膀胱过度活动症(OAB)为根据症状定义的医疗状况，涉及尿频和尿急症状，具有或没有急迫性尿失禁。OAB是负面影响大约17%成年人口的生活和社会功能品质的病症。即使对OAB的治疗已有了进步，但很多患者罹患OAB多年而没有解决。OAB的一线治疗为抗毒蕈碱药物，其具有良好的初步响应，但经历由于副作用经长时间衰减患者依从性并降低疗效。对于安全和有效的OAB治疗仍然严重不满足需要。环核苷酸(cAMP和cGMP)为调节平滑肌的收缩性的重要的第二信使。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解环核苷酸，并且在调节细胞内环核苷酸的水平和作用的持续时间中是重要的。抑制PDE的化合物提升了环核苷酸的细胞水平并因此松弛了多种类型的平滑肌。先前的研究已经显示，膀胱平滑肌的松弛主要受提升cAMP的药剂介导。磷酸二酯酶4(PDE4)为cAMP特异性的并且在膀胱中大量表达。由此，PDE4涉及控制体外和膀胱过度活动症的动物模型中的膀胱平滑肌张力(Kaiho,Y.etal.BJUInternational2008,101(5),615-620)。国际申请公开WO01/47905公开了某些吡咯烷衍生物化合物作为磷酸二酯酶，特别是磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂，并述及可用于治疗大量疾病包括哮喘的化合物。本发明提供作为PDE4的抑制剂并由此可用于治疗膀胱过度活动症包括相关症状例如尿频和尿急和其他病症的缓解的某些新型化合物。本发明还提供某些氘化合物作为PDE4抑制剂，其据信在研究与PDE4相关的病症中可用作非放射性的稳定的同位素指示剂。含氘化合物可以通过质量的差别特别是通过使用质谱法与它们的氢对应物（hydrogencounterparts）相区分。本发明提供式I化合物其中R为R1为CH3、CD3、CN、Cl或CF3；条件是当R1为CH3时，其不连接在5位；或其药学上可接受的盐。式I的特定化合物为其中R为的化合物，或其药学上可接受的盐。式I的特定化合物为其中R1为Cl的化合物，或其药学上可接受的盐。式I的特定化合物为其中R为的化合物，或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在特定的实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂例如他达拉非。由此，本发明提供药物组合物，其包含第一组分，其为式I化合物或其药学上可接受的盐，和第二组分，其为他达拉非，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗膀胱过度活动症。此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗膀胱过度活动症。式I的特定化合物为式Ia化合物其中R为R1为CH3、CD3、CN、Cl或CF3，条件是当R1为CH3时，其不连接在5位；或其药学上可接受的盐。式Ia的特定化合物为其中R为的化合物，或其药学上可接受的盐。式Ia的特定化合物为其中R1为Cl的化合物，或其药学上可接受的盐。式Ia的特定化合物为其中R为的化合物，或其药学上可接受的盐。式I或Ia的特定化合物为(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇,或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供治疗膀胱过度活动症的方法，包括对需要其的患者给予有效量的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，本发明提供治疗膀胱过度活动症的方法，包括给予需要其的患者有效量的第一组分，其为式Ia化合物或其药学上可接受的盐，和有效量的第二组分，其为他达拉非。此外，本发明提供在治疗膀胱过度活动症中与他达拉非同时、分开或相继地使用的本发明的化合物。此外，本发明提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。此外，本发明提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗膀胱过度活动症。此外，本发明提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗膀胱过度活动症。此外，本发明提供治疗膀胱过度活动症的方法，包括给予需要其的患者有效量的(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐和有效量的他达拉非。理解为本发明化合物可以立体异构体形式存在。本发明的实施方案包括全部对映异构体、非对映异构体和其混合物。优选的实施方案为单一非对映异构体，更优选的实施方案为单一对映异构体。术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐，其结合了式I化合物的碱性部分而存在。此类盐包括药学上可接受的盐，例如在技术人员已知的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,P.H.StahlandC.G.Wermuth(编),Wiley-VCH,NewYork,2002中列举的那些。除了药学上可接受的盐之外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其他药学上可接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。本文中使用的术语“患者”是指温血动物，例如哺乳动物并包括人类。人类为优选的患者。还意识到，本领域技术人员可以通过给予目前表现出症状的患者有效量的式I化合物治疗膀胱过度活动症。因此，术语“治疗”意欲指其中可能减缓、中断、阻止、控制或停止存在的病症和/或其症状的进展的全部方法，但不必然指示全部症状的完全消除。还意识到，本领域技术人员可能通过给予有未来症状危险的患者有效量的式I化合物治疗膀胱过度活动症并意在包括其预防性治疗。本文中使用的式I化合物的术语“有效量”是指在治疗病症，例如本文中所述的膀胱过度活动症中有效的量，即剂量。主治诊断医生，作为本领域技术人员，能够通过使用常规技术并通过观察在类似环境下获得的结果容易地确定有效量。在确定有效量或剂量的式I化合物中，考虑大量因素，包括但不限于待给予的式I化合物；其他药剂的共同给予，如果使用的话；哺乳动物的类型；其尺寸、年龄和一般健康状况；病症例如膀胱过度活动症的罹患程度或严重度；单个患者的响应；给药模式；给予的制品的生物利用度特征；所选择的给药方案；其他伴随药物的使用；和其他相关情形。式I化合物可以与用于治疗/预防/抑制或改善疾病或病症包括膀胱过度活动症的其他药物一起使用，对于所述疾病或病症，式I化合物是有用的。可以通过某一路径和以由此通常使用的量给予一种或多种此类其他药物，包括与式I化合物同时或相继地使用。当式I化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除了式I化合物之外，还包含此类其他药物的药物单位剂型是优选的。因此，本发明的药物组合物包含除了式I化合物之外还含一种或多种其他活性成分的那些。在治疗膀胱过度活动症中有效的可以与式I化合物组合（或者分开给药或在相同的药物中）的其他活性成分包括PDE5的抑制剂例如他达拉非。本发明化合物可以单独地或以与药学上可接受的载体或赋形剂组合的药物组合物的形式给药，其比例和性质由选定化合物的溶解度和化学性质（包括稳定性）、给药的选择路径和标准药物实践确定。本发明化合物，尽管本身有效，但为方便结晶、提高溶解度等，也可以它们的药学上可接受的盐的形式配制和给药。制备制剂的本领域技术人员可以容易地选择合适的给药形式和模式，取决于选定化合物的特定性质、待治疗的疾病或病症、疾病或病症的阶段、和其他相关情形（参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,D.B.Troy,编者,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006）。PDE4抑制体外测定基本上根据Loughney,K.,etal.,J.Biol.Chem.,271,pp.796-806(1996)中所述的方法进行磷酸二酯酶测定。从不含内生PDE的酿酒酵母（Saccharomyescerevisiae）表达并纯化PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D和PDE5人类重组蛋白。在冰上采用酶稀释缓冲液(25mMTris,pH7.5,0.1mMDTT,5.0mMMgCl2,100mMNaCl,5μMZnSO4,100μg/mLBSA)稀释磷酸二酯酶以在不存在抑制剂的情况下提供环单磷酸核苷酸(cNMP)的大致20%–40%水解。在BeckmanBioMek™1000工作站上稀释测试化合物的储备溶液从而以0.5log增量跨越4.5log单位的浓度范围。对于全部PDE酶，最终测试体系中的DMSO浓度为2.5%。所测试的最终测试化合物浓度范围为0.03nM至1μM。在BeckmanBioMek™1000机器人工作站上以96孔微量滴定板格式进行所述测定。板的每行表示10-点剂量响应曲线，包括空白（无酶）、非抑制的对照物和以0.5log增量跨越4.5log单位浓度的抑制剂稀释液。将测定储备溶液装载到Biomek™储室（水、抑制剂稀释液[2.5%或10%DMSO]、5XPDE测定缓冲液、底物、抑制剂溶液、酶溶液、蛇毒核苷酸酶和炭悬浮液）中。采用酶引发该反应，并在30℃下孵育15分钟。然后，添加过量的西部菱背响尾蛇（Crotalusatrox）蛇毒核苷酸酶（5μL/孔），并再孵育该混合物3分钟。通过添加200μL活化的炭悬浮液终止该反应，之后以750xg将该板离心5分钟。进行转移程序，其中移出200μL上清液并放置到新板中。在WallacMicroBetaPlate™计数器中测定作为磷酸盐释放的放射能力值。使用四-、三-或二-参数逻辑斯蒂剂量响应模型分析抑制剂的每个浓度下的整理后的数据（reduceddata）以提供IC50值。对于在最大抑制剂浓度下展现出>95%抑制的那些组数据，使用四参数逻辑斯蒂剂量响应模型。基本上如上文所述测试表1的化合物并展现出以下活性。这些数据示范了实施例2至8和12至14的化合物为PDE4B的抑制剂。表1实施例以PDE4B的IC50(nM)21.837.741451.560.3170.4480.53120.16133.8140.13膀胱过度活动症体内模型改编自Boudesetal.,Neurourol.Urodynam.2001，采用慢性环磷酰胺(CYP)-诱导的膀胱过度活动症小鼠模型研究PDE4抑制剂对OAB的体内效果。在典型的研究中，使用体重大致为20g的雌性C57/Bl6小鼠(HarlanLaboratories,Inc.,Indianapolis,Indiana)。在开始研究之前一天，按体重将小鼠随机分组。将小鼠单独地存放并在220C下保持12小时光/暗循环并没有限制地进食(含0.72%Ca和0.61%P的TD2014,990IU/gD3,Teklad™,Madison,WI)和水。在第1、3、5和7天动物以100mg/kg接受环磷酰胺（溶解在生理盐水中）i.p.给药从而慢性诱导OAB。媒介物对照物组每天接受媒介物(HEC1%/Tween800.25%/Antifoam0.05%)，口服给予。对其他所有组以每只小鼠200μl体积每天口服给予10mg/kg的他达拉非和0.1、1.0或10.0mg/kg的测试化合物。在第8天，将小鼠放置在尿采集室中，其中在室下面放置了滤纸。在尿采集之前，给予每个小鼠1ml水的灌胃。收集6pm至10pm的尿（即4小时）。在4小时时间内供应凝胶杯(DietGel™76A)作为水源。每小时更换滤纸。使用ImageJ软件(NIH)计算排泄频率和体积/排泄。采用JMP8®软件(Cary,N.C.)统计学上分析数据。在按照CYP处理8天之后，动物发展成OAB，表现出增加的排尿频率（假手术：6.66±0.91vs.媒介物：16.5±1.65次排尿/4小时）和降低的体积/排泄（假手术：173.36±38.39mLvs.媒介物：31.93±4.16mL）。全部的处理组接受固定剂量的10mg/kg他达拉非。以该剂量，他达拉非对于排尿频率或每次排泄的体积没有明显作用。按照基本上如上所述的程序，据信以剂量依赖性方式一起给予本发明化合物和他达拉非明显地降低排尿频率。另外，据信以剂量依赖性方式观察到体积/排泄的增加。可以通过化学领域已知的方法或通过本文中所述的新方法制备式I化合物。用于制备式I化合物、或其药学上可接受的盐和用于制备式I化合物的新中间体的方法提供本发明的进一步特征并通过以下程序示例，其中取代基R的含义如上文定义，除非另外说明。一般而言，可以从式II化合物制备式Ia化合物，其中采用合适的基团例如缩丙酮保护1,2-二醇基团（方案1）。更具体地，使式II化合物与酸例如盐酸或乙酸水溶液在合适的溶剂中反应以提供式Ia化合物。合适的溶剂包括水、甲醇和乙腈。可以通过在合适的碱存在下使式III化合物与式IV化合物反应制备式II化合物，其中L代表合适的离去基，例如氟或氯。合适的碱包括碳酸钾和碳酸铯。在溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈中方便地进行该反应。可以从式V化合物制备式III化合物，其中采用合适的基团例如二苯基甲基保护氮杂环丁烷胺。更具体地，在合适的催化剂例如碳载钯存在下使式V化合物与氢气反应以提供式III化合物。在溶剂例如甲醇或乙醇中方便地进行该反应。可以在合适的碱存在下通过使式VI化合物与甲磺酸1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基酯反应制备式V化合物。合适的碱包括碳酸钾和碳酸铯。在合适的溶剂例如乙腈中方便地进行该反应。方案1或者，可以直接从式VI化合物制备式II化合物（方案2）。更具体地，式VI化合物与式VII化合物在合适的碱例如碳酸铯的存在下反应，其中OMs代表离去基甲磺酰基。该反应方便地在合适的溶剂例如乙腈中进行。可以通过在碱例如三乙胺存在下使式VIII化合物与甲磺酰氯反应制备式VII化合物。该反应方便地在合适的溶剂例如二氯甲烷中进行。可以通过在合适的碱存在下使式IV化合物与3-羟基氮杂环丁烷反应制备式VIII化合物，其中L表示合适的离去基例如氟或氯。合适的碱包括碳酸钾。该反应方便地在合适的溶剂中进行。方案2可以通过本领域普通技术人员理解的程序包括在国际申请公开No.WO01/47905中公开的那些和基于Nichols,P.J.;DeMattei,J.A.;Barnett,B.R.;LeFur,N.A.;Chuang,T.;Piscopio,A.D.;Kock,K.Org.Lett.2006,8,1495-1498在方案3中公开的那些制备式VI化合物。方案3或者，可以从式XIII化合物制备式II化合物（方案4）。更具体地，在酰化条件下，式XIII化合物与(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲酸反应以提供式II化合物。可以通过式XIV化合物的脱保护制备式XIII化合物，其中Pg代表合适的胺保护基。合适的胺保护基包括叔丁氧基羰基（t-BOC）。可以从式XV化合物制备式XIV化合物，其中Pg代表合适的胺保护基。更具体地，式XV化合物与式VII化合物在合适的碱例如磷酸三钾n水合物的存在下反应，其中OMs表示离去基甲磺酰基。该反应方便地在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。可以通过常规程序从式X化合物制备式XV化合物。方案4本发明中使用的“DMSO”是指二甲基亚砜；“Tris”是指三羟甲基氨基甲烷；“DTT”是指二硫苏糖醇；“HEC”是指羟乙基纤维素；和“IC50”是指产生对于药剂可行的最高抑制响应的50%的该药剂浓度。制备例1(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]羰基}-4-(3-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇的合成向(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇(2.0g)和碳酸钾(1.46g)在乙腈(30mL)中的悬浮液中添加甲磺酸1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基酯(2.51g)。在80℃下加热该混合物过夜。冷却该反应混合物并倾倒到乙酸乙酯(100mL)中，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发滤液至干。纯化所得残余物(硅胶，60%乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)以提供0.6g的标题化合物。MS(ES+)=601(M+1)。制备例2(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇的合成向含(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]羰基}-4-(3-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇(0.6g)在甲醇(20mL)中的溶液的Parr™容器中添加碳载氢氧化钯(60mg,20wt%Pd/C干基)。在30psig氢气下氢化该悬浮液直到氢气吸收停止。通过硅藻土过滤该反应混合物并蒸发滤液以提供标题化合物(0.4g)。MS(ES+)=435(M+1)。制备例3(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇的合成在120℃下加热(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇(50mg)、2-氟吡啶(11.8mg)和碳酸钾(31.8mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物过夜。冷却该反应，倾倒到二氯甲烷(40mL)中，并采用水(10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层并蒸发至3mL。添加乙腈并通过反相层析法(5%至95%乙腈/水)纯化粗产物溶液。收集合适的级分并蒸发以提供标题化合物(22.1mg)。MS(ES+)=512(M+1)。基本上通过制备例3的方法制备以下化合物。参照例1(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{4-甲氧基-3-[(1-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇的合成(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇(22.1mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加1.0MHCl水溶液(1mL)。在室温下搅拌过夜。添加1.0MHCl水溶液(1mL)并再搅拌8小时。采用1.0MNaOH水溶液中和，采用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发以提供标题化合物(18.2mg)。MS(ES+)=472(M+1)。基本上通过参照例1的方法制备以下化合物。实施例13(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇的合成向甲醇中的(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(6-氯-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇(0.017g)和60%Pd/C(水)中添加氢气。在室温下氢化过夜。LC/MS表明反应未完全。对残余物过滤并浓缩并施以氢化条件。LC/MS表明消耗起始材料。过滤并浓缩。通过常规手段纯化所得残余物以提供标题化合物。MS(ES+)=473。实施例14(S)-2,3-二羟基-1-((3S,4S)-3-((R)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-(甲基-D3)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成在氮气气氛下，将(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇(82mg)、甲基-D3三氟硼酸钾(20mg，通过采用1:1的甲醇和丙酮的混合物研磨纯化)、碳酸钾(71mg)、甲磺酸根(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13mg)和2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(11mg)添加至含搅拌棒的4mL小瓶中。添加甲苯(1.2mL)和水(0.12mL)，将小瓶盖上盖子。边在75℃下搅拌边加热小瓶，持续110分钟。该反应混合物与来自类似进行但从20mg的(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-3-((R)-1-羟乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮开始的反应的第二混合物合并。将合并的材料与氯仿(20mL)、异丙醇(2mL)和水(10mL)一起添加至分液漏斗。摇动该混合物。经硫酸镁干燥有机层并蒸发。在采用含0.1%甲酸的乙腈和水的混合物洗脱的30gC18柱上纯化残余物。采用碳酸钠调节含产物的洗脱液至pH=10，然后采用3x40mL氯仿萃取。经硫酸镁干燥合并的氯仿萃取物，然后浓缩以提供49mg标题化合物。MS(ES+)=489(m+1)。当前第1页1 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