48.2mg，1.205mmol)和搅拌10分钟。将反应混合物淬灭并通过C-18快速柱纯化得到标题化合物(50mg，0.099mmol，24.62％产率)，其为白色物质。

LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]⁺；2.83min(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.67-7.66(d，1H)，7.47-7.45(d，2H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.37(s，1H)，5.37-5.30(q，2H)，4.10-4.02(m，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.50-1.42(m，1H).

¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)：-66.65，-126.83.

E68

(R)-3-((3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 398[M+H]⁺；2.28分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.76(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.19-7.17(d，1H)，7.09-7.05(t，1H)，5.29(s，1H)，5.25-5.18(q，2H)，4.08-4.00(m，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.80(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，2.03-1.83(m，3H)，1.48-1.41(m，1H).

E69

(R)-3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 464[M+H]⁺；2.71分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.89(s，2H)，7.56-7.47(m，2H)，7.36-7.34(d，1H)，5.34(s，1H)，5.35-5.28(q，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.08-1.84(m，3H)，1.49-1.39(m，1H).

E70

(R)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]⁺；2.37分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.41-7.37(m，2H)，5.34(s，1H)，5.30-5.23(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.40-3.28(m，2H)，2.20-1.97(m，3H)，1.52-1.42(m，1H).

E71

(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]⁺；3.04分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.68-7.67(d，1H)，7.47-7.45(d，2H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.37(s，2H)，5.33(s，1H)，4.08-4.02(m，2H)，3.889-3.86(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.50-1.45(m，1H).

提供一种示例性方法：在0℃，向(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(57mg，0.269mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(82mg，0.269mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(32.3mg，0.808mmol)和搅拌10分钟。将反应混合物淬灭和通过C-18快速柱纯化得到标题化合物(45.8mg，0.091mmol，33.6％产率)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]⁺；3.04分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.68-7.67(d，1H)，7.47-7.45(d，2H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.37(s，2H)，5.33(s，1H)，4.08-4.02(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.31-3.29(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.50-1.45(m，1H).

¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)：-66.62，-126.82.

E72

(S)-3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 464[M+H]⁺；2.89分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.89(s，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.36-7.34(d，1H)，5.34(s，1H)，5.35-5.28(q，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.33-3.28(m，2H)，2.04-1.87(m，3H)，1.47-1.42(m，1H).

E73

(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]⁺；2.37分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.41-7.37(m，2H)，5.34(s，1H)，5.30-5.23(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.40-3.28(m，2H)，2.20-1.97(m，3H)，1.52-1.42(m，1H).

E74

(S)-3-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 448[M+H]⁺；2.98分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.58-7.41(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)，5.36(s，1H)，5.31-5.27(q，2H)，4.08-4.01(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.38-3.28(m，2H)，2.02-1.76(m，3H)，1.47-1.44(m，1H).

E75

3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]⁺；2.83分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.68-7.66(d，1H)，7.47-7.45(d，2H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.37(s，1H)，5.37-5.30(q，2H)，4.10-4.02(m，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.50-1.42(m，1H).

E76

3-((6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7,8,8a,9四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 498[M+H]⁺；3.14分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.04-7.98(m，2H)，7.82-7.80(m，1H)，7.62-7.60(q，1H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.28(s，1H)，5.31-5.23(q，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.26-3.26(m，2H)，2.02-1.86(m，3H)，1.45-1.40(m，1H).

E77

2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 503[M+H]⁺；3.34分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.03-8.02(d，1H)，7.84-7.82(d，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.20-7.18(d，1H)，5.64(s，1H)，5.37-5.30(q，2H)，4.21-4.09(m，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.08-1.96(m，3H)，1.57-1.47(m，1H).

E78

3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇，

LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]⁺；3.09分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.69(d，1H)，7.92-7.90(d，1H)，7.65-7.62(dd，1H)，7.46-7.44(d，2H)，5.37(s，1H)，5.37-5.29(q，2H)，4.08-3.90(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.06-1.85(m，3H)，1.47-1.42(m，1H).

E79

(R)-3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]⁺；3.08分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.69(d，1H)，7.92-7.90(d，1H)，7.65-7.62(dd，1H)，7.46-7.44(d，2H)，5.37(s，1H)，5.37-5.29(q，2H)，4.08-3.90(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.05-1.85(m，3H)，1.49-1.42(m，1H).

E80

(S)-3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇，

LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]⁺；3.08分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.69(d，1H)，7.92-7.90(d，1H)，7.65-7.62(dd，1H)，7.46-7.44(d，2H)，5.37(s，1H)，5.37-5.29(q，2H)，4.08-3.90(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.05-1.85(m，3H)，1.49-1.42(m，1H).

E81

3-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 480[M+H]⁺；3.43分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.64-7.60(t，1H)，7.53-7.51(d，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，5.37(s，1H)，5.35-5.28(q，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.04-1.88(m，3H)，1.47-1.42(m，1H).

E82

3-((6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 463[M+H]⁺；2.86分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.20-8.20(d，1H)，7.97-7.96(d，1H)，7.95-7.56(m，3H)，7.16-7.14(d，1H)，5.27(s，1H)，5.29-5.21(q，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.32-3.26(m，2H)，2.01-1.86(m，3H)，1.45-1.42(m，1H).

E83

(S)-3-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 480[M+H]⁺；3.17分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.64-7.60(t，1H)，7.53-7.51(d，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，5.37(s，1H)，5.35-5.28(q，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.04-1.88(m，3H)，1.47-1.42(m，1H).

E84

(S)-3-((6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 463[M+H]⁺；2.86分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.20-8.20(d，1H)，7.97-7.96(d，1H)，7.95-7.56(m，3H)，7.16-7.14(d，1H)，5.27(s，1H)，5.29-5.21(q，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.32-3.26(m，2H)，2.01-1.86(m，3H)，1.45-1.42(m，1H).

E85

2-(3-氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 419[M+H]⁺；2.89分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.97-7.96(d，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.53-7.47(q，1H)，7.14-7.09(m，3H)，7.00-6.98(m，1H)，5.32(s，1H)，5.32-5.24(q，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，2.04-1.81(m，3H)，1.48-1.38(m，1H).

E86

(S)-2-(3-氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 419[M+H]⁺；2.89分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.97-7.96(d，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.53-7.48(q，1H)，7.15-7.09(m，3H)，7.00-6.98(m，1H)，5.32(s，1H)，5.32-5.24(q，2H)，4.09-4.01(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，2.04-1.82(m，3H)，1.48-1.38(m，1H).

E87

2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 437[M+H]⁺；2.96分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.95-7.95(d，1H)，7.72-7.69(dd，1H)，7.59-7.47(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，5.31(s，1H)，5.31-5.23(q，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，2.05-1.81(m，3H)，1.48-1.38(m，1H).

E88

(S)-2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 437[M+H]⁺；2.96分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.95-7.95(d，1H)，7.72-7.69(dd，1H)，7.59-7.47(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，5.31(s，1H)，5.31-5.23(q，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，2.04-1.81(m，3H)，1.48-1.38(m，1H).

E89

3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]⁺；2.53分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.40-7.36(m，2H)，5.33(s，1H)，5.33-5.20(q，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.89-3.85(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.01-1.87(m，3H)，1.48-1.41(m，1H).

E90

3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 482[M+H]⁺；2.85分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.73(s，2H)，7.35-7.33(m，2H)，5.41(s，1H)，5.45-5.36(q，2H)，4.19-4.15(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.48-3.33(m，2H)，2.18-1.97(m，3H)，1.57-1.47(m，1H).

E91

(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 482[M+H]⁺；2.85分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.73(s，2H)，7.35-7.33(m，2H)，5.41(s，1H)，5.45-5.36(q，2H)，4.19-4.15(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.48-3.33(m，2H)，2.17-1.97(m，3H)，1.57-1.47(m，1H).

E92

3-((4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 454[M+H]⁺；3.13分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.23-7.21(d，2H)，5.33(s，1H)，5.28-5.18(q，2H)，4.22-3.85(m，4H)，3.33-3.27(m，3H)，2.19-1.75(m，8H)，1.59-1.43(m，3H).

E93

(S)-3-((4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 454[M+H]⁺；3.14分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.23-7.21(d，2H)，5.33(s，1H)，5.28-5.18(q，2H)，4.22-3.85(m，4H)，3.33-3.27(m，3H)，2.19-1.75(m，8H)，1.59-1.43(m，3H).

E94

3-((4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 440[M+H]⁺；2.81分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.24-7.24(d，2H)，5.33(s，1H)，5.26-5.18(q，2H)，4.85(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.33-3.27(m，3H)，2.40-1.87(m，8H)，1.46-1.41(m，1H).

E95

(S)-3-((4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 440[M+H]⁺；2.81分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.24-7.24(d，2H)，5.33(s，1H)，5.26-5.18(q，2H)，4.85(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.33-3.27(m，3H)，2.40-1.87(m，8H)，1.46-1.41(m，1H).

E96

3-((3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 487[M+H]⁺；2.11分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.03-8.01(d，2H)，6.13(s，1H)，6.05-5.98(q，2H)，5.56-5.54(m，1H)，4.85-4.81(m，2H)，4.70-4.66(m，1H)，4.44-4.41(m，2H)，4.12-4.08(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.18-3.06(m，2H)，2.86-2.68(m，3H)，2.28-2.22(m，1H).

E97

(S)-3-((3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 487[M+H]⁺；2.10分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.03-8.01(d，2H)，6.13(s，1H)，6.05-5.98(q，2H)，5.56-5.54(m，1H)，4.85-4.81(m，2H)，4.70-4.66(m，1H)，4.44-4.41(m，2H)，4.12-4.08(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.18-3.06(m，2H)，2.86-2.68(m，3H)，2.28-2.22(m，1H).

E98

3-((4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 447[M+H]⁺；2.06分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.21-7.18(d，2H)，5.32-5.16(m，3H)，4.71(s，1H)，4.04-3.78(m，2H)，3.58-3.55(m，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.01-2.98(m，2H)，2.83(s，1H)，2.41-2.34(m，2H)，2.01-1.87(m，2H)，1.46-1.41(m，1H)，1.30-1.20(m，6H)，0.87-0.84(m，3H).

E99

3-((3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 380[M+H]⁺；2.61分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.13-7.11(d，2H)，5.34(s，1H)，5.26-5.21(m，2H)，4.54-4.39(m，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，2.74-2.68(m，2H)，2.05-1.80(m，5H)，1.48-1.38(m，1H).

E100

(R)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟-苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]⁺；3.65分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.46(q，1H)，6.89-6.80(m，2H)，5.46-5.35(m，2H)，5.09(s，1H)，4.21-4.01(m，3H)，3.43-3.36(m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，2.19-1.95(m，3H)，1.51-1.40(m，1H).

E101

(R)-3-((2，3-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,3-二氟-苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]⁺；3.65分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25-7.02(m，3H)，5.51-5.41(m，2H)，5.10(s，1H)，4.21-4.02(m，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.20-1.93(m，3H)，1.52-1.38(m，1H).

E102

(R)-3-((3-氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟苯基)甲醇.

LC-MS(ESI)：m/z 302[M+H]⁺；3.60分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.28(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，5.44-5.33(m，2H)，5.12(s，1H)，4.21-4.00(m，3H)，3.45-3.37(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.19-1.93(m，3H)，1.52-1.38(m，1H).

E103

(R)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟-苯基)甲醇。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.91(d，2H)，6.77-6.71(m，1H)，5.43-4.32(m，2H)，5.14(s，1H)，4.22-4.03(m，3H)，3.46-3.39(m，1H)，3.32-3.23(m，1H)，2.20-1.95(m，3H)，1.53-1.39(m，1H).

LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]⁺；3.78分钟(保留时间).

E104

(R)-3-((3-氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

在室温向(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(100mg，0.473mmol)和(3-氟苯基)甲胺(118mg，0.946mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(610mg，4.73mmol)。在微波下将反应混合物加热至120℃保持2小时，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(135mg，96％)，其为淡黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 301[M+H]⁺；2.87分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.29-7.22(m，1H)，7.09-7.00(m，2H)，6.94-6.88(m，1H)，4.74(s，1H)，4.57(br s，2H)，4.11-3.91(m，3H)，3.35-3.28(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，2.11-1.87(m，3H)，1.45-1.34(m，1H).

E105

(R)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 422[M+H]⁺；4.37分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.97-6.94(m，2H)，5.35-5.26(m，2H)，5.11(s，1H)，4.85-4.82(m，1H)，4.74-4.71(m，1H)，4.17-4.02(m，3H)，3.44-3.38(m，1H)，3.29-3.25(m，1H)，2.18-2.00(m，5H)，1.57-1.45(m，1H)，1.10-1.07(m，2H)，0.65(t，2H).

E106

(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 427[M+H]⁺；2.01分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.33-8.31(d，1H)，7.31-7.29(d，2H)，6.87-6.81(m，2H)，5.44-5.35(m，3H)，4.18-4.15(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.48-3.37(m，2H)，3.12(s，3H)，2.18-1.98(m，3H)，1.58-1.50(m，1H).

E107

7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3，4，11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]⁺；2.64分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.68(s，1H)，7.46-6.44(d，2H)，7.33-7.31(m，1H)，5.42(s，1H)，5.34(s，2H)，4.11-4.3.79(m，4H)，3.68-3.33(m，5H).

E108

7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；2.11分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ7.61(s，1H)，7.31-7.27(m，3H)，5.39(s，1H)，5.26(s，2H)，4.04-3.80(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66-3.33(m，5H).

E109

7-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]⁺；3.45分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.66(s，1H)，7.31-7.27(m，3H)，5.39(s，1H)，5.27(s，2H)，4.09-3.79(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m，3H)，1.33-1.29(t，3H).

E110

7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3，4，11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 498[M+H]⁺；2.65分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.70(s，2H)，7.32-7.30(d，2H)，5.38-5.35(m，3H)，4.14-3.87(m，4H)，3.66-3.50(m，3H)，3.44-3.33(t，2H).

E111

2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((9-氧代-1,3,4,9,11,11a-六氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。

LC-MS(ESI)：m/z 503[M+H]⁺；2.85分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.95(s，1H)，7.71-7.62(m，4H)，7.08-7.05(d，1H)，5.36(s，1H)，5.27(s，2H)，3.99-3.80(m，4H)，3.65-3.51(m，2H)，3.44-3.33(t，3H).

E112

(S)-7-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 460[M+H]⁺；2.54分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.65(s，1H)，7.31-7.28(m，3H)，5.39(s，1H)，5.26(s，2H)，4.09-3.79(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m，3H)，1.77-1.68(m，2H)，0.80-0,76(t，3H).

E113

(S)-7-((3，5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3，4，11，11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]⁺；2.66分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.67(s，1H)，7.46-7.44(d，2H)，7.32-7.31(m，1H)，5.42(s，1H)，5.34(s，2H)，4.11-3.79(m，4H)，3.68-3.26(m，5H).

E114

(S)-7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；2.19分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.61(s，1H)，7.31-7.27(m，3H)，5.39(s，1H)，5.26(s，2H)，4.04-3.80(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66-3.33(m，5H).

E115

(S)-7-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]⁺；2.34分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.66(s，1H)，7.31-7.27(m，3H)，5.39(s，1H)，5.27(s，2H)，4.04-3.80(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m，3H)，1.33-1.29(t，3H).

E116

(S)-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺；2.16min(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.39-7.35(m，2H)，5.38(s，1H)，5.24(s，2H)，4.05-3.80(m，4H)，3.66-3.66(m，1H)，3.40-3.20(m，4H).

E117

(R)-7-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 443[M+H]⁺；1.74分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.36-8.35(d，1H)，7.41-7.39(d，2H)，6.88-6.81(m，2H)，5.41(s，1H)，5.32(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.53(m，2H)，3.44-3.25(m，3H)，2.43(s，3H).

E118

(R)-7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 443[M+H]⁺；1.74分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.26-8.26(d，1H)，7.39-7.23(d，2H)，6.88-6.81(m，2H)，5.40(s，1H)，5.30(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.53(m，2H)，3.44-3.25(m，3H)，2.44(s，3H).

E119

(R)-7-((3，5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3，4，11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]⁺；2.65分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.67(s，1H)，7.46-7.44(d，2H)，7.32-7.31(m，1H)，5.42(s，1H)，5.34(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.26(m，5H).

E120

(R)-7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；2.12分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ7.61(s，1H)，7.28-7.27(m，3H)，5.38(s，1H)，5.27(s，2H)，4.05-3.80(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66-3.27(m，5H).

E121

(R)-7-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]⁺；2.36分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.66(s，1H)，7.31-7.28(m，3H)，5.38(s，1H)，5.27(s，2H)，4.04-3.80(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m，3H)，1.33-1.29(t，3H).

E122

(R)-7-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 460[M+H]⁺；2.55分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.65(s，1H)，7.31-7.28(m，3H)，5.39(s，1H)，5.26(s，2H)，4.09-3.79(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m，3H)，1.77-1.68(m，2H)，0.80-0,76(t，3H).

E123

(R)-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺；2.17min(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.39-7.35(m，2H)，5.38(s，1H)，5.24(s，2H)，4.05-3.80(m，4H)，3.66-3.66(m，1H)，3.40-3.20(m，4H).

E124

(S)-7-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 443[M+H]⁺；1.76分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.36-8.35(d，1H)，7.41-7.39(d，2H)，6.88-6.81(m，2H)，5.41(s，1H)，5.32(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.53(m，2H)，3.44-3.25(m，3H)，2.43(s，3H).

E125

(S)-7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 443[M+H]⁺；1.82分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.26-8.26(d，1H)，7.39-7.23(d，2H)，6.88-6.81(m，2H)，5.40(s，1H)，5.30(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.53(m，2H)，3.44-3.25(m，3H)，2.44(s，3H).

E126

(S)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.29分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.45(q，1H)，6.89-6.79(m，2H)，5.40(t，2H)，4.99(s，1H)，4.18-3.88(m，4H)，3.70-3.63(m，1H)，3.56-3.30(m，4H)。

E127

(S)-7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.29分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.24-7.02(m，3H)，5.47(t，2H)，5.01(s，1H)，4.19-3.88(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.57-3.34(m，4H).

E128

(S)-7-((3-氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3-氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]⁺；3.26分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.28(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.03-6.96(m，1H)，5.43-5.34(m，2H)，5.03(s，1H)，4.19-3.90(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.58-3.35(m，4H).

E129

(S)-7-((3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.38分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.91(d，2H)，6.76-6.69(m，1H)，5.42-5.33(m，2H)，5.04(s，1H)，4.19-3.91(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.57-3.35(m，4H).

E130

(R)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.16分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.50-7.42(m，1H)，6.90-6.79(m，2H)，5.41(s，2H)，4.99(s，1H)，4.19-3.89(m，4H)，3.70-3.65(m，1H)，3.57-3.31(m，4H).

E131

(R)-7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.32分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25-7.03(m，3H)，5.47(t，2H)，5.01(s，1H)，4.19-3.89(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.58-3.32(m，4H).

E132

(R)-7-((3-氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3-氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]⁺；3.26分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.27(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，7.04-6.97(m，1H)，5.44-5.35(m，2H)，5.04(s，1H)，4.19-3.91(m，4H)，3.70-3.65(m，1H)，3.58-3.35(m，4H).

E133

(R)-7-((3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.39分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.94-6.88(m，2H)，6.78-6.70(m，1H)，5.43-5.33(m，2H)，5.04(s，1H)，4.20-3.92(m，4H)，3.70-3.65(m，1H)，3.59-3.36(m，4H).

E134

(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

在0℃向(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(60mg，0.26mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(88mg，0.29mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，21mg，0.52mmol)。将反应在室温搅拌2小时。然后将混合物用冰-水淬灭并用EtOAc萃取(40mLx3)。将萃取物合并并用Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。粗制物然后通过制备型-HPLC纯化(Colum：XB C18，4.6x33mm；流动相：A：H₂O，B：MeCN，30-95％B)以得到标题化合物(40mg，产率31％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]⁺；3.52分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，5.51-5.40(m，2H)，5.29(d，J＝3.3Hz，1H)，5.07(d，J＝11.7Hz，1H)，4.67(d，J＝11.1Hz，1H)，4.19-4.06(m，3H)，4.00-3.96(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.72-1.67(m，1H).

E135

(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(60mg，0.26mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(88mg，0.29mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]⁺；3.52分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.99-6.96(m，1H)，5.48-5.37(m，2H)，5.27(s，1H)，5.05(d，J＝11.7Hz，1H)，4.65(d，J＝11.1Hz，1H)，4.19-4.06(m，3H)，4.00-3.96(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.70-1.64(m，1H).

E136

(S)-3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(70mg，0.29mmol)和(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-on(60mg，0.26mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；3.29分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.29-7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，7.02-6.99(m，2H)，5.41-5.30(m.2H)，5.24(m.1H)，5.03(d，J＝11.4Hz，1H)，4.64(d，J＝11.1Hz，1H)，4.16-4.15(m，2H)，4.15-4.12(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.93-3.77(m，3H)，3.77-3.73(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.68-1.58(m，1H).

E137

(R)-3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(70mg，0.29mmol)和(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(60mg，0.26mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；3.30分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.27-7.26(m，1H)，7.18(s，1H)，7.04-6.99(m，2H)，5.41-5.30(m，2H)，5.24(s.1H)，5.03(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(d，J＝11.1Hz，1H)，4.18-4.15(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.97-3.93(m，3H)，3.81-3.73(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.68-1.58(m，1H).

E138

(S)-3-((3-氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20mmol)和(3-氟苯基)甲醇(28mg，0.22mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]⁺；3.40分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.35-7.24(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.03-6.96(m，1H)，5.44-5.35(m，1H)，5.24(s，1H)，5.02(d，J＝11.7Hz，1H)，4.62(t，J＝6.9Hz，1H)，4.18-4.02(m,3H)，3.99-3.93(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.69-1.56(m，1H).

E139

(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20mmol)和(3,4,5-三氟苯基)甲醇(36mg，0.22mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺；3.69分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.05-7.00(m，2H)，5.38-5.28(m，2H)，5.24(s，1H)，5.03(d，J＝11.1Hz，1H)，4.63(d，J＝11.1Hz，1H)，4.16-4.02(m,3H)，3.99-3.92(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，1.99-1.63(m，1H)，1.57-1.54(m，1H).

E140

(S)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(35mg，0.16mmol)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 438[M+H]⁺；4.07分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.97-6.92(m，2H)，5.35-5.25(m，2H)，5.22(s，1H)，5.02(d，J＝12.3Hz，1H)，4.84(t，J＝6.3Hz，1H)，4.71-4.60(m，2H)，4.16-4.01(m，3H)，3.95-3.90(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，2.18-2.07(m，2H)，1.97-1.91(m，1H)，1.67-1.62(m，1H)，1.09-1.05(m，2H)，0.66-0.62(m，2H).

E141

(S)-6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于((S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(63mg，0.21mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]⁺；4.04分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，5.43(d，J＝3.6Hz，2H)，5.39(s，1H)，4.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.29-4.11(m,4H)，3.55-3.50(m,1H).

E142

(R)-6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(58mg，0.19mmol)，其为红色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]⁺；3.54分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，6.99-6.97(m，1H)，5.48-5.37(m，3H)，5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.32-4.09(m，4H)，3.55-3.50(m，1H).

E143

(S)-6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(49mg，0.21mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]⁺；3.36分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.02(d，J＝6.3Hz，2H)，5.40-5.32(m，3H)，4.99(d，J＝4.5Hz，1H)，4.59(d，J＝4.2Hz，1H)，4.29-4.09(m,4H)，3.82(s，1H)，3.53-3.50(m,1H).

E144

(R)-6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(47mg，0.19mmol)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]⁺；3.36分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25(d，J＝2.1Hz,1H)，7.01(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(d，J＝3.6Hz，3H),4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.26-4.06(m，4H)，3.79(s，3H)，3.52-3.47(m，1H).

E145

(S)-6-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和(4-氯-3-氟苯基)甲醇(29mg，0.18mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]⁺；3.64分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.40-7.26(m，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，5.37-5.36(m，2H)，5.36-5.34(m，2H)，4.97(d，J＝5.7Hz，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，1H)，4.27-4.17(m，3H)，4.14-4.10(m，1H)，3.53-3.48(m，1H).

E146

(S)-6-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和(3,4,5-三氟苯基)甲醇(29mg，0.18mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]⁺；3.57分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.05-7.00(m，2H)，5.33(d，J＝5.7Hz，3H)，5.31(s，2H)，4.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，4.27-4.13(m,3H)，4.10-4.08(m,1H)，3.54-3.48(m,1H).

E147

(S)-6-((3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和(3,5-二氟苯基)甲醇(26mg，0.18mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；3.43分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.93-6.91(m，2H)，6.78-6.72(m，1H)，5.37(t，J＝4.2Hz，3H)，4.98(d，J＝6.0Hz，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，4.30-4.08(m,4H)，3.54-3.48(m,1H).

E148

(S)-6-((3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和(3-氟苯基)甲醇(23mg，0.18mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]⁺；3.30分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.33-7.29(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，7.04-7.00(m，1H)，5.39(d，J＝3.0Hz，2H)，5.35(s，1H)，4.97(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，4.29-4.07(m,4H)，3.53-3.48(m,1H).

E149

(S)-6-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于((S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(52mg，0.21mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 429[M+H]⁺；3.55分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.28(t，J＝1.8Hz，1H)，7.10-7.05(m，4H)，5.38(t，J＝4.5Hz，3H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.29-4.11(m,4H)，3.55-3.49(m,1H)，2.52(s,3H).

E150

(S)-6-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(55mg，0.21mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]⁺；3.78分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.27-7.23(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，7.03-6.99(m，2H)，5.35(s，3H)，4.98(t，J＝4.2Hz，1H)，4.59(t，J＝4.2Hz，1H)，4.28-4.10(m,4H)，3.96(t，J＝7.8Hz，2H)，3.54-3.48(m，1H)，1.87-1.80(m，2H)，0.92-0.86(m,3H).

E151

(S)-6-((3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(61mg，0.21mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 472[M+H]⁺；4.11分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.07(d，J＝5.7Hz，2H)，5.38(t，J＝3.0Hz，3H)，4.99(d，J＝4.2Hz，1H)，4.60(d，J＝4.5Hz，1H)，4.29-4.10(m,4H)，3.54-3.50(m,1H).

E152

(S)-6-((3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇(52mg，0.21mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 430[M+H]⁺；3.35分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.37(s，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，5.41(t，J＝3.6Hz，3H)，5.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.62(t，J＝6.0Hz，1H)，4.30-4.11(m,4H)，3.56-3.51(m，1H)，2.73(s，3H).

E153

(R)-6-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,4,5-三氟苯基)甲醇(27mg，0.19mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]⁺；3.58分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.03(t，J＝6.6Hz，2H)，5.35-5.28(m，3H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.31-4.08(m，4H)，3.51(t，J＝7.2Hz，1H).

E154

(R)-6-((3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(56mg，0.19mmol)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 472[M+H]⁺；4.07分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，5.35(d，J＝5.1Hz，3H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.26-4.08(m，4H)，3.50-3.49(m，1H).

E155

(R)-6-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(48mg，0.19mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 429[M+H]⁺；2.93分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，6.68(d，J＝8.1Hz，2H)，5.42(t，J＝6.9Hz，3H)，5.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，1H)，4.30-4.13(m，4H)，3.55-3.51(m，1H)，2.53(m，3H).

E156

(R)-6-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(51mg，0.19mmol)，其为无色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]⁺；3.78分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，5.36(t，J＝1.2Hz，2H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.29-4.08(m，4H)，3.97(t，J＝6.9Hz，2H)，3.54-3.49(m，1H)，1.87-1.80(m，2H)，0.92-0.87(m，3H).

E157

(R)-6-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(48mg，0.19mmol)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 429[M+H]⁺；3.62分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，7.10-7.04(m，4H)5.37(t，J＝3.6Hz，3H)，4.98(d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(d，J＝5.7Hz，1H)，4.27-4.17(m，4H)，3.54-3.49(m，1H)，2.50(s，3H).

E158

(R)-6-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(48mg，0.19mmol)，其为无色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；3.03分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.26(s，1H)，7.21(s，1H)，7.03-6.99(m，2H)，5.38(m，3H)，4.97(d，J＝3.9Hz，1H)，4.58(d，J＝4.5Hz，1H)，4.29(m，7H)，3.52-3.48(m，1H)，1.43(d，J＝5.4Hz，3H).

E159

(R)-6-((3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇(48mg，0.19mmol)，其为红色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 430[M+H]⁺；2.80分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.34(s，2H)，7.09(d，J＝6.0Hz，2H)，5.43-5.35(m，3H)，4.98(d，J＝4.2Hz，1H)，4.59(d，J＝4.5Hz，1H)，4.30-4.08(m，4H)，3.55-3.49(m，1H)，2.69(s，3H).

E160

(S)-6-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(52mg，0.21mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；3.56分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.28(s,1H)，7.22(s,1H)，7.02(d，J＝3.3Hz，2H)，5.36(t，J＝3.0Hz，3H)，4.98(d，J＝4.5Hz，1H)，4.60(d，J＝1.2Hz，1H)，4.28-4.16(m，4H)，4.13-4.04(m，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，1H)，1.45(t，J＝5.4Hz，3H).

E161

(S)-6-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(52mg，0.21mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 429[M+H]⁺；3.51分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.36(t，J＝6.0Hz，1H)，7.09(d，J＝5.1Hz，2H)，6.69-6.65(m,2H)，5.41(d，J＝3.0Hz，2H)，5.38(s,1H)，4.99(d，J＝6.3Hz，1H)，4.59(t，J＝5.1Hz，1H)，4.29-4.11(m，4H)，3.55-3.50(m，2H)，2.50(d，J＝3.0Hz，3H).

E162和E163

E 162：对映异构体1：7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-9(2H)-酮

E：163：对映异构体2：7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-9(2H)-酮

将3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-7,9(2H,8H)-二酮(104mg，0.5mmol)和Ag₂CO₃(344mg，1.3mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热至70℃。然后，添加4-(4-(溴甲基)-2,6-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(220mg，0.6mmol)并将混合物在110℃搅拌过夜。该混合物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩。粗制物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)以得到白色固体，将其进一步通过手性HPLC纯化以得到标题化合物对映异构体1(15mg，产率6％)和对映异构体2(12mg，产率5％)，其为白色固体。

对映异构体1

LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]⁺；4.30分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.05(m,1H)，5.45(s,1H)，5.31(s,2H)，5.28-5.26(m,1H)，4.00-3.84(m,2H)，3.84-3.74(m,3H)，3.53-3.22(m,1H)，1.86-1.82(m,1H)，1.47-1.44(m,1H).

对映异构体2

LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]⁺；3.71分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(d，J＝5.1Hz，2H)，7.08-7.06(m,1H)，5.46(s,1H)，5.31(s,2H)，5.28-5.26(m,1H)，4.00-3.93(m,2H)，3.85-3.74(m,3H)，3.54-3.44(m,1H)，1.86-1.80(m,1H)，1.48-1.43(m,1H).

E164和E165

E164：对映异构体1：6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

E165：对映异构体2：6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(80mg，0.410mmol)和Ag₂CO₃(282mg，1.03mmol)在甲苯(4mL)中的混合物加热至70℃。然后，添加4-(4-(溴甲基)-2,6-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(166mg，0.451mmol)和反应然后在100℃搅拌2天。该混合物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝25/1)以得到白色固体，将其进一步通过手性HPLC纯化以得到标题化合物对映异构体1(6mg，产率3％)和对映异构体2(5mg，产率3％)，其为白色固体。

对映异构体1

LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]⁺；3.65分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝2.7Hz，2H)，7.08-7.05(m,1H)，5.58(s,1H)，5.32(s,2H)，5.16-5.14(m,1H)，4.07(s，2H)，4.06-3.78(m,2H)，3.61-3.49(m,2H).

对映异构体2

LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]⁺；3.65分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝2.7Hz，2H)，7.08-7.05(m,1H)，5.58(s,1H)，5.32(s,2H)，5.16-5.14(m,1H)，4.07(s，2H)，4.06-3.78(m,2H)，3.61-3.49(m,2H).

E166

7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于7-氯-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.21mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(70mg，0.23mmol)，其为灰白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 510[M+H]⁺；3.05分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，5.47-5.05(m，2H)，5.05(s，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.51-3.43(m，1H)，3.38-3.28(m，1H)，2.95-2.91(m，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.35(s，3H)，2.17-1.98(m，2H).

E167

7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于7-氯-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.21mmol)和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(55mg，0.23mmol)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 445[M+H]⁺；2.73分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25-7.18(m，1H)，7.17-7.05(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，5.39-5.30(m，2H)，5.01(s，1H)，4.20-4.12(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79-3.71(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.36-3.26(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.34(s，3H)，2.17-1.97(m，2H).

E168

(S)-6-((2,4-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(2,4-二氟苯基)甲醇(26mg，0.18mmol)和(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；3.35分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.46(d，J＝6.6Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，5.41(d，J＝3.9Hz，2H)，5.31(s，1H)，4.95(d，J＝5.7Hz，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，4.26-4.15(m，3H)，4.12-4.07(m，1H)，3.52-3.47(m，1H).

E169

(S)-6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(2,3-二氟苯基)甲醇(26mg，0.18mmol)和(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；3.36分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.26-7.09(m，3H)，5.48-5.47(m，2H)，5.33(s，1H)，4.96(d，J＝5.7Hz，1H)4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，4.27-4.18(m，3H)，4.14-4.07(m，1H)，3.52-3.47(m，1H).

E170

(R)-6-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(4-氯-3-氟苯基)甲醇(30mg，0.19mmol)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]⁺；3.64分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.09(m，2H)，5.34(t，J＝6.3Hz，3H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57(d，J＝6.3Hz，1H)，4.26-4.06(m，4H)，3.52-3.46(m，1H).

E171

(R)-6-((3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3-氟苯基)甲醇(24mg，0.19mmol)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]⁺；3.29分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.33-7.26(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，7.01-6.95(m，1H)，5.41-5.33(m，3H)，4.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.55(d，J＝5.7Hz，1H)，4.27-4.04(m，4H)，3.50-3.45(m，1H).

E172

(R)-6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(2,3-二氟苯基)甲醇(27mg，0.19mmol)，其为白色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；3.44分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.19-7.06(m，3H)，5.45(t，J＝1.8Hz，2H)，5.31(s，1H)，4.94(d，J＝6.3Hz，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，1H)，4.29-4.05(m，4H)，3.51-3.46(m，1H).

E173

(S)-6-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和(2,4,5-三氟苯基)甲醇(29mg，0.18mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]⁺；3.48分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.32-7.24(m，1H)，6.99-6.90(m，1H)，5.41(s，2H)，5.33(s，1H)，4.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.27-4.08(m,4H)，3.53-3.48(m,1H).

E174

(R)-6-((2,4-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(2,4-二氟苯基)甲醇(27mg，0.19mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；3.37分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.45-7.43(m，1H)，6.85-6.79(m，2H)，5.40(d，J＝2.7Hz，2H)，5.30(s，1H)，4.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，1H)，4.26-4.06(m，4H)，3.51-3.46(m，1H).

E175

(R)-6-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(2,4,5-三氟苯基)甲醇(31mg，0.19mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]⁺；3.46分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.34-7.28(m，1H)，6.98-6.89(m，1H)，5.39(d，J＝1.5Hz，2H)，5.32(s，1H)，4.96(d，J＝4.8Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.29-4.07(m，4H)，3.53-3.47(m，1H).

E176

(R)-6-((3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,5-二氟苯基)甲醇(27mg，0.19mmol)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；3.43分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.90(d，J＝6.0Hz，2H)，6.77-6.70(m，1H)，5.41-5.32(m，3H)，4.97(d，J＝5.4Hz，12H)，4.58(d，J＝6.0Hz，1H)，4.31-4.07(m，4H)，3.52-3.47(m，1H).

E177

(R)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(45mg，0.20mmol)和(2,4-二氟苯基)甲醇(32mg，0.22mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.40分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.50-7.42(m，1H)，6.90-6.79(m，2H)，5.47(s，2H)，5.47-5.41(m，1H)，5.20(s，1H)，4.99(d，J＝11.1Hz，1H)，4.61(d，J＝8.7Hz，1H)，4.15-4.02(m,3H)，4.95(d，J＝11.4Hz，1H)，3.80-3.71(m,1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.67-1.53(m，1H).

E178

(R)-6-((3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

在10℃向(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇(15mg，0.055mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，5mg，0.110mmol)和将混合物搅拌20分钟。然后添加(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(12mg，0.055mmol)和将反应在室温搅拌过夜。将混合物用冰-水(5mL)稀释，用EA萃取(10mL×2)。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(4mg，产率16％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 451[M+H]⁺；3.81分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.52(d，J＝5.7Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，5.31(s，1H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.58(d，J＝5.7Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.26-4.17(m，3H)，4.09(s，3H)，3.52-3.49(m，1H)，1.85(s，6H).

E179

(S)-6-((3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

在10℃向(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇(15mg，0.055mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，5mg，0.110mmol)和将混合物搅拌20分钟。然后添加(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(12mg，0.055mmol)和将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用冰-水(5mL)稀释和用EA萃取(10mL×2)。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(7mg，产率16％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 451[M+H]⁺；3.80分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，5.32(s，1H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.58(d，J＝5.7Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.26-4.17(m，3H)，4.09(s，3H)，3.52-3.47(m，1H)，1.86(s，6H).

E180

(S)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20mmol)和(2,4-二氟苯基)甲醇(32mg，0.22mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.40分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.49-7.42(m，1H)，6.89-6.79(m，2H)，5.42(t，J＝3.0Hz，2H)，5.20(s，1H)，5.01(d，J＝11.1Hz，1H)，4.61(d，J＝10.8Hz，1H)，4.17-4.02(m,3H)，3.96(t，J＝9.9Hz，1H)，3.80-3.71(m,1H)1.99-1.92(m，1H)，1.67-1.58(m，1H).

E181

(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20mmol)和(2,4,5-三氟苯基)甲醇(36mg，0.22mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺；3.58分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.29(m，1H)，6.98-6.89(m，1H)，5.46-5.40(m，2H)，5.22(s，1H)，5.02(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(d，J＝11.4Hz，1H)，4.19-4.03(m,3H)，3.97-3.92(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.68-1.63(m，1H).

E182

(S)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20mmol)和(3,5-二氟苯基)甲醇(32mg，0.22mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.55分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.95-6.91(m，2H)，6.78-6.72(m，1H)，5.45-5.35(m，2H)，5.28(s，1H)，5.06(d，J＝11.1Hz，1H)，4.65(d，J＝11.7Hz，1H)，4.18-4.05(m,3H)，3.99-3.95(m，1H)，3.83-3.75(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.70-1.65(m，1H).

E183

(S)-3-((2,3-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20mmol)和(2,3-二氟苯基)甲醇(32mg，0.22mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；3.46分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25-7.19(m，1H)，7.15-7.04(m，2H)，5.48-5.47(m，2H)，5.22(s，1H)，5.01(d，J＝11.4Hz，1H)，4.61(d，J＝11.4Hz，1H)，4.17-4.02(m,4H)，3.80-3.72(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.67-1.62(m，1H).

E184

6-((3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(195mg，1.0mmol)和Ag₂CO₃(688mg，2.5mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热至70℃。然后添加1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(288mg，1.1mmol)和将混合物在100℃搅拌过夜。该混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩和通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)以得到标题化合物(80mg，产率25％)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；3.57分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.94-6.90(m,2H)，6.78-6.72(m,1H)，5.38(d，J＝3.0Hz 1H)，5.18(s,2H)，5.17(d，J＝4.5Hz 1H)，4.35-4.30(s，1H)，4.16-3.87(s，3H)，3.56(t，J＝6.9Hz 2H).

E185

(R)-6-(3-氟苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(50mg，0.23mmol)和2-(3-氟苯基)乙醇(36mg，0.26mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]⁺；3.54分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.26-7.24(m，1H)，7.02-6.91(m，3H)，5.26(s，1H)，4.56(d，J＝6.3Hz，1H)，4.60-4.55(m,3H)，4.24-4.06(m,4H)，3.50-3.45(m,1H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H).

E186

(S)-6-(3-氟苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(50mg，0.23mmol)和2-(3-氟苯基)乙醇(36mg，0.26mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]⁺；3.54分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.29-7.24(m，1H)，7.02-6.91(m，3H)，5.26(s，1H)，4.95(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59-4.55(m,3H)，4.24-4.08(m,4H)，3.50-3.45(m,1H)，3.02(t，J＝6.9Hz，2H).

E187

6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(195mg，1.0mmol)和Ag₂CO₃(828mg，3.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热至70℃。然后添加1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(621mg，3.0mmol)和将混合物在110℃搅拌2天。该混合物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩和通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)以得到白色固体，其进一步通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(40mg，产率12％)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；3.49分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.92-7.23(m,3H)，7.68(s,1H)，5.42(s,2H)，5.19(d，J＝4.5Hz,1H)，4.14-3.38(m，6H).

E188

6-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(195mg，1.0mmol)和Ag₂CO₃(828mg，3.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热至70℃。添加5-(溴甲基)-1,2,3-三氟苯(675mg，3.0mmol)和将混合物在110℃搅拌2天。该混合物冷却至室温，和过滤。将滤液浓缩和通过制备型-TLC纯化DCM/MeOH＝30/1以得到白色固体，其进一步通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(78mg，产率23％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]⁺；3.68分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.43-7.39(m,2H)，5.70(s,1H)，5.27(s,2H)，5.19(d，J＝4.2Hz 1H)，4.14-3.80(m，4H)，3.69-3.27(m，2H).

E189和E190

E189：对映异构体1：6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(E189)

E190：对映异构体2：6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(E190)

将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(120mg，0.615mmol)和Ag₂CO₃(423mg，1.538mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热至70℃。然后添加4-(4-(溴甲基)-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑(224mg，0.738mmol)和将混合物在110℃搅拌过夜。该混合物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩。残余物通过制备型-HPLC纯化以得到白色固体，将其进一步通过手性HPLC纯化以得到标题化合物对映异构体1(21mg，产率8％)，其为黄色油状物和对映异构体2(17mg，产率8％)，其为黄色固体。

对映异构体1

LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]⁺；3.42分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.42(s,1H)，7.22-7.16(m,3H)，5.63(s，1H)，5.33(s，2H)，5.23-4.87(m，1H)，4.16(s，2H)，4.16-4.00(m，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.84(s，3H)，3.67-3.64(m,1H)，3.66-3.56(m,1H).

对映异构体2

LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]⁺；3.42分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.42(s,1H)，7.22-7.16(m,3H)，5.63(s，1H)，5.33(s，2H)，5.24-5.22(m，1H)，4.16(s，2H)，4.16-4.00(m，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.84(s，3H)，3.67-3.64(m,1H)，3.66-3.56(m,1H).

E191

(S)-4-(2-((8-氧代-3,8,10,10a-四氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6-基)氧基)乙基)苄腈

在氮气中向(S)-6-(4-溴苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.11mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Zn(CN)₂(26mg，0.22mmol)和Pd(PPh₃)₄(10mg)。将反应混合物在150℃在微波仪器中搅拌20分钟。将反应混合物浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(20mg，产率56％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 325[M+H]⁺；3.24分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.26(m，2H)，5.23(s，1H)，4.95(d，J＝5.4Hz，1H)，4.62-4.55(m，3H)，4.25-4.06(m，4H)，3.51-3.46(m，1H)，3.11-3.07(m，2H).

E192

(R)-3-(3-氟苯乙基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

在室温在H₂下(1atm)将(R)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(25mg，0.08mmol)和10％湿Pd/C(3mg)在MeOH(3mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物过滤和滤液蒸发。

残余物通过TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(17mg，产率65％)，其为淡黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；2.58分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.26-7.19(m，1H)，7.00-6.88(m，3H)，5.53(s，1H)，5.05(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(d，J＝11.4Hz，1H)，4.18-4.08(m，3H)，4.01-3.98(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.07-3.01(m，2H)，2.82-2.77(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.70-1.65(m，1H).

E193

(R)-6-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(34mg，0.16mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 424[M+H]⁺；4.09分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.97-6.92(m，2H)，5.34-5.26(m，3H)，4.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.83(t，J＝6.4Hz，1H)，4.71(t，J＝6.4Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.29-4.07(m，4H)，3.52-3.48(m，1H)，2.18-2.09(m，2H)，1.08(t，J＝6.8Hz，2H)，0.67-0.63(m，2H).

E194

(R)-6-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(34mg，0.16mmol)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 402[M+H]⁺；3.56分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.84-6.80(m，2H)，5.34-5.23(m，3H)，4.97(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.30-4.07(m，6H)，3.53-3.48(m，1H)，2.21(t，J＝5.1Hz，2H)，1.08-1.04(m，2H)，0.63-0.53(m，2H).

E195

(R)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(36mg，0.16mmol)，其为无色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 438[M+H]⁺；3.14分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.97-6.22(m，2H)，5.35-5.29(m，2H)，5.22(s，1H)，5.04-5.00(m，1H)，4.85(d，J＝6.3Hz，1H)，4.71-4.60(m，2H)，4.16-3.71(m，5H)，2.18-2.07(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.09-1.62(t，J＝6.6Hz，2H)，0.66-0.62(t，J＝6.0Hz，2H).

E196

(R)-3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(36mg，0.16mmol)，其为无色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]⁺；3.03分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.84-6.79(m，2H)，5.32-5.22(m，3H)，5.01(d，J＝10.5Hz，1H)，4.02(d，J＝11.1Hz，1H)，4.26-4.22(m，2H)，4.15-3.72(m，5H)，2.20(t，J＝5.7Hz，2H)，1.98-1.92(m，1H)，1.66(s，1H)，1.07-1.03(m，2H)，0.62-0.57(m，2H).

E197

(S)-6-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(34mg，0.16mmol)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 424[M+H]⁺；4.09分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.33-5.28(m，3H)，4.96(d，J＝5.7Hz，1H)，4.84(t，J＝6.3Hz，1H)，4.68(t，J＝6.0Hz，1H)，4.56(t，J＝5.7Hz，1H)，4.29-4.06(m，4H)，3.52-3.47(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，1.06(t，J＝6.6Hz，2H)，0.64(t，J＝6.6Hz，2H).

E198

(S)-6-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(36mg，0.16mmol)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 402[M+H]⁺；3.80分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.87-6.83(m，2H)，5.37-5.26(m，3H)，4.99(d，J＝5.4Hz，1H)，4.61(d，J＝5.7Hz，1H)，4.32-4.10(m，6H)，3.56-3.51(m，1H)，2.24(t，J＝6.0Hz，2H)，1.09(t，J＝6.0Hz，2H)，0.66-0.61(m，2H).

E199

7-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(47mg，0.19mmol)和7-氯-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(45mg，0.19mmol)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 451[M+H]⁺；3.97分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.00(s，1H)，4.84(t，J＝6.0Hz，1H)，4.69(t，J＝6.3Hz，1H)，4.17-4.11(m，1H)，4.02-4.01(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.46-3.29(m，2H)，2.92-2.88(m，1H)，2.78-2.74(m，1H)，2.32(s，3H)，2.18-1.90(m，4H)，1.06(t，J＝6.9Hz，2H)，0.63(t，J＝6.6Hz，2H).

E200

7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-9(2H)-酮

将3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-7,9(2H,8H)-二酮(80mg，0.383mmol)和Ag₂CO₃(263mg，0.958mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在70℃搅拌40分钟。然后添加4-(4-(溴甲基)-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑(128mg，0.421mmol)，将混合物在110℃搅拌过夜。将混合物过滤，真空浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝25/1)以得到标题化合物(56mg，产率34％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；3.47分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.33(s,1H)，7.13-7.05(m,3H)，5.40(d，J＝5.1Hz，1H)5.26(d，J＝1.5Hz，3H)3.99-3.91(m,2H)，3.83-3.79(m,3H)，3.75-3.66(m,3H)，3.52-3.42(m,1H)，1.47-1.41(m,1H)，1.19(d，J＝5.4Hz，1H).

E201

(S)-6-(3-氟苯乙基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

在室温在H₂下(1atm)将(S)-6-((3-氟苯基)乙炔基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(30mg，0.10mmol)和10％wet Pd/C(3mg)在MeOH(3mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物过滤和滤液蒸发。残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝25/1)以得到标题化合物(25mg，产率85％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 302[M+H]⁺；2.58分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.26-7.19(m，1H)，7.00-6.86(m，3H)，5.59(s，1H)，4.93(d，J＝5.7Hz，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，4.30-4.20(m，3H)，4.13-4.08(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.08-3.02(m，2H)，2.86-2.81(m，2H).

E202

(S)-6-(2,4-二氟苯乙基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮

在室温在H₂下(1atm)将(S)-6-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(50mg，0.16mmol)和10％湿Pd/C(4mg)在MeOH(5mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物过滤蒸发滤液。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XB C18，4.6x33mm；流动相：A：H₂O，B：MeCN，20-95％B)以得到标题化合物(30mg，产率60％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]⁺；3.29分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.17-7.12(m，1H)，6.81-6.74(m，2H)，5.62(s，1H)，4.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.30-4.23(m，3H)，4.13-4.08(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.06-3.01(m，2H)，2.84-2.79(m，2H).

E203

3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1，2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 376[M+H]⁺；1.78分钟(保留时间).

E204

3-((4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H0吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 394[M+H]⁺；1.88分钟(保留时间).

E205

(S)-3-((4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 449[M+H]⁺；1.64分钟(保留时间).

¹HNMR(400MHZ，CD₃OD)：δ7.43(t，1H)，7.21(q，2H)，5.34(s，2H)，5.29(s，1H)，4.20(q，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.73-3.69(m，1H)，3.69(s，2H)，3.62(q，1H)，3.06(dt，1H)，2.65(t，2H)，2.51(t，2H)，2.02-1.75(m，7H),1.60-1.49(m，3H).

E206

(S)-3-((4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 454[M+H]⁺；2.92分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.23-7.21(d，1H)，5.32(s，1H)，5.23-5.18(q，2H)，4.38(s，1H)，3.4.09-4.00(m，2H)，3.87-3.83(m，1H)，3.50-3.27(m，2H)，2.16-1.76(m，11H)，1.48-1.39(m，1H).

E207

(S)-3-((4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 447[M+H]⁺；2.06分钟(保留时间).

¹HNMR(400MHZ，CD₃OD)：δ7.12-7.10(d，2H)，5.35-5.24(m，3H)，4.79-4.76(s，1H)，4.18-4.14(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.31-3.27(m，4H)，2.57-2.53(s，2H)，2.15-1.99(m，3H)，1.56-1.49(m，1H)，1.40-1.31(m，4H)，0.87-0.84(m，3H).

E208

(S)-3-((3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 380[M+H]⁺；2.61分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.13-7.11(d，2H)，5.34(s，1H)，5.26-5.21(m，2H)，4.54-4.39(m，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，2.74-2.68(m，2H)，2.05-1.80(m，5H)，1.48-1.38(m，1H).

E209

3-((3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 382[M+H]⁺；2.48分钟(保留时间).

E210

(S)-3-((3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 382[M+H]⁺；2.48分钟(保留时间).

E211

(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟-苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]⁺；3.65分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.46(q，1H)，6.89-6.78(m，2H)，5.40(q，2H)，5.08(s，1H)，4.21-4.00(m，3H)，3.43-3.35(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.18-1.93(m，3H)，1.51-1.37(m，1H).

E212

(S)-3-((2,3-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,3-二氟-苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]⁺；3.69分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.24-7.02(m，3H)，5.51-5.41(m，2H)，5.10(s，1H)，4.21-4.01(m，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，2.19-1.96(m，3H)，1.51-1.41(m，1H).

E213

(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4,5-三氟-苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]⁺；3.81分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.29(m，1H)，6.97-6.86(m，1H)，5.44-5.30(m，2H)，5.10(s，1H)，4.21-3.98(m，3H)，3.45-3.34(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.19-1.95(m，3H)，1.52-1.38(m，1H).

E214

(S)-3-((3-氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 302[M+H]⁺；3.63分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.30(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.03-6.96(m，1H)，5.44-5.33(m，2H)，5.12(s，1H)，4.21-4.01(m，3H)，3.45-3.37(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.19-1.94(m，3H)，1.52-1.38(m，1H).

E215

(S)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]⁺；3.78min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.94-6.89(m，2H)，6.77-6.69(m，1H)，5.43-5.31(m，2H)，5.14(s，1H)，4.21-4.02(m，3H)，3.46-3.38(m，1H)，3.32-3.23(m，1H)，2.20-1.95(m，3H)，1.53-1.39(m，1H).

E216

(R)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]⁺；3.21分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD-d₄)：δ7.47-7.41(m，1H)，7.00-6.91(m，2H)，5.07-5.06(m，1H)，4.54-4.51(m，2H)，4.18-4.09(m，2H)，3.91-3.90(m，1H)，3.44-3.41(m，1H)，2.17-1.99(m，3H)，1.50-1.46(m，1H)，0.92-0.85(m，1H).

E217

(R)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4-二氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]⁺；3.22分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.85-6.81(m，2H)，6.70-6.64(m，1H)，4.73-4.58(m，3H)，4.14-4.07(m，1H)，4.01-3.96(m，2H)，3.39-3.31(m，1H)，3.19-3.16(m，1H)，2.15-1.94(m，3H)，1.45-1.38(m，1H).

E218

(R)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]⁺；3.75分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.28(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，5.44-5.33(m，2H)，5.10(s，1H)，4.21-4.02(m，3H)，3.45-3.37(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.18-1.98(m，3H)，1.52-1.41(m，1H).

E219

(R)-7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-1-乙基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺；3.41分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.28(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)，5.40(s，2H)，5.01(s，1H)，4.20-3.91(m，4H)，3.71-3.65(m，1H)，3.58-3.34(m，4H)。

E220

(S)-7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-1-乙基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+；3.41min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.28(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，5.39(t，J＝13.2Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.19-3.91(m，4H)，3.70-3.65(m，1H)，3.58-3.33(m，4H).

E221

(R)-7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-1-乙基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4，二氟苯基)甲醇。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.32分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25-7.03(m，3H)，5.47(t，J＝12.6Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.19-3.89(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.58-3.32(m，4H).

E222

(R)-3-((3,5-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

在室温向(R)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(47mg，0.15mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碘甲烷(42mg，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物倒入水(10mL)，用EA(20mL)萃取两次。合并的有机层用水、盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)以得到标题化合物(40mg，产率82％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]⁺；2.96分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.02-7.00(m，2H)，6.72-6.66(m，1H)，4.88(s，1H)，4.73(s，2H)，4.30-4.19(m，2H)，3.99-3.96(m，1H)，3.80(s，3H)，3.51-3.44(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.28-2.08(m，3H)，1.57-1.51(m，1H).

E223

(R)-3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(R)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-(6H)-酮和碘甲烷。

LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]⁺；2.88分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.58-7.56(m，1H)，6.87-6.76(m，2H)，4.77(s，1H)，4.34(s，2H)，4.07-4.04(m，1H)，3.97-3.84(m，2H)，3.39-3.33(m，4H)，3.23-3.20(m，1H)，2.13-1.97(m，3H)，1.40-1.25(m，1H).

E224

(S)-3-(3-氟苯乙基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

向(S)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(30mg，0.10mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(3mg)。将反应混合物在室温在氢气氛搅拌过夜，然后过滤。将滤液蒸发在减压下和通过TLC纯化(MeOH/DCM＝1/30)以得到标题化合物(22mg，73％)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]⁺；3.32分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.23-7.18(m，1H)，7.00-6.84(m，3H)，5.40(s，1H)，4.22-4.06(m，3H)，3.41-3.36(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.07-3.01(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.19-1.99(m，2H)，1.51-1.47(m，1H).

E225

(R)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(2,4,5-三氟苯基)甲醇和(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 352[M+H]⁺；4.00分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.34-7.28(m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，5.39(s，2H)，4.97(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.55-3.51(m,1H)，3.00(t，J＝6.9Hz，1H)，1.96(t，J＝4.5Hz，2H)，1.76(t，J＝4.8Hz，1H)，1.59-1.47(m,3H).

E226

(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 337[M+H]⁺；3.35分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD-d₄)：δ7.38-7.28(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，5.07(s，1H)，4.60-4.46(m，2H)，4.11-4.01(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，2.14-1.90(m，3H)，1.51-1.37(m，1H).

E227

(S)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]⁺；3.31min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.85(d，2H)，6.70-6.63(m，1H)，4.74-4.59(m，3H)，4.13-4.06(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.14-1.84(m，3H)，1.48-1.34(m，1H).

E228

(S)-3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]⁺；3.28分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.21-7.17(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)，4.77-4.61(m，3H)，4.15-4.07(m，1H)，4.01-3.93(m，2H)，3.39-3.33(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，2.17-1.90(m，3H)，1.47-1.34(m，1H).

E229

(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 337[M+H]⁺；3.42分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD-d₄)：6.95(t，J＝7.5Hz，2H)，4.74-4.48(m，3H)，4.12-3.91(m，3H)，3.38-3.30(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，2.13-1.80(m，3H)，1.48-1.34(m，1H).

E230

(S)-3-((3-氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 301[M+H]⁺；2.72min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.31-7.24(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.13-4.05(m，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.37-3.29(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)，2.17-1.80(m，3H)，1.47-1.26(m，1H).

E231

(S)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟苯基)甲胺.

LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]⁺；3.28分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.47-7.39(m，1H)，6.85-6.75(m，2H)，4.78(s，1H)，4.67-4.52(m，2H)，4.14-4.05(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，3.38-3.31(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，2.17-1.80(m，3H)，1.47-1.33(m，1H).

E232

(S)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

在室温向(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮(100mg，0.44mmol)和(2,4-二氟苯基)甲胺(95mg，0.66mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加DIEA(568mg，4.40mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(92mg，63％)，其为黄色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]⁺；2.94分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.45-7.38(m，1H)，6.86-6.75(m，2H)，4.63-4.51(m，3H)，4.18-4.12(m，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.03-1.63(m，3H)，1.57-1.35(m，3H).

E233

(S)-3-((3-氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(3-氟苯基)甲胺and(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 315[M+H]⁺；2.86分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.29-7.22(m，1H)，7.09-6.88(m，3H)，4.58(d，J＝10.8Hz，3H)，4.15-4.09(m，1H)，3.67-3.41(m，3H)，2.94-2.85(m，1H)，2.00-1.66(m，3H)，1.52-1.38(m，3H).

E234

(S)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟苯基)甲胺和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]⁺；2.96分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.87-6.81(m，2H)，6.70-6.63(m，1H)，4.56(d，J＝13.2Hz，3H)，4.18-4.12(m，1H)，3.74-3.55(m，2H)，3.49-3.43(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.70-1.67(m，1H)，1.55-1.39(m，3H).

E235

(R)-3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 337[M+H]⁺；2.83分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.35-7.29(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)，4.76(s，1H)，4.58(br s，2H)，4.14-4.07(m，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.39-3.31(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，2.14-1.94(m，3H)，1.48-1.39(m，1H).

E236

(R)-3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 337[M+H]⁺；3.46分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.01-6.93(m，2H)，4.70-4.54(m，3H)，4.11-3.91(m，3H)，3.37-3.30(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.13-1.86(m，3H)，1.47-1.34(m，1H).

E237

(R)-3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]⁺；3.34min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.23-7.18(m，1H)，7.08-6.97(m，1H)，4.78(s，1H)，4.66(br s，2H)，4.12-4.04(m，1H)，4.02-3.91(m，2H)，3.37-3.30(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.12-1.85(m，3H)，1.46-1.32(m，1H).

E238

(S)-3-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3-氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 329[M+H]⁺；3.82min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.29-7.22(m，1H)，7.11-7.13(m，2H)，6.91-6.85(m，1H)，4.59(s，1H)，4.37(s，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.57-3.44(m，3H)，3.42(s，3H)，2.92-2.82(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.75-1.71(m，1H)，1.56-1.35(m，3H).

E239

(S)-3-((3,5-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲烷。

LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]⁺；3.00分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.98-6.94(m，2H)，6.67-6.61(m，1H)，4.69(s，1H)，4.34(s，2H)，4.11-4.06(m，1H)，3.98-3.84(m，2H)，3.41(s，3H)，3.73-3.32(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.15-1.97(m，3H)，1.45-1.28(m，1H).

E240

(S)-3-((3,5-二氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 347[M+H]⁺；3.17分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.98-6.94(m，2H)，6.66-6.60(m，1H)，4.54(s，1H)，4.36(s，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.56-3.42(m，3H)，3.41(s，3H)，2.91-2.84(m，1H)，1.96-1.89(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.59-1.37(m，3H).

E241

(R)-7-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3，4，11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲胺.

LC-MS(ESI)：m/z 353[M+H]⁺；3.07min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.37-7.28(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，5.03(s，1H)，4.49-4.48(m，2H)，4.08-3.94(m，3H)，3.88-3.83(m，1H)，3.60-3.48(m，3H)，3.41-3.31(m，2H).

E242

(R)-7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3，4，11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲胺。

LC-MS(ESI)：m/z 335[M+H]⁺；3.00分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.23-7.19(m，1H)，7.07-6.99(m，2H)，4.75(s，1H)，4.72-4.59(m，2H)，4.06-3.85(m，4H)，3.57-3.43(m，2H)，3.35-3.43(m，3H)，2.08-2.01(m，1H).

E243

(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(2,4,5-三氟苯基)甲胺和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 351[M+H]⁺；3.54分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.31-7.28(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)，4.63(s，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.19-4.12(m，1H)，3.69-3.55(m，2H)，3.50-3.44(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.71-1.65(m，1H)，1.54-1.39(m，3H).

E244

(S)-3-((2,3-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

在室温向(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮(100mg，0.443mmol)和(2,3-二氟苯基)甲胺(95.0mg，0.665mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(572mg，4.43mmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时。将反应冷却至室温，通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(74mg，50％)，其为灰白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]⁺；3.48分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.22-7.17(m，1H)，7.07-7.01(m，2H)，4.69-4.61(m，3H)，4.18-4.12(m，1H)，3.67-3.55(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，1.96-1.89(m，2H)，1.67-1.66(m，1H)，1.53-1.38(m，3H).

E245

(S)-3-((2,3-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲烷。

LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]⁺；3.01分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.39-7.35(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，4.79(s，1H)，4.43(s，2H)，4.12-4.06(m，1H)，4.00-3.84(m，2H)，3.41(s，3H)，3.38-3.34(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，2.15-2.08(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.47-1.28(m，1H).

E246

(R)-7-(3-氟苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和2-(3-氟苯基)乙醇。

LC-MS(ESI)：m/z 332[M+H]⁺；3.48分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.28-7.21(m，1H)，7.02-6.91(m，3H)，4.93(s，1H)，4.56(t，2H)，4.16-3.89(m，4H)，3.67-3.62(m，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.40-3.33(m，2H)，3.01(t，2H).

E247

(S)-3-(3-氟苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3-氟苯基)乙醇。

LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；3.84分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.23-7.21(m，2H)，7.03-6.90(m，3H)，5.03(s，1H)，4.58-4.53(m，2H)，4.15-4.00(m，3H)，3.39-3.35(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，3.03-2.98(m，2H)，2.15-1.99(m，3H)，1.42(t，1H).

E248

(S)-7-(3-氟苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和2-(3-氟苯基)乙醇。

LC-MS(ESI)：m/z 332[M+H]⁺；3.47分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.26-7.23(m，1H)，7.02-6.90(m，3H)，4.93(s，1H)，4.58(t，2H)，4.12-3.89(m，4H)，3.67-3.64(m，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.40-3.33(m，3H)，3.01(t，2H).

E249

(R)-3-(3-氟苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3-氟苯基)乙醇。

LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；3.84分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.28-7.21(m，1H)，7.02-6.90(m，3H)，5.02(s，1H)，4.55(t，2H)，4.15-4.00(m，3H)，3.39-3.34(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.01(t，2H)，2.45-2.04(m，3H)，1.58-1.42(m，1H).

E250

(S)-3-(甲基(2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲烷。

LC-MS(ESI)：m/z 351[M+H]⁺；3.09min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.54-7.45(m，1H)，6.92-6.83(m，1H)，4.74(s，1H)，4.31(s，2H)，4.12-3.85(m，3H)，3.41(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，2.17-1.99(m，3H)，1.45-1.37(m，1H).

E251

(S)-3-(甲基(3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲烷。

LC-MS(ESI)：m/z 351[M+H]⁺；3.20分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.06(t，2H)，4.68(s，1H)，4.37(s，2H)，4.16-3.87(m，3H)，3.50(s，3H)，3.46-3.35(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.20-1.94(m，3H)，1.47-1.41(m，1H).

E252

(S)-3-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3-氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲烷。

LC-MS(ESI)：m/z 315[M+H]⁺；2.94分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.24-7.22(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.89-6.87(m，1H)，4.74(s，1H)，4.38(s，2H)，4.08-3.84(m，3H)，3.41(s，3H)，3.40-3.31(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.21-1.94(m，3H)，1.44-1.40(m，1H).

E253

(S)-3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(S)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲烷。

LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]⁺；3.00分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.62-7.53(m，1H)，6.88-6.73(m，2H)，4.78(s，1H)，4.35(s，2H)，4.11-4.05(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.88-3.85(m，1H)，3.40(s，3H)，3.37-3.33(m，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.16-1.93(m，3H)，1.44-1.37(m，1H).

E254

(R)-4-(2-((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)乙基)苄腈

在氮气下向(R)-3-(4-溴苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(75mg，0.20mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Zn(CN)₂(47mg，0.40mmol)和Pd(PPh₃)₄(20mg)。将反应混合物在150℃搅拌20分钟。将反应混合物浓缩。残余物用水(40mL)溶解，用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(30mg，产率47％)，其为白色固体。

LC-MS(ESI)：m/z 323[M+H]⁺；3.54分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.60-7.57(m，2H)，7.35(d，2H)，4.99(s，1H)，4.60-4.55(m，2H)，4.15-4.00(m，3H)，3.39-3.35(m，1H)，3.28-3.21(m，1H)，3.07(d，2H)，2.16-2.04(m，3H)，1.55-1.42(m，1H).

E255

(S)-4-(2-((9-氧代-1,3,4,9,11,11a-六氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7-基)氧基)乙基)苄腈

该标题化合物通过类似于E254所述的步骤制备，起始于(S)-7-(4-溴苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 339[M+H]⁺；3.19分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.58(d，2H)，7.35-7.26(m，2H)，4.90(s，1H)，4.58(t，2H)，4.13-3.89(m，4H)，3.67-3.62(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.41-3.32(m，3H)，3.09-3.05(m，2H).

E256

(R)-7-(3-氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E224所述的步骤制备，起始于(R)-7-((3-氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；3.05分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.26-7.21(m，1H)，7.00-6.88(m，3H)，5.29(s，1H)，4.24-4.17(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.03-3.91(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.49-3.35(m，4H)，3.04(t，2H)，2.76(t，2H).

E257

(S)-7-(3-氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E224所述的步骤制备，起始于(R)-7-((3-氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；3.06min(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.26-7.21(m，1H)，7.00-6.88(m，3H)，5.29(s，1H)，4.24-4.17(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.76-3.72(m，1H)，3.53-3.36(m，4H)，3.04(t，2H)，2.77(t，2H).

E258

(R)-7-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 438[M+H]⁺；4.03分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.94-6.90(m，2H)，5.32-5.25(m，2H)，5.01(s，1H)，4.81(t，1H)，4.70(t，1H)，4.16-3.89(m，4H)，3.66-3.62(m，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.40-3.33(m，3H)，2.16-2.07(m，2H)，1.06(t，2H)，0.63(t，2H).

E259

(S)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 422[M+H]+；4.36分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.96-6.70(m，2H)，5.34-5.23(m，2H)，5.10(s，1H)，4.84(t，1H)，4.68(t，1H)，4.16-4.00(m，3H)，3.43-3.36(m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，2.18-1.99(m，5H)，1.47-1.41(m，1H)，1.07(t，2H)，0.66-0.62(m，2H).

E260

(R)-7-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

在0℃向(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮(36mg，0.16mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，13mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应用水(1mL)淬灭和用EtOAc萃取(5mL×3)。分离的有机溶液相继用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将萃取物合并和用Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(9mg，10％)，其为黄色油状物。

LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]+；2.89分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.82-6.79(m，2H)，5.26(s，2H)，5.05(s，1H)，4.26-4.18(m，2H)，4.11-3.89(m，4H)，3.69-3.63(m，1H)，3.53-3.34(m，4H)，2.20(t，2H)，1.06-1.03(m，2H)，0.61-0.57(m，2H).

E261

(S)-3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮

该标题化合物通过类似于E260所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 400[M+H]+；2.58分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ6.83-6.80(m，2H)，5.32-5.21(m，2H)，5.11(s，1H)，4.27-4.02(m，5H)，3.44-3.37(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.26-1.98(m，5H)，1.47-1.42(m，1H)，1.08-1.04(m，2H)，0.62-0.58(m，2H).

E262

(S)-7-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 438[M+H]+；4.03分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.07(d，2H)，5.38(s，1H)，5.26(s，1H)，4.80(t，1H)，4.64(t，1H)，4.15-4.12 9(m，2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.64-3.30(m，6H)，2.20-2.06(m，2H)，1.00-0.98(m，2H)，0.70-0.65(m，2H).

E263

(S)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 436[M+H]+；3.95分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.29(s，2H)，4.97(s，1H)，4.85(t，J＝6.3Hz，1H)，4.69(t，J＝6.0Hz，1H)，4.23-4.16(m，1H)，3.77-3.50(m，3H)，2.99-2.97(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，1.95-1.91(m，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.53-1.45(m，3H)，1.07(t，J＝6.6Hz，2H)，0.64(t，J＝6.6Hz，2H).

E264

(S)-3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮

该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 414[M+H]+；4.02分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.83-6.79(m，2H)，5.26(s，2H)，4.97(s，1H)，4.26-4.17(m，3H)，3.77-3.48(m，3H)，3.01-2.97(m，1H)，2.21-2.17(m，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.54-1.44(m，3H)，1.07-1.03(m，2H)，0.61-0.57(m，2H).

E265

(S)-7-(2,4-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E224所述的步骤制备，起始于(S)-7-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。

LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]+；2.60分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.20-7.14(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)，5.31(s，1H)，4.26-4.17(m，1H)，4.11-4.03(m，1H)，4.00-3.92(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.44-3.34(m，3H)，3.05-3.00(m，2H)，2.77-2.71(m，2H).

E266

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈

向7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(2.95g，9.03mmol)和2-氟-5-(羟基甲基)苄腈(1.364g，9.03mmol)在2-MeTHF(64mL)中的溶液中以小份添加NaH(0.910g，22.75mmol)。将反应在室温搅拌35min然后用饱和NH₄Cl淬灭。分离层，和水层用EtOAc萃取3次。然后合并的有机物用盐水洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤和浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱上纯化(80g)(0-15％MeOH/DCM)以得到中间体7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(3.44g，7.79mmol，86％产率)，其为淡黄色脆性固体。(LC/MS：m/z 442.2(M+H)⁺，0.82分钟(保留时间))。向该溶于DCM(18mL)中的中间体(3.44g，7.79mmol)添加TFA(18mL，234mmol)。将反应在室温搅拌0.75h和将混合物用DCM(50mL)稀释并浓缩。将粗制物重溶于MeOH/DCM和在减压下浓缩(3次)，然后溶于THF和在减压下浓缩(3次)得到标题化合物(4.42g，7.76mmol，100％产率)，其为褐色脆性固体。

LC/MS：m/z 341.9(M+H)⁺，0.54分钟(保留时间).

¹H NMR(300MHz，CD₃OD):δ7.82-7.68(m，2H)，7.30(t，J＝8.78Hz，1H)，5.44-5.30(m，2H)，5.20(s，1H)，4.16(dd，J＝11.42，9.16Hz，1H)，4.05-3.89(m，1H)，3.71-3.48(m，2H)，3.29-3.10(m，2H)，3.01(dd，J＝12.55，2.76Hz，1H)，2.83-2.57(m，2H).

以下化合物E267-E279通过类似于E266所述的步骤制备，起始于必需的氯嘧啶酮中间体和必需的苄醇:

表2

E280

方法A

5-(((2-乙基-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈:

在0℃向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(43mg，0.126mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液添加TEA(0.04mL，0.287mmol)和溴乙烷(0.02mL，0.27mmol)。该反应然后温热至室温和搅拌92小时。将混合物在氮气流下在50℃浓缩，倒入DCM，施加至isolute，和在氮气流下在50℃浓缩。粗产物在Combiflash硅胶柱上纯化(4g)[0-20％MeOH(1％NH₄OH)/DCM]然后通过反相制备型HPLC纯化[0-50％CH₃CN/H₂O(0.1％NH₄OH)]以得到标题化合物E280(22mg，0.060mmol，47.3％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 370.0(M+H)⁺，0.55分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ1.09(t，J＝7.03Hz，3H)2.01(t，J＝11.04Hz，1H)2.12(td，J＝11.67，3.01Hz，1H)2.49(q，J＝7Hz，2H)2.87(d，J＝11.29Hz，1H)3.00(d，J＝11.04Hz，1H)3.24-3.39(m，1H)3.40-3.55(m，1H)3.73(dd，J＝11.54、5.77Hz，1H)3.93-4.08(m，1H)4.10-4.26(m，1H)4.99(s，1H)5.31-5.47(m，2H)7.19(t，J＝8.53Hz，1H)7.56-7.71(m，2H).

E281

方法B

5-(((2-乙酰基-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈三氟乙酸盐:

在室温向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(80mg，0.141mmol)在DCM(1.3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.573mmol)，然后一次性添加乙酰氯(0.01mL，0.140mmol)。将反应搅拌45分钟，用DCM(2mL)稀释，用饱和NH₄Cl(1mL×3)、盐水(1mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱上纯化(4g)(0-15％MeOH/DCM)然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)]以得到标题化合物E281(31mg，0.062mmol，44.4％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 384.0(M+H)⁺，0.61分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ2.15-2.23(s，3H)2.69-2.89(m，1H)3.22-3.46(m，2H)3.79-4.39(m，5H)4.70-4.93(m，1H)5.33-5.45(m，3H)7.38(t，J＝8.78Hz，1H)7.75-7.88(m，2H)

E282

方法C

(2-(7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯:

将7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(81mg，0.183mmol)和HCl(3M在CPME中)(2.5mL，7.50mmol)的溶液在室温搅拌3小时，然后浓缩得到褐色粉末。该粉末悬浮于EtOAc(3mL)和冷却至0℃，然后添加TEA(0.3mL，2.152mmol)，接着添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(38mg，0.217mmol)和T3P(50wt％于EtOAc中)(175mg，0.275mmol)。所得混合物再搅拌1.5小时，然后浓缩。粗产物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-15％MeOH/DCM)以得到中间体(2-(7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.227mmol，124％产率)，其为无定形白色固体。(LC/MS：m/z 499.2(M+H)⁺，0.75分钟(保留时间))。向该中间体(130mg，0.261mmol)添加HCl(3M在CPME中)(3.5mL，10.50mmol)和将反应搅拌1小时。然后将混合物浓缩和粗制物溶于DMSO:H₂O(2.1mL)，通过0.45μmAcrodisc过滤，和通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％NH₄OH)]以得到标题化合物(11mg，0.028mmol，10.59％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 399.0(M+H)⁺，0.49分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ2.75(m.，1H)3.10-3.29(m，2H)3.64-4.13(m，6H)4.14-4.26(m，1H)4.56-4.77(m，1H)5.24-5.45(m，4H)7.30(t，J＝8.91Hz，1H)7.70-7.82(m，2H)

E283

方法D

5-(((2-(乙基磺酰基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈

在室温向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈在DCM(1.373mL)中的溶液中首先添加DIPEA(0.1mL，0.573mmol)，然后一次性添加乙烷磺酰氯(0.02mL，0.179mmol)。将反应搅拌1h，用DCM(2mL)稀释，和用饱和NH₄Cl(1mL，三次)、盐水(1mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。粗制物通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)]然后在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化[0-10％(1％NH₄OH/MeOH)/DCM]以得到标题化合物(25mg，0.058mmol，38.6％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 434.1(M+H)⁺，0.68分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD，CD₂Cl₂)δppm 1.35(t，J＝7.40Hz，3H)2.82-3.11(m，4H)3.28-3.40(m，1H)3.62-3.75(m，2H)3.81(dd，J＝12.55，1.51Hz，1H)3.97(dt，J＝12.30，1.76Hz，1H)4.03-4.14(m，1H)4.14-4.25(m，1H)5.29-5.42(m，3H)7.29(t，J＝8.78Hz，1H)7.68-7.79(m，2H)

E284

方法E

5-(((2-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈

在室温向E266(44mg，0.129mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(17mg，0.165mmol)在二氯甲烷(DCM)(1mL)中的溶液中首先添加DIPEA(0.03mL，0.172mmol)，然后添加T3P(EtOAc中50wt.％)(0.09mL，0.151mmol)。将反应在室温搅拌1h然后用DCM(3mL)稀释，用饱和NaHCO₃(2mL，两次)、盐水(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化[0-10％(1％NH₄OH/MeOH)/DCM]然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％NH₄OH)]以得到标题化合物(16mg，0.038mmol，29.1％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 427.3(M+H)⁺，0.51分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δppm 2.31(s，6H)2.68-2.85(m，1H)3.13-3.26(m，4H)3.70-3.79(m，2H)3.94-4.33(m，3H)4.53-4.76(m，1H)5.38(m，3H)7.33-7.41(m，1H)7.76-7.89(m，2H)

以下表3中所列的化合物E285-E308通过类似于E280-E284所述的步骤制备，起始于必需的稠合哌嗪和必需的亲电子试剂:

表3.

E309

方法F

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-2-(甲基磺酰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮:

在0℃向7-氯-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(444mg，1.959mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(1.5mL，10.76mmol)，然后滴加MsCl(0.19mL，2.438mmol)。将反应搅拌5小时，然后浓缩。粗产物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-5％MeOH/DCM)以得到中间体7-氯-2-(甲基磺酰基)-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(665mg，0.873mmol，44.6％产率)，其为无定形褐色固体。(LC/MS：m/z 304.9(M+H)⁺，0.41分钟(保留时间))。将中间体(0.151mL，0.368mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(0.13mL，1.099mmol)和DIPEA(0.32mL，1.832mmol)在1-丁醇(1.8mL)中的混合物(以三部分)，添加至微波瓶，和将反应容器密封并在Biotage Initiator中使用初始设置加热至120℃保持30分钟。冷却该反应后，将混合物浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化[0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM]然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％NH₄OH)]以得到标题化合物(18mg，0.044mmol，11.90％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 412.2(M+H)⁺，0.59分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ2.76-2.97(m，5H)3.25-3.31(m，1H)3.64-3.77(m，3H)3.90(d，J＝11.80Hz，1H)3.99-4.18(m，2H)4.52(宽单峰，2H)5.08(s，1H)7.08-7.31(m，3H)

E310

方法G

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-异丁酰基-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E309所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮和异丁酰氯。

LC/MS：m/z 405.0(M+H)+，0.73分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)δppm 1.12(宽单峰，6H)2.45-2.87(m，2H)2.98-3.28(m，2H)3.51(d，J＝10.54Hz，1H)3.69(dd，J＝11.67，6.40Hz，1H)3.77-4.23(m，3H)4.55-4.93(m，1H)5.05(s，1H)5.25-5.37(m，2H)7.07-7.33(m，3H)

以下表4所列的化合物E311-E315通过类似于E309-E310所述的步骤制备，起始于必需的酰氯或磺酰氯和苄醇或苄基胺:

表4

E316

2-环丁氧基-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈

向2-环丁氧基-5-甲酰基苄腈(0.06g，0.298mmol)在2-MeTHF(0.550mL)中的冰-冷的溶液中添加NaBH₄(0.017g，0.447mmol)在0.1％wt.NaOH水溶液(4.5mL)中的新鲜溶液并将反应搅拌1小时。将混合物用饱和NH₄Cl淬灭。水层用EtOAc萃取(3次)。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤，并在减压下浓缩以提供苄醇。向苄醇、7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(0.132g，0.298mmol)在2-MeTHF(1.832mL)中的溶液中添加NaH(0.030g，0.745mmol)并将反应在室温搅拌1小时。该反应通过添加饱和NH₄Cl淬灭。分离层和水层用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-15％MeOH/DCM)以得到中间体7-((3-氰基-4-环丁氧基苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(170mg，0.148mmol，49.7％产率)，其为玻璃状固体膜。(LC/MS：m/z 494.2(M+H)⁺，0.96分钟(保留时间))。向该中间体(130mg，0.263mmol)添加HCl(3M在CPME中)(878μl，2.63mmol)。将混合物搅拌1h，然后浓缩。粗制物通过制备型HPLC反相纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％NH₄OH)]以得到标题化合物(15mg，0.038mmol，14.47％产率)，其为无定形白色粉末。

LC/MS：m/z 394.1(M+H)⁺，0.68分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δppm 1.63-1.81(m，2H)1.91(q，J＝10.29Hz，1H)2.26(五重峰，J＝9.85Hz，2H)2.41-2.53(m，2H)2.60-2.83(m，2H)3.02(d，J＝12.05Hz，1H)3.13-3.28(m，2H)3.42(d，J＝11.54Hz，1H)3.68(dd，J＝11.54，6.53Hz，1H)3.92(d，J＝8.78Hz，1H)4.17(dd，J＝11.29，9.03Hz，1H)4.72(五重峰，J＝7.03Hz，1H)4.96(s，1H)5.24-5.39(m，2H)6.78(d，J＝8.78Hz，1H)7.53(d，J＝8.78Hz，1H)7.59(s，1H)

E317

2-(环戊基氧基)-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈

该标题化合物通过类似于E316所述的步骤制备，起始于2-(环戊基氧基)-5-甲酰基苄腈和7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯。

LC/MS：m/z 408.0(M+H)⁺，0.72分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δppm 1.54-2.00(m，8H)2.71-3.00(m，2H)3.11-3.57(m，4H)3.71(d，J＝6.02Hz，1H)4.17(d，J＝9.54Hz，2H)4.85(宽单峰，1H)5.02(s，1H)5.20-5.35(m，2H)6.93(d，J＝8.78Hz，1H)7.46-7.62(m，2H)

E318

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

在室温将7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(40mg，0.093mmol)和钯/碳(10％)(1.987mg，1.867μmol)在甲醇(5mL)中的溶液置于H₂(气囊)下1小时。该反应通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，然后溶于TFA(0.5mL，6.49mmol)。然后将混合物在室温搅拌5分钟并浓缩。粗制物通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA]以得到标题化合物(22mg，0.066mmol，70.9％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 333.3(M+H)⁺，0.45分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δppm 1.81(宽单峰，1H)2.61-2.82(m，4H)2.97-3.14(m，3H)3.13-3.30(m，2H)3.38-3.53(m，1H)3.72(dd，J＝12.05，6.78Hz，1H)3.87-4.05(m，1H)4.21(dd，J＝11.80，9.54Hz，1H)5.31(s，1H)6.88-7.08(m，3H)

E319

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基)甲基)苄腈盐酸盐

将7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.612mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(0.13mL，1.099mmol)和DIPEA(0.32mL，1.832mmol)在1-丁醇(3mL)中的混合物添加至微波小瓶，将反应容器密封和在Biotage Initiator中加热至120℃保持30分钟。冷却至室温后，将混合物浓缩和粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化[0-20％MeOH(10％NH₄OH)/DCM]以得到N-Boc保护的产物。该中间体溶于HCl(4N于二噁烷中)(1.530mL，6.12mmol)并在室温搅拌30分钟。将反应浓缩和粗制物通过反相制备型HPLC纯化(10-90％CH₃CN/H₂O)以得到标题化合物(40mg，0.106mmol，17.34％产率)，其为浅色无定形固体。

LC/MS：m/z 341.0(M+H)⁺，0.32分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃CN):δ1.53(d，J＝5.27Hz，2H)3.28-3.47(m，2H)3.67-3.97(m，3H)4.07(dd，J＝11.29，6.78Hz，1H)4.19(dd，J＝14.31，3.01Hz，1H)4.54(t，J＝10.42Hz，1H)4.68(d，J＝9.03Hz，1H)4.79(s，2H)5.45(宽单峰，1H)7.61(t，J＝8.78Hz，1H)7.84-8.02(m，2H)

E320

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

在室温向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(20mg，0.060mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.03mL，0.172mmol)，然后添加MeI(0.01mL，0.160mmol)。将反应在室温搅拌1.5小时，然后用DCM稀释和通过添加饱和NaHCO₃淬灭。分离层和有机层进一步用饱和NaHCO₃洗涤(2次)。有机层然后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化[0-10％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM]以得到标题化合物(11mg，0.032mmol，52.8％产率)，其为无定形白色粉末。

LC/MS：m/z 349.0(M+H)⁺，0.55分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δppm 2.02(m，2H)2.36(s，3H)2.74-2.84(m，1H)2.88-2.99(m，1H)3.27-3.38(m，1H)3.41-3.51(m，1H)3.71-3.80(m，1H)3.99-4.10(m，1H)4.17(m，1H)5.01(s，1H)5.36(m，2H)7.11-7.26(m，3H)

E321

7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮所述的步骤制备，起始于7-氯-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。

LC/MS：m/z 456.1(M+H)+，0.56分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δppm 1.98-2.09(m，1H)2.09-2.20(m，1H)2.37(s，3H)2.54(s，3H)2.77-2.87(m，1H)2.89-2.99(m，1H)3.29-3.40(m，1H)3.44-3.53(m，1H)3.70-3.81(m，1H)3.99-4.12(m，1H)4.14-4.24(m，1H)5.05(s，1H)5.41(m，2H)7.04-7.19(m，4H)8.30(m，1H)

E322

2-氟-5-(((9-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈:

在0℃向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(46mg，0.135mmol)在THF(0.7mL)和NMP(0.5mL)中的溶液中缓慢添加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中)(0.14mL，0.140mmol)。在0℃15分钟后，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.02mL，0.139mmol)。1.25h后，添加DIPEA(0.024mL，0.135mmol)和另外等份的三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.02mL，0.139mmol)。42小时后将反应浓缩和残余物分配于饱和NaHCO₃和EtOAc之间。分离层，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(24g)上纯化[0-10％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM]然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O至90％CH₃CN/H₂O]以得到标题化合物(7mg，0.017mmol，12.27％产率)，其为无定形白色固体。

LC/MS：m/z 424.1(M+H)⁺，0.78分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δppm 2.54(t，J＝10.79Hz，1H)2.64(td，J＝11.48，2.89Hz，1H)2.89-3.19(m，4H)3.29-3.41(m，1H)3.43-3.52(m，1H)3.74(dd，J＝11.54、5.77Hz，1H)3.97-4.12(m，1H)4.12-4.25(m，1H)5.03(s，1H)5.31-5.48(m，2H)7.21(t，J＝8.53Hz，1H)7.61-7.73(m，2H)

E323

2-氟-5-(((9-氧代-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈

在室温向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(203mg，0.357mmol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(90mg，0.443mmol)在DCM(3mL)中的溶液首先添加DIPEA(0.2mL，1.145mmol)，然后添加T3P(50wt.％与EtOAc中)(0.25mL，0.420mmol)。将反应在室温搅拌16h然后用DCM(3mL)稀释，用饱和NH₄Cl(2mL，两次)、饱和NaHCO₃(2mL，两次)、盐水(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。粗制物通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)]以得到标题化合物(90mg，0.206mmol，57.7％产率)，其为褐色无定形固体。

LC/MS：m/z 438.0(M+H)⁺，0.76分钟(保留时间).

E324

2-(7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)乙酸，三氟乙酸盐

向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(40mg，0.117mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液中添加TEA(0.1mL，0.717mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.03mL，0.203mmol)。18h后将反应用DCM稀释，然后用H₂O(3次)和盐水洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。然后通过注射器添加无水DCM(0.5mL)，然后添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。将反应搅拌30分钟并浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)]以得到标题化合物(16mg，0.031mmol，26.6％产率)，其为白色无定形物。

LC/MS：m/z 399.9(M+H)⁺，0.55分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δppm 2.83-3.05(m，2H)3.39(m.，1H)3.48-3.82(m，4H)3.89(dd，J＝11.29，7.28Hz，1H)4.14(m，1H)4.37(t，J＝10.79Hz，1H)4.54(m，1H)5.42(s，2H)7.47(t，J＝8.91Hz，1H)7.82-7.90(m，1H)7.93(d，J＝6.02Hz，1H)

E325

3-(7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)丙酸

该标题化合物通过类似于E324所述的步骤制备，起始于3-溴丙酸叔丁酯。

LC/MS：m/z 415.0(M+H)⁺，0.55分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，D₂O):δ2.99(t，J＝6.65Hz，2H)3.41(t，J＝11.92Hz，2H)3.64(t，J＝6.78Hz，2H)3.86(m，2H)3.95-4.11(m，2H)4.31(d，J＝14.81Hz，1H)4.52(t，J＝11.04Hz，1H)5.42(s，2H)5.96(s，1H)7.43(t，J＝8.91Hz，1H)7.82(m，1H)7.89(d，J＝5.77Hz，1H)

E326和E327

E326：异构体1:2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)丙酸乙酯(E326)

E327：异构体2:2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)丙酸乙酯(E327)

在氩气下向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(150mg，0.449mmol)在DMF(1.3mL)中的溶液中通过注射器添加2-溴丙酸乙酯(0.070mL，0.538mmol)和DIPEA(0.157mL，0.897mmol)。在搅拌下将反应加热至110℃保持3.75小时。将反应用水稀释和用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩和粗产物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-15％MeOH/DCM)然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)]以得到标题化合物的异构体1(15mg，0.035mmol，7.70％产率)，其为无定形白色固体，和得到异构体1和异构体2的混合物(21mg，0.048mmol，10.77％产率)，其为粘性固体。

E326(异构体1)：LC/MS：m/z 435.1(M+H)⁺，0.84分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)δppm 1.16-1.35(m，6H)2.30-2.65(m，2H)2.83(t，J＝12.30Hz，1H)3.01(t，J＝13.18Hz，1H)3.10-3.26(m，1H)3.32-3.45(m，2H)3.51-3.62(m，1H)3.77-3.96(m，1H)3.99-4.19(m，3H)4.70(s，1H)4.93(s，2H)7.01-7.13(m，1H)7.17(宽单峰，1H)7.21-7.33(m，1H).

E327(异构体2)：LC/MS：m/z 435.2(M+H)⁺，0.80分钟(保留时间)；

¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)δppm 1.17-1.35(m，6H)2.47(m，2H)2.75-2.91(m，1H)2.92-3.07(m，1H)3.14-3.31(m，1H)3.32-3.49(m，2H)3.59-3.70(m，1H)3.87-4.18(m，4H)4.98(m，1H)7.15(m，2H)7.21-7.31(m，1H).

E328

2-环丙基-2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)乙酸，三氟乙酸盐

向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)和2-环丙基-2-氧代乙酸(68mg，0.596mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加乙酸(4μl，0.070mmol)。将反应搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.297mmol)(100μl)，然后添加水。将混合物再搅拌18小时。将反应用H₂O(1mL)稀释和通过添加1N NaOH碱化至pH 12。分离层，水相用EtOAc(2x 0.5mL)洗涤。然后将水相用1N HCl酸化至pH 4和用EtOAc(3x 0.5mL)洗涤。水层进一步用1NHCl酸化至pH 1，用NaCl饱和，和用EtOAc萃取4次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。粗制物通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)]以得到标题化合物(12mg，0.022mmol，14.68％产率)，其为外消旋非对映异构体的51:49混合物。

异构体1：LC/MS：m/z 433.1(M+H)⁺，0.62分钟(保留时间)；

异构体2：LC/MS：m/z 433.1(M+H)⁺，0.64分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.25-0.45(m，2H)0.53-0.72(m，2H)1.06(d，J＝3.76Hz，1H)2.67(m，2H)3.12-3.76(m，3H)3.97(宽单峰，1H)4.07-4.32(m，2H)4.47和4.76(s，1H)5.30(s，2H)5.83(宽单峰，1H)7.25-7.63(m，3H)

E329

2-氟-5-(((9-氧代-1,3,4,9,11,11a-六氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7-基)氧基)甲基)苄腈

向7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮(100mg，0.439mmol)和2-氟-5-(羟基甲基)苄腈(66.4mg，0.439mmol)在无水2-Me-THF(3mL)中的溶液中添加NaH(49mg，1.225mmol)。将反应在室温搅拌1.5h和将混合物用饱和NH₄Cl(2mL)淬灭。将形成的沉淀过滤和滤饼用EtOAc(2x 3mL)和DCM(2x 2mL)洗涤。将滤液的层分离，水层用EtOAc萃取(2×2mL)。将滤饼与有机层合并。将Isolute添加至合并的有机层，并将混合物浓缩。粗制物然后通过快速色谱法纯化，接着通过反相HPLC纯化以得到标题化合物(57.5mg，产率37％，其为白色固体。

LC/MS：m/z 342.9(M+H)⁺，0.59分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ7.79-7.68(m，2H)，7.27(t，J＝8.8Hz，1H)，5.40-5.31(m，3H)，4.17-3.85(m，4H)，3.66-3.33(m，5H)

E330

2-(环丙烷羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

将环丙烷甲酰氯(20μl，0.218mmol)添加至7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)和TEA(60μl，0.430mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌40分钟。添加另外的DCM(2mL)，和将混合物用10％柠檬酸(1x 1mL)和饱和NaHCO₃(1x 1mL)洗涤。将混合物浓缩，粗制物然后通过快速色谱法纯化以得到15.3mg(25％)标题化合物。

LC/MS：m/z 403.0(M+H)⁺，0.69分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz,CD₃CN)：δ7.48-7.26(m，3H)，5.31(s，2H)，5.21(s，1H)，4.84-4.34(m，2H)，4.24-3.61(m，4H)，3.34(宽单峰，2H)，2.93-2.68(m，2H)，0.95-0.70(m，4H)

E331

2-(环丙基磺酰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E330所述的步骤制备，起始于环丙烷磺酰氯。

LC/MS：m/z 439.0(M+H)⁺，0.76分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ7.49-7.21(m，3H)，5.29(宽单峰，2H)，5.21(宽单峰，1H)，4.15(宽单峰，2H)，4.00-3.64(m，4H)，3.43-3.24(m,1H)，3.17-2.96(m，2H)，2.55(宽单峰，1H)，1.04(宽单峰，4H)

E332

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-新戊酰基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E330所述的步骤制备，起始于新戊酰氯。

LC/MS：m/z 419.0(M+H)⁺，0.79分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ7.39-7.15(m，3H)，5.26(s，2H)，5.10(s，1H)，4.55-4.31(m，2H)，4.04(dd，J＝9.0，11.5Hz，1H)，3.94-3.83(m，1H)，3.62(dd，J＝6.0，11.8Hz，2H)，3.18-3.07(m，1H)，2.95-2.77(m，2H)，1.31-1.20(m，9H)

E333

2-(1-氨基环丙烷羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮盐酸盐

将1H-吡嗪并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)环丙基)氨基甲酸酯(33.5mg，0.065mmol)添加至4M HCl在二噁烷(1mL，4.00mmol)中的溶液中。将反应在室温搅拌。20分钟后，将反应混合物浓缩以得到12.6mg(41％)标题化合物。

LC/MS：m/z 418.0(M+H)⁺，0.50分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ7.51-7.42(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，6.05(s，1H)，5.38(s，2H)，4.67-4.60(m，1H)，4.47(d，J＝12.0Hz，1H)，4.40-4.33(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.89(d，J＝4.3Hz，1H)，3.76-3.71(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.49(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，1.50-1.43(m，2H)，1.41-1.35(m，2H)

实施例E334

2-(3-氨基-3-甲基丁酰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯。

LC/MS：m/z 434.0(M+H)⁺，0.55分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.35(dd，J＝8.3，10.8Hz，1H)，7.28-7.19(m，2H)，5.35(d，J＝6.8Hz，1H)，5.30(d，J＝4.3Hz，2H)，4.80-4.58(m，1H)，4.28-3.89(m，3H)，3.73(dd，J＝6.0，10.8Hz，2H)，3.26-3.09(m，2H)，2.82-2.67(m，1H)，2.56(s，2H)，1.24(d，J＝3.8Hz，6H)

E335

2-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(1-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。

LC/MS：m/z 420.1(M+H)⁺，0.58分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ7.39-7.16(m，3H)，5.27(s，2H)，5.14-4.85(m，3H)，4.08-3.99(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.64-3.50(m，2H)，3.15(dt，J＝3.3，12.7Hz，1H)，2.92-2.71(m，2H)，1.59(s，2H)，1.33(s，6H)

E336

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮

该标题化合物通过类似于E329所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,4-二氟苯基)甲醇。

LC/MS：m/z 336.1(M+H)⁺，0.60分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.51-7.39(m，2H)，7.26(宽单峰，1H)，5.35(s，1H)，5.24(s，2H)，4.03(d，J＝4.8Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.88(dd，J＝3.8，11.3Hz，1H)，3.80(dd，J＝3.3，11.3Hz，1H)，3.63(d，J＝13.3Hz，1H)，3.52(dd，J＝5.5，11.3Hz，1H)，3.43-3.34(m，2H)，3.29-3.20(m，1H)

E337

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-(3-(二甲基氨基)丙酰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

将50wt％T₃P在EtOAc中的溶液(0.11mL，0.185mmol)滴加至3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐(23mg，0.150mmol)、7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)和无水TEA(0.08mL，0.577mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌。45分钟后，添加DCM(2mL)，将混合物用饱和NaHCO₃(1x 1mL)洗涤。将有机层浓缩，然后粗产物通过快速色谱法纯化以得到31.7mg(49％)标题化合物，其为白色固体。

LC/MS：m/z 434.2(M+H)⁺0.54分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ7.40-7.30(m，1H)，7.27-7.12(m，2H)，5.38-5.27(m，3H)，4.64-4.47(m，1H)，4.19(t，J＝8.5Hz，2H)，4.03(d，J＝10.3Hz，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.23-3.12(m，1H)，2.71-2.57(m，4H)，2.29(s，6H)

E338

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮三氟乙酸盐

向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)和DIPEA(30μl，0.172mmol)在无水THF(0.5mL)中的混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(36.2mg，0.156mmol)在无水THF(500μl)中的溶液。将小瓶密封，和将反应在70℃搅拌。将混合物浓缩和粗制物然后通过快速色谱法纯化，接着通过反相HPLC纯化以得到14.9mg(19％)标题化合物。

LC/MS：m/z 417.0(M+H)⁺，0.81分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ7.47-7.39(m，1H)，7.37-7.22(m，2H)，5.80(s，1H)，5.33(s，2H)，4.34-4.22(m，2H)，3.91(d，J＝13.1Hz，1H)，3.82-3.71(m，1H)，3.44(dt，J＝3.8，12.5Hz，1H)，3.23(宽单峰，3H)，3.08(d，J＝10.5Hz，1H)，2.73-2.57(m，2H)

E339

2-((S)-氮杂环丁烷-2-羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(2S)-2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。

LC/MS：m/z 418.1(M+H)⁺，0.59分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ7.41-7.31(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，5.39-5.33(m，1H)，5.30(d，J＝4.8Hz，2H)，4.74(d，J＝9.8Hz，1H)，4.65-4.48(m，1H)，4.26-4.11(m，1H)，4.01(d，J＝6.3Hz，1H)，3.81-3.68(m，2H)，3.62-3.45(m，2H)，3.25-3.07(m，2H)，2.93-2.72(m，2H)，2.53-2.29(m，1H)

E340

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-((S)-吡咯烷-2-羰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮

该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(2S)-2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

LC/MS：m/z 432.1(M+H)⁺，0.60分钟(保留时间).

¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ7.40-7.30(m，1H)，7.28-7.17(m，2H)，5.40-5.28(m，3H)，4.73(d，J＝15.1Hz，1H)，4.57(d，J＝13.6Hz，1H)，4.19(t，J＝10.3Hz，2H)，4.11-3.89(m，2H)，3.81-3.68(m，2H)，3.23-3.08(m，2H)，2.89-2.70(m，2H)，2.21(宽单峰，1H)，1.91-1.59(m，3H)

E341

7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮