化合物的制作方法

技术特征：

1.式(I-3)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；且

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环

任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，且

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，和

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，且

R^c选自

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3且-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3，该环烷基任选取代有NR^4aR^4b，且该-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个甲基，和

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；且

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为1或2

X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-且n为0；

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，且

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，且

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶且V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，

条件是式(I-3)的化合物不为

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。

2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和、未取代的环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；且

R³为H；

R⁴为H；

X为O；

n为1或2；且

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN，卤素，C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，且

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基，-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，且

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基。

3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和的环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，且R³为H。

4.根据权利要求1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5元未取代的、饱和杂环，其不包含其它杂原子环成员，且R³为H。

5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为H。

6.根据权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。

7.根据权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。

8.根据权利要求1至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F，且

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F，且

R⁷为–O-W，其中

W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基。

9.根据权利要求1至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F，且

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F，且

R⁷为–O-W，其中W为吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃。

10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有以下结构：

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和环，该环任选包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，且该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；和

W¹选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃。

11.化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-4)的结构

其中

R¹选自H、C_1-3烷基和-C(O)-C_1-3烷基；和

R²和R³连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环

任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和

任选取代有一个-L-K取代基，其中

L选自C(O)、CH₂和S(O)₂，和

K选自C_1-3烷基、苯基和C_3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和环，该环

任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)₂，和

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR^1aR^1b、COOH和-Y-R^c，其中

Y不存在或选自C(O)、S(O)₂、-C(O)-C(O)-和CH₂，且

R^c选自

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C_1-5烷基：NR^2aR^2b、C_3-6环烷基和-COOH，

C_1-3卤代烷基，

C_1-3烷氧基，

NR^3aR^3b，

-(CH₂)_p-C(O)-O-C_1-3烷基，其中p为1、2或3且-(CH₂)_p-任选取代有一个或多个甲基，

-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，其中q为1、2或3，该环烷基任选取代有NR^4aR^4b，且-(CH₂)_q-任选取代有一个或多个甲基，和

任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR^5aR^5b，

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a和R^5b独立地为H或C_1-3烷基；和

R³为H；

R⁴每次出现独立地为H或D；

X不存在或选自

–O-，

–NH-，和

–N(C_1-3烷基)-，

n为1或2；

X为-O-CH₂-双环[1.1.1]戊基-CH₂-O-且n为0；和

A为未取代的噻吩基，或

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基；

或当Z或Z’为CR⁶且V为CR⁷时，R⁶和R⁷一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷；

条件是式(I-4)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，

7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，

7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或

4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。

12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和、未取代的环，该环包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和

R³为H；

R⁴为H；

X为O；

n为1或2；且

A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或卤素，

Z’为N或CR⁶，

Z为N或CR⁸，

其中R⁶和R⁸独立地选自H、CN、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、-S(O)₂-C_1-3烷基和-S(O)-C_1-3烷基，和

V为N或CR⁷，其中R⁷选自H、卤素、CN、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、-S(O)₂-C_1-3烷基，或R⁷为–Q-(CH₂)_m-W，其中

Q为O、N或CH₂，

m为0或1，和

W选自C_3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基，

条件是式(III-4)的化合物不为

2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或

7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮。

13.根据权利要求11或12的化合物或其药学上可接受的盐,其中R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和的环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，且R³为H。

14.根据权利要求11至13任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为H。

15.根据权利要求11至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。

16.根据权利要求11至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。

17.根据权利要求11至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F，和

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F，和

R⁷为–O-W，其中

W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C_1-3卤代烷基、CN、卤素和C_1-5烷基。

18.根据权利要求11至17任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为

其中

R⁵和R⁹独立地为H或F，和

R⁶和R⁸独立地选自H、CN和F，和

R⁷为–O-W，其中W为吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃。

19.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(A-4),

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和环，该环包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，且该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；和

W¹选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃。

20.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(A-5),

其中

R¹和R²连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和环，该环包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：O，且该环没有进一步取代；

R⁵和R⁹独立地为H或F；

R⁶和R⁸独立地选自H或F；和

W¹选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：CF₃和CH₃。

21.药物组合物，其包含根据权利要求1-20任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

22.在需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-20任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求22的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。

24.在需要的受试者中治疗动脉粥样硬化的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-20任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

25.根据权利要求任一项的22-24的方法，其中所述受试者为人。

26.根据权利要求1至20任一项的化合物在制备用于治疗根据权利要求22至25任一项的疾病的药物中的用途。

27.根据权利要求1至20任一项的化合物，其用在根据权利要求22至25任一项的治疗中。

28.根据权利要求1至20任一项的化合物，其用于治疗。