本发明涉及如本文中描述和定义的通式(i)的6-羟基苯并呋喃基-和6-烷氧基苯并呋喃基-取代的咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，和所述化合物用于制造药物组合物的用途，所述药物用于治疗或者预防疾病，具体为过度增殖性和/或血管发生疾病，所述化合物作为单独的药物或者与其它活性成分组合。
背景技术：
：：本发明涉及抑制mknk1激酶(也称为map激酶相互作用激酶，mnk1)和mknk2激酶(也称为map激酶相互作用激酶，mnk2)的化合物。人mknk包括一组由两种基因(基因符号：mknk1和mknk2)编码的通过选择性剪接得到的四种蛋白质。b-型缺少位于c-末端的map激酶结合域。mknk1和mknk2的催化域非常类似，并且在亚域vii中包含独有的dfd(asp-phe-asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为dfg(asp-phe-gly)并且被认为改变atp结合[jauch等人,structure13,1559-1568,2005以及jauch等人,emboj25,4020-4032,2006]。mknk1a结合erk和p38map激酶并且被它们激活，但不被jnk1激活。mknk2a结合erk并仅被其激活。mknk1b在所有条件下具有低活性，而mknk2b具有与erk或p38map激酶无关的基础活性[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]。已经证明mknk磷酸化真核起始因子4e(eif4e)、异质性核rna-结合蛋白a1(hnrnpa1)、多聚嘧啶序列结合蛋白相关剪接因子(psf)、细胞质磷脂酶a2(cpla2)和sprouty2(hspry2)[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]。eif4e是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且仅被mknk蛋白磷酸化，如ko-小鼠研究所示[konicek等人,cellcycle7:16,2466-2471,2008；ueda等人,molcellbiol24,6539-6549,2004]。eif4e在实现细胞mrna翻译中发挥关键作用。eif4e结合细胞mrna的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eif4f复合物的一部分，该复合物还包括eif4g和eif4a。尽管所有加帽的mrna需要eif4e以进行翻译，但mrna池异常地依赖于升高的eif4e活性以进行翻译。这些所谓的“弱mrna”通常由于它们的长且复杂的5’utr区域而被低效地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白质，包括vegf、fgf-2、c-myc、细胞周期蛋白d1、存活蛋白、bcl-2、mcl-1、mmp-9、类肝素酶等。eif4e的表达和功能在多种人类癌症中被提高，并且直接与疾病进展相关[konicek等人,cellcycle7:16,2466-2471,2008]。mknk1和mknk2是仅有的已知磷酸化在ser209处的eif4e的激酶。整体翻译速率不受eif4e磷酸化的影响，但已经提出，eif4e磷酸化促进最终能实现“弱mrna”更有效地被翻译的多核糖体形成(即，在单个mrna上的多个核糖体)[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]。或者，由mknk蛋白磷酸化eif4e可促进eif4e从5’帽释放，以至于48s复合物能沿“弱mrna”移动，从而定位起始密码子[blagdensp和willisae,natrevclinoncol.8(5):280-91,2011]。因此，增加的eif4e磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[yoshizawa等人,clincancerres.16(1):240-8,2010]。其它数据表明mknk1在致癌作用中的功能性作用，因为小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活的mknk1(而非激酶失活的mknk1)的过表达促进了肿瘤形成[chrestensenc.a.等人,genescells12,1133–1140,2007]。此外，在乳腺癌中mknk蛋白增加的磷酸化和活性与her2的过表达相关[chrestensen,c.a.等人,j.biol.chem.282,4243–4252,2007]。在将eμ-myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活(而非激酶失活)的mknk1也加速了肿瘤生长。当分析具有s209d突变的eif4e时，获得了相当的结果。s209d突变模拟了在mknk1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eif4e的非磷酸化形式减弱了肿瘤生长[wendelhg等人,genesdev.21(24):3232-7,2007]。阻断eif4e磷酸化的选择性mknk抑制剂诱导了细胞凋亡并在体外抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性b16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下hct116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[konicek等人,cancerres.71(5):1849-57,2011]。总之，经由mknk蛋白活性的eif4e磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。对mknk活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。wo2007/025540a2(bayerscheringpharmaag)涉及取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是pkc(蛋白激酶c)抑制剂，特别是pkcθ抑制剂。wo2007/025090a2(kalypsis,inc.)涉及杂环化合物，其可用作促分裂原活化蛋白激酶(mapk)/细胞外信号调节蛋白激酶(erk)激酶(缩写为“mek”)的抑制剂。具体地，wo2007/025090a2特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。wo2007/013673a1(astellaspharmainc.)涉及稠合杂环，其作为淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(缩写为“lck”)的抑制剂。具体地，wo2007/013673a1特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。wo2007/147646a1(bayerscheringpharmaag)涉及氧代取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是pkc(蛋白激酶c)抑制剂，特别是pkcθ抑制剂。wo2008/025822a1(cellzome(uk)ltd.)涉及用作激酶抑制剂的二唑并二嗪衍生物。具体地，wo2008/025822a1特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪，其用作激酶抑制剂，特别是可诱导t细胞激酶(缩写为“itk”)抑制剂。wo2008/030579a2(biogenidecmainc.)涉及白介素-1(il-1)受体相关性激酶(缩写为“irak”)的调节剂。具体地，wo2008/030579a2特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。wo2008/058126a2(supergen,inc.)特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其作为蛋白激酶抑制剂，特别是pim激酶抑制剂。wo2009/060197a1(centronacionaldeinvestigacionesoncologicas(cnio))涉及咪唑并哒嗪，其用作蛋白激酶抑制剂，例如pim家族激酶。us4,408,047(merck&co.,inc.)特别涉及具有3-氨基-2-or-丙氧基取代基的咪唑并哒嗪，其具有β-肾上腺素能阻断活性。wo03/018020a1(takedachemicalindustries,ltd.)涉及针对c-junn-末端激酶的抑制剂，其包含特别是为咪唑并[1,2-b]哒嗪的化合物。wo2008/052734a1(novartisag)涉及作为抗炎剂的杂环化合物。具体地，所述化合物尤其为咪唑并[1,2-b]哒嗪。化合物可用于治疗由alk-5和/或alk-4受体介导的疾病，并且还可用于治疗由pi3k受体、jak-2受体和trk受体介导的疾病。wo2008/072682a1(daiichisankyocompany,limited)涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其具有抑制tnf-α生成的作用，在炎性疾病和/或自身免疫疾病的病理学模型中发挥作用。wo2008/079880a1(alconresearch,ltd.)涉及6-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪类似物，其用作用于治疗青光眼和高眼压症的rho-激酶抑制剂。wo2009/091374a2(amgeninc.)涉及稠合杂环衍生物。所选的化合物有效地预防和治疗疾病，例如肝细胞生长因子(“hgf”)疾病。wo2013/013188a1(toleropharmaceuticals,inc.)涉及用于治疗癌症、自身免疫、炎症和其它pim激酶相关病症的杂环衍生物。在j.med.chem.,2005,48,7604-7614中名为“structuralbasisofinhibitorspecificityoftheprotooncogeneproviralinsertionsiteinmoloneymurineleukemiavirus(pim-1)kinase”的文章特别公开了作为抑制剂结构用于其中所述研究的咪唑并[1,2-b]哒嗪。在j.med.chem.,2010,53,6618-6628中名为“discoveryofmitogen-activatedproteinkinase-interactingkinase1inhibitorsbyacomprehensivefragment-orientedvirtualscreeningapproach”的文章特别在表1中公开了一些作为被确认为mknk-1抑制剂的化合物的具体咪唑并[1,2-b]哒嗪。在cancerres，2011年3月1日,71,1849-1857中名为“therapeuticinhibitionofmapkinaseinteractingkinaseblockseukaryoticinitiationfactor4ephosphorylationandsuppressesoutgrowthofexperimentallungmestastases”的文章特别公开了已知的抗真菌剂尾孢酰胺(cercosporamide)是mknk1抑制剂。wo2013/041634(bayerintellectualpropertygmbh)、wo2013/034570(bayerintellectualpropertygmbh)、wo2013/144189(bayerintellectualpropertygmbh)和wo2014/128093(bayerpharmaaktiengesellschaft)等涉及作为mknk1抑制剂的4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基-取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪和5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基-取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪。然而，上述现有技术没有描述如本文中所限定的本发明的通式(i)的具体的6-羟基-1-苯并呋喃-2-基-和6-烷氧基-1-苯并呋喃-2-基-取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，即，如本文中描述和限定的和如下文称为“本发明化合物”的咪唑并[1,2-b]哒嗪基部分，其携带：-在3-位的：基团；-在6-位的：基团；其中r1和r2如权利要求中所限定，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物，或盐，或者它们的混合物，或者没有描述它们的药理活性。已经发现本发明的化合物具有出人意料和优异的性质，而这构成了本发明的基础。具体地，令人惊讶地发现所述的本发明化合物有效抑制mknk-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由mknk-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。上述现有技术没有表明本文中限定的本发明通式(i)的特定6-羟基苯并呋喃基-和6-烷氧基苯并呋喃基-取代的咪唑并哒嗪化合物作为mknk-1激酶的抑制剂将会如此有活性。技术实现要素：按照第一方面，本发明涵盖通式(i)化合物：其中：r1表示c2-c6-烷基-或者c3-c6-环烷基，它们被基团a取代，以及其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次、两次或者三次：卤素原子、cn、c1-c6-烷基-、c1-c6-卤代烷基-、c3-c6-环烷基-、苯基，其任选被r取代基彼此独立地取代一次或者多次；杂芳基-，其任选被r取代基彼此独立地取代一次或者多次；-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh或者-c(＝o)or’基团；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-nhr’、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-n(r’)c(＝o)r’、-n(h)c(＝o)nh2、-n(h)c(＝o)nhr’、-n(h)c(＝o)n(r’)r”、-n(r’)c(＝o)nh2、-n(r’)c(＝o)nhr’、-n(r’)c(＝o)n(r’)r”、-n(h)c(＝o)or’、-n(r’)c(＝o)or’、-n(h)s(＝o)r’、-n(r’)s(＝o)r’、-n(h)s(＝o)2r’、-n(r’)s(＝o)2r’、-oh、c1-c6-烷氧基-、c1-c6-卤代烷氧基-、-oc(＝o)r’、-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhr’或者-oc(＝o)n(r’)r”基团，或者：-氮杂环丁烷基，或者5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述氮杂环丁烷基和所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或者两次：卤素原子、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-，或者c3-c4-环烷基基团；r2表示选自以下的取代基：氢原子，或者c1-c6-烷基基团；r表示选自以下的取代基：卤素原子、cn、c1-c6-烷基-、c1-c6-卤代烷基-、c3-c6-环烷基-、-c(＝o)r’、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh、-c(＝o)or’、-nh2、-nhr’、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-n(r’)c(＝o)r’、-n(h)c(＝o)nh2、-n(h)c(＝o)nhr’、-n(h)c(＝o)n(r’)r”、-n(r’)c(＝o)nh2、-n(r’)c(＝o)nhr’、-n(r’)c(＝o)n(r’)r”、-n(h)c(＝o)or’、-n(r’)c(＝o)or’、-n(h)s(＝o)r’、-n(r’)s(＝o)r’、-n(h)s(＝o)2r’、-n(r’)s(＝o)2r’、-oh、c1-c6-烷氧基-、c1-c6-卤代烷氧基-、-oc(＝o)r’、-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhr’、-oc(＝o)n(r’)r”、-sh、c1-c6-烷基-s-、-s(＝o)r’、-s(＝o)2r’、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhr’、-s(＝o)2n(r’)r”基团；r’和r”彼此独立地表示选自以下的取代基：c1-c6-烷基-、c3-c6-环烷基-、c1-c6-卤代烷基-、c1-c6-烷氧基-c2-c6-烷基-，或者c1-c6-卤代烷氧基-c2-c6-烷基-基团；或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或者盐，或者它们的混合物。定义除非另有说明，如本申请所述任选取代的组分可在任何可能的位置被彼此独立地取代一次或多次。当任何变量在任何组分中出现超过一次时，每一定义是独立的。例如，每当r、r’和/或r”在任何式(i)化合物中出现超过一次时，r、r’和r”的每一定义是独立的。在组分包含超过一个部分的情况下，例如c1-c6-烷氧基-c2-c6-烷基-，可能的取代基的位置可在任何这些部分的任何适合的位置。在组分的开始或者结尾的连字号标出与分子其余部分的连接点。在环被取代的情况下，取代基可在环的任何适合的位置处，也可在环氮原子上，如果合适的话。本文提及的术语优选具有以下含义：所述术语“卤素原子”、“卤代-”或者“卤-”应被理解为表示氟、氯、溴或者碘原子，优选为氟、氯、溴或者碘原子。按照一个实施方案，所述术语“卤素原子”、“卤代-”或者“卤-”应被理解为表示氟原子。按照一个实施方案，所述术语“卤素原子”、“卤代-”或者“卤-”应被理解为表示氯原子。术语“c1-c6烷基”可理解为优选是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基、或其异构体。特别是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“c1-c4烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或者2、3或4个碳原子(“c2-c4-烷基”)，例如乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是具有1、2或3个碳原子(“c1-c3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。术语“c1-c6卤代烷基”理解为优选是指直链或支链饱和一价烃基(其中术语“c1-c6烷基”定义如上)，且其中一个或多个氢原子被相同的或不同的卤素原子(即一个卤素原子独立于另一个卤素原子)取代。特别地，所述卤素原子是f。所述c1-c6卤代烷基例如是-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3或ch2cf3。术语“c1-c6烷氧基”可以理解为优选是指式-o-烷基的直链或支链饱和一价烃基(其中术语“烷基”定义如上)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、或正己氧基，或其异构体。术语“c1-c6卤代烷氧基”理解为优选直链或支链饱和一价c1-c6烷氧基(定义如上)，其中一个或多个氢原子被相同的或不同的卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是f。所述的c1-c6卤代烷氧基例如是-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或-och2cf3。术语“c1-c6烷氧基-c2-c6烷基”可以理解为优选直链或支链饱和一价c2-c6-烷基-烷基(定义如上)，其中一个或多个氢原子被相同的或不同的c2-c6烷氧基(定义如上)取代，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基(其中术语“c2-c6烷基”定义如上)，或其异构体。术语“c1-c6卤代烷氧基-c2-c6烷基”可以理解为优选直链或支链饱和一价c1-c6烷氧基-c2-c6烷基(定义如上)，其中一个或多个氢原子被相同的或不同的卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是f。所述c1-c6卤代烷氧基-c2-c6烷基例如是–ch2ch2ocf3、-ch2ch2ochf2、-ch2ch2och2f、-ch2ch2ocf2cf3或-ch2ch2och2cf3。所述术语“c3-c6-环烷基”应被理解为表示含有3、4、5或者6个碳原子的饱和的单价的单环烃环(“c3-c6-环烷基”)，例如，环丙基、环丁基、环戊基或者环己基。具体地，所述基团具有3或者4个碳原子(“c3-c4-环烷基”)，例如，环丙基或者环丁基。所述术语“5-至7-元的含氮杂环烷基”应被理解为表示含有4、5或者6个碳原子和选自n和nh的含氮基团的饱和的单价的单环烃环，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和在所述含氮杂环烷基中，一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；所述含氮杂环烷基可经任何碳原子或者氮原子连接至分子的剩余部分。具体地，非限制性地，所述含氮杂环烷基可为5元环，例如吡咯烷基、咪唑烷基，或者吡唑烷基，或者6元环，例如哌啶基、吗啉基、硫吗啉基，或者哌嗪基，或者7元环，例如氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基，或者氧氮杂环庚烷基；所述含氮杂环烷基可经任何碳原子或者氮原子连接至分子的剩余部分。所述术语“杂芳基”被理解为优选表示具有5或者6个环原子的单价的，单环芳族环系(“5-至6-元的杂芳基”基团)，其含有至少一个杂原子，所述杂原子可相同或者不同，所述杂原子例如为氧、氮或者硫。具体地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。通常，如非另外说明，杂芳基或杂芳亚基包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因而，对于某些说明性的非限制性的例子而言，术语吡啶基或吡啶亚基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚基；或术语噻吩基或噻吩亚基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚基。本文中通篇使用的，例如在“c1-c6烷基”、“c1-c6卤代烷基”、“c1-c6烷氧基”或“c1-c6卤代烷氧基”的定义的语境中使用的术语“c1-c6”应理解为具有1至6个确定数量碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“c1-c6”应解释为包含于其中的任意亚范围，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5；特别是c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更特别是c1-c4；在“c1-c6卤代烷基”或“c1-c6卤代烷氧基”情形中，甚至更特别是c1-c2。另外，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“c3-c6-环烷基”的定义的语境中使用的术语“c3-c6”应理解为表示具有3-6个确定数量的碳原子(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基。还应理解，所述术语“c3-c6”应解释为包含于其中的任意亚范围，例如c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6，c5-c6；特别是c3-c6。术语“取代的”指在所指定的原子上的一个或多个氢被来自指定组的选项代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。术语“任选取代的”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。环系统的取代基指与芳香或非芳香环系统连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系统上可用的氢。本文使用的术语“一或多”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示“一、二、三、四或五，特别是一、二、三或四，更特别是一、二或三，甚至更特别是一或二”。本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但其原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本发明化合物的一些同位素变体，例如其中引入一个或多个例如3h或14c的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即14c)同位素。此外，被例如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过下文实施例中描述的例示性方法或制备操作，使用适合的试剂的适合的同位素变体来制备。当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够稳固，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(r)或(s)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如所述特定键为连接特定化合物的两个被取代的芳环的中心键。本发明的化合物可以包含硫原子，其可以为不对称的，例如以下结构的不对称亚砜基团：其中*表示可与分子其余部分结合的原子。环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括在本发明的范围内。优选的化合物是那些能产生更期望的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放出光学活性碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性hplc柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性hplc柱是由daicel生产，例如chiracelod和chiraceloj等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用光学活性原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了iupacrulessectione(pureapplchem45,11-30,1976)。本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如r-或s-异构体，或e-或z-异构体)的任意比例的任意混合物。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含吡唑部分作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以1h互变异构体或2h互变异构体的形式存在，或甚至以所述两种互变异构体任意量的混合物的形式存在，或者包含三唑部分作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以1h互变异构体、2h互变异构体或4h互变异构体的形式存在，或甚至所述1h、2h和4h互变异构体的任意量混合物的形式存在，即：本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。另外，本发明的化合物可以n-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的n-氧化物。本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含例如作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-或semi-)溶剂合物或半水合物、一溶剂合物或一水合物、倍半溶剂合物或倍半水合物、二溶剂合物或二水合物、三溶剂合物或三水合物、四溶剂合物或四水合物、五溶剂合物或五水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学上可接受的有机或无机加成盐。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.1977,66,1-19。本发明化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或硫氰酸。另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基氯化物、溴化物和碘化物、乙基氯化物、溴化物和碘化物、丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基氯化物、溴化物和碘化物、月桂基氯化物、溴化物和碘化物、肉豆蔻基氯化物、溴化物和碘化物和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基溴化物和苯乙基溴化物等。本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。在本文中，具体地，在用于合成本发明的中间体和实施例的实验部分中，当化合物作为与相应的碱或者酸的盐形式提及时，通过相应的制备和/或纯化方法得到的所述盐形式的精确化学计量组成在大部分情况下是未知的。除非另作规定，化学名称或者结构式的后缀如"盐酸盐"、"三氟乙酸盐"、"钠盐"或者"xhcl"、"xcf3cooh"、"xna+"应被理解为不是化学计量规格，而是仅为盐形式。这类似地适用于以下情况：其中合成中间体或者实施例化合物或者其盐已通过所述的制备和/或纯化方法，作为溶剂合物如水合物，以(如果限定了的话)未知的化学计量组成得到。本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基适合的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、c1-c6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、c1-c6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、c3-c8环烷氧基羰氧基-c1-c6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-氧代甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethylester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-氧代甲基酯；以及c1-c6烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)和[α]-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和n-(二烷基氨基乙基)-n-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物，或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。按照第一方面的第二实施方案，本发明涵盖上面的通式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基-或者c3-c6-环烷基，它们被基团a取代，以及其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次、两次或者三次：卤素原子、cn、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-、c3-c4-环烷基-、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh，或者-c(＝o)or’基团；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-nhr’、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-n(r’)c(＝o)r’、-n(h)c(＝o)nh2、-n(h)c(＝o)nhr’、-n(h)c(＝o)n(r’)r”、-n(r’)c(＝o)nh2、-n(r’)c(＝o)nhr’、-n(r’)c(＝o)n(r’)r”、-n(h)c(＝o)or’、-n(r’)c(＝o)or’、-n(h)s(＝o)r’、-n(r’)s(＝o)r’、-n(h)s(＝o)2r’、-n(r’)s(＝o)2r’、-oh、c1-c3-烷氧基-、c1-c3-卤代烷氧基-、-oc(＝o)r’、-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhr’，或者-oc(＝o)n(r’)r”基团，或者：-氮杂环丁烷基，或者5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述氮杂环丁烷基和所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或者两次：卤素原子、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-，或者c3-c4-环烷基基团；r2表示选自以下的取代基：氢原子或者c1-c3-烷基基团；r’和r”彼此独立地表示选自以下的取代基：c1-c3-烷基-、c3-c4-环烷基-、c1-c3-卤代烷基-、c1-c3-烷氧基-c2-c3-烷基-，或者c1-c3-卤代烷氧基-c2-c3-烷基-基团；或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或者盐，或者它们的混合物。按照第一方面的第三实施方案，本发明涵盖上面的通式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基，其被基团a取代，和其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次、两次或者三次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-oh，或者c1-c3-烷氧基，或者：-5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次或者两次；r2表示选自以下的取代基：氢原子，或者c1-c3-烷基基团；r’和r”彼此独立地表示c1-c3-烷基基团；或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或者盐，或者它们的混合物。按照第一方面的第四实施方案，本发明涵盖上面的通式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基，其被基团a取代，和其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次、两次或者三次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-oh，或者c1-c3-烷氧基，或者：-5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh和o，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次或者两次；r2表示选自以下的取代基：氢原子，或者c1-c3-烷基基团；r’和r”彼此独立地表示c1-c3-烷基基团；或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或者它们的混合物。按照第一方面的第五实施方案，本发明涵盖上面的通式(i)化合物，其中：r1表示c2-c4-烷基，其被基团a取代，和其任选被甲基取代一次或者两次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-oh，或者甲氧基，或者：-5-或者6-元的含氮杂环烷基，-5-或者6-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh和o，和5-或者6-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-或者6-元的含氮杂环烷基，其任选取代有甲基；r2表示选自以下的取代基：氢原子，或者甲基基团；r’和r”彼此独立地表示甲基或者乙基；或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或者盐，或者它们的混合物。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基-或者c3-c6-环烷基，它们被基团a取代，以及其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次、两次或者三次：卤素原子、cn、c1-c6-烷基-、c1-c6-卤代烷基-、c3-c6-环烷基-、苯基，其任选被r取代基彼此独立地取代一次或者多次；杂芳基-，其任选被r取代基彼此独立地取代一次或者多次；-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh，或者-c(＝o)or’基团；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-nhr’、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-n(r’)c(＝o)r’、-n(h)c(＝o)nh2、-n(h)c(＝o)nhr’、-n(h)c(＝o)n(r’)r”、-n(r’)c(＝o)nh2、-n(r’)c(＝o)nhr’、-n(r’)c(＝o)n(r’)r”、-n(h)c(＝o)or’、-n(r’)c(＝o)or’、-n(h)s(＝o)r’、-n(r’)s(＝o)r’、-n(h)s(＝o)2r’、-n(r’)s(＝o)2r’、-oh、c1-c6-烷氧基-、c1-c6-卤代烷氧基-、-oc(＝o)r’、-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhr’，或者-oc(＝o)n(r’)r”基团，或者：-氮杂环丁烷基，或者5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述氮杂环丁烷基和所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或者两次：卤素原子、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-，或者c3-c4-环烷基。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基-或者c3-c6-环烷基，它们被基团a取代，以及其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次、两次或者三次：卤素原子、cn、c1-c6-烷基-、c1-c6-卤代烷基-、c3-c6-环烷基-、苯基，其任选被r取代基彼此独立地取代一次或者多次；杂芳基-，其任选被r取代基彼此独立地取代一次或者多次；-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh，或者-c(＝o)or’基团；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-nhr’、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-n(r’)c(＝o)r’、-n(h)c(＝o)nh2、-n(h)c(＝o)nhr’、-n(h)c(＝o)n(r’)r”、-n(r’)c(＝o)nh2、-n(r’)c(＝o)nhr’、-n(r’)c(＝o)n(r’)r”、-n(h)c(＝o)or’、-n(r’)c(＝o)or’、-n(h)s(＝o)r’、-n(r’)s(＝o)r’、-n(h)s(＝o)2r’、-n(r’)s(＝o)2r’、-oh、c1-c6-烷氧基-、c1-c6-卤代烷氧基-、-oc(＝o)r’、-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhr’，或者-oc(＝o)n(r’)r”基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基-或者c3-c6-环烷基，它们被基团a取代，以及其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次、两次或者三次：卤素原子、cn、c1-c6-烷基-、c1-c6-卤代烷基-、c3-c6-环烷基-、苯基，其任选被r取代基彼此独立地取代一次或者多次；杂芳基-，其任选被r取代基彼此独立地取代一次或者多次；-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh，或者-c(＝o)or’基团；其中所述基团a表示选自以下的取代基：-氮杂环丁烷基，或者5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述氮杂环丁烷基和所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或者两次：卤素原子、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-，或者c3-c4-环烷基。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基-或者c3-c6-环烷基，它们被基团a取代，以及其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次、两次或者三次：卤素原子、cn、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-、c3-c4-环烷基-、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh，或者-c(＝o)or’基团；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-nhr’、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-n(r’)c(＝o)r’、-n(h)c(＝o)nh2、-n(h)c(＝o)nhr’、-n(h)c(＝o)n(r’)r”、-n(r’)c(＝o)nh2、-n(r’)c(＝o)nhr’、-n(r’)c(＝o)n(r’)r”、-n(h)c(＝o)or’、-n(r’)c(＝o)or’、-n(h)s(＝o)r’、-n(r’)s(＝o)r’、-n(h)s(＝o)2r’、-n(r’)s(＝o)2r’、-oh、c1-c3-烷氧基-、c1-c3-卤代烷氧基-、-oc(＝o)r’、-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhr’，或者-oc(＝o)n(r’)r”基团，或者：-氮杂环丁烷基，或者5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述氮杂环丁烷基和所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或者两次：卤素原子、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-，或者c3-c4-环烷基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基-或者c3-c6-环烷基，它们被基团a取代，以及其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次、两次或者三次：卤素原子、cn、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-、c3-c4-环烷基-、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh，或者-c(＝o)or’基团；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-nhr’、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-n(r’)c(＝o)r’、-n(h)c(＝o)nh2、-n(h)c(＝o)nhr’、-n(h)c(＝o)n(r’)r”、-n(r’)c(＝o)nh2、-n(r’)c(＝o)nhr’、-n(r’)c(＝o)n(r’)r”、-n(h)c(＝o)or’、-n(r’)c(＝o)or’、-n(h)s(＝o)r’、-n(r’)s(＝o)r’、-n(h)s(＝o)2r’、-n(r’)s(＝o)2r’、-oh、c1-c3-烷氧基-、c1-c3-卤代烷氧基-、-oc(＝o)r’、-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhr’，或者-oc(＝o)n(r’)r”基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基-或者c3-c6-环烷基，它们被基团a取代，以及其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次、两次或者三次：卤素原子、cn、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-、c3-c4-环烷基-、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh，或者-c(＝o)or’基团；其中所述基团a表示选自以下的取代基：-氮杂环丁烷基，或者5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述氮杂环丁烷基和所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或者两次：卤素原子、c1-c3-烷基-、c1-c3-卤代烷基-，或者c3-c4-环烷基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基，其被基团a取代，和其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次、两次或者三次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-oh，或者c1-c3-烷氧基基团，或者：-5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次或者两次。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基，其被基团a取代，和其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次、两次或者三次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-oh，或者c1-c3-烷氧基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基，其被基团a取代，和其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次、两次或者三次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：-5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh、o、s、s(＝o)和s(＝o)2，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次或者两次。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基，其被基团a取代，和其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次、两次或者三次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-oh，或者c1-c3-烷氧基基团，或者：-5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh和o，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次或者两次。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c6-烷基，其被基团a取代，和其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次、两次或者三次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：-5-至7-元的含氮杂环烷基，-5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh和o，和5-至7-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-至7-元的含氮杂环烷基，其任选被c1-c3-烷基基团彼此独立地取代一次或者两次。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c4-烷基，其被基团a取代，和其任选被甲基基团取代一次或者两次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-oh，或者甲氧基，或者：-5-或者6-元的含氮杂环烷基，-5-或者6-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh和o，和5-或者6-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-或者6-元的含氮杂环烷基，其任选取代有甲基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c4-烷基，其被基团a取代，和其任选被甲基基团取代一次或者两次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：--nh2、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-oh，或者甲氧基。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r1表示c2-c4-烷基，其被基团a取代，和其任选被甲基基团取代一次或者两次；其中所述基团a表示选自以下的取代基：-5-或者6-元的含氮杂环烷基，-5-或者6-元的含氮杂环烷基，其中一个碳原子任选被选自以下的其它含杂原子的基团替代：nh和o，和5-或者6-元的含氮杂环烷基，其中一个另外的环原子任选被c(＝o)替代；-所述5-或者6-元的含氮杂环烷基，其任选取代有甲基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r2表示选自以下的取代基：氢原子，或者c1-c6-烷基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r2表示选自以下的取代基：氢原子，或者c1-c3-烷基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r2表示选自以下的取代基：氢原子，或者甲基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r2表示氢原子。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r2表示甲基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r表示选自以下的取代基：卤素原子、cn、c1-c6-烷基-、c1-c6-卤代烷基-、c3-c6-环烷基-、-c(＝o)r’、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)r’、-c(＝o)n(r’)r”、-c(＝o)oh、-c(＝o)or’、-nh2、-nhr’、-n(r’)r”、-n(h)c(＝o)r’、-n(r’)c(＝o)r’、-n(h)c(＝o)nh2、-n(h)c(＝o)nhr’、-n(h)c(＝o)n(r’)r”、-n(r’)c(＝o)nh2、-n(r’)c(＝o)nhr’、-n(r’)c(＝o)n(r’)r”、-n(h)c(＝o)or’、-n(r’)c(＝o)or’、-n(h)s(＝o)r’、-n(r’)s(＝o)r’、-n(h)s(＝o)2r’、-n(r’)s(＝o)2r’、-oh、c1-c6-烷氧基-、c1-c6-卤代烷氧基-、-oc(＝o)r’、-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhr’、-oc(＝o)n(r’)r”、-sh、c1-c6-烷基-s-、-s(＝o)r’、-s(＝o)2r’、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhr’、-s(＝o)2n(r’)r”基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r’和r”彼此独立地表示选自以下的取代基：c1-c6-烷基-、c3-c6-环烷基-、c1-c6-卤代烷基-、c1-c6-烷氧基-c2-c6-烷基-，或者c1-c6-卤代烷氧基-c2-c6-烷基-基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r’和r”彼此独立地表示选自以下的取代基：c1-c3-烷基-、c3-c4-环烷基-、c1-c3-卤代烷基-、c1-c3-烷氧基-c2-c3-烷基-，或者c1-c3-卤代烷氧基-c2-c3-烷基-基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r’和r”彼此独立地表示c1-c3-烷基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中：r’和r”彼此独立地表示甲基-或者乙基基团。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及根据任意上述实施方案的式(i)化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或者它们的混合物。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及呈分离的形式的式(i)化合物，具体为在下文的实施例部分中公开的呈分离的形式的通式(i)化合物。应理解的是，本发明涉及在上面的通式(i)化合物的本发明的任何实施方案或者方面内的任何亚组合。更具体地，本发明涵盖在下文的实施例部分中公开的通式(i)化合物。按照另一方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括在本文中的实验部分中所述的步骤。按照又一方面，本发明涵盖中间体化合物，其可用于制备通式(i)的本发明化合物，尤其是在本文中所述的方法中。具体地，本发明涵盖通式(e)化合物：其中r2如上面对于通式(i)化合物所限定，其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。按照又一方面，本发明涵盖中间体化合物，其可用于制备通式(i)的本发明化合物，尤其是在本文中所述的方法中。具体地，本发明涵盖通式(v)化合物：其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，和其中r7表示保护基，例如，甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。按照又一方面，本发明涵盖中间体化合物，其可用于制备通式(i)的本发明化合物，尤其是在本文中所述的方法中。具体地，本发明涵盖通式(w)化合物：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r7表示保护基，例如，甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。按照又一方面，本发明涵盖中间体化合物，其可用于制备通式(i)的本发明化合物，尤其是在本文中所述的方法中。具体地，本发明涵盖通式(x)化合物：其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，和其中r8表示c1-c6烷基基团。按照又一方面，本发明涵盖通式(d)的中间体化合物用于制备如上面所限定的通式(i)化合物的用途，其中x和y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。按照又一方面，本发明涵盖通式(e)的中间体化合物用于制备如上面所限定的通式(i)化合物的用途，其中r2如上面对于通式(i)化合物所限定，其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。按照又一方面，本发明涵盖通式(e’)的中间体化合物用于制备如上面所限定的通式(i)化合物用途，其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。按照又一方面，本发明涵盖通式(v)的中间体化合物用于制备如上面所限定的通式(i)化合物的用途，其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，和其中r7表示保护基，例如，甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。按照又一方面，本发明涵盖通式(w)的中间体化合物用于制备如上面所限定的通式(i)化合物的用途，其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r7表示保护基，例如，甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。按照又一方面，本发明涵盖通式(x)的中间体化合物用于制备如上面所限定的通式(i)化合物的用途，其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，和其中r8表示c1-c6烷基。本发明的又一方面是用于合成如本文中所述的式(i)化合物的中间体以及它们用于合成式(i)化合物的用途。优选的中间体是下面公开的中间体实施例。实验部分下表列出在本段中和在实施例部分中使用的缩写。化合物的合成(概述)：本发明化合物可如以下部分中所述制备。方案1至8和下述操作说明了本发明通式(i)化合物的一般合成路线并且不是限制性的。本领域技术人员清楚的是，方案1至8中例示的转换次序可按各种方式改变。因此，方案1至8中例示的转换次序不是限制性的。此外，可在例示的转换之前和/或之后实现任何取代基(r1和r2)的相互转化。这些修饰可为例如保护基的引入；保护基的断裂；官能团的交换；还原或者氧化；卤化；金属化、取代或者本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入官能团的转换，所述官能团允许取代基的进一步相互转化。适合的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如p.g.m.wuts和t.w.greene在“protectivegroupsinorganicsynthesis”,4thedition,wiley2006中)。具体实例描述在后续段落中。此外，有可能的是，可实施两个或者更多个连续步骤，而在所述步骤之间不实施后处理，例如，本领域技术人员公知的“一锅法”反应。方案1:其中r1和r2如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中x和y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。在第一步骤中，可使带有适合的x取代基的式a化合物(即，二氯哒嗪)与氨在升高的温度和压力反应，得到通式b化合物。[类似于wo200733080，将其全部内容并入本文作为参考]在第二步骤中，使通式b化合物与例如氯乙醛二缩醛(chloroacetaldehydediacetal)或者溴乙醛二缩醛(bromoacetaldehydediacetal)反应，得到二环环系c[类似于de102006029447，将其全部内容并入本文作为参考]。活化二环系统的3-位以得到通式d化合物可例如通过以下方法完成：分别使用n-溴代-琥珀酰亚胺或者n-碘代-琥珀酰亚胺溴化或者碘化通式c化合物。在第四步骤中，苯并呋喃基残基的引入可使用适当催化的交叉偶联反应，采用例如硼酸或者锡烷实现，其得到通式e化合物。通式e的化合物充当用于引入各种侧链的中心中间体，所述侧链含有醇官能团，其导致通式(i)的咪唑并哒嗪基醚。侧链的引入可例如通过使用碱如氢化钠实现。取决于侧链的性质，可能需要在升高的温度进行这些反应。也可能需要在可干扰希望的反应的官能团上引入用适合的保护基修饰的侧链。所述顺序的第四和第五步骤也可如方案2中所示相互转换。方案2:其中r1和r2如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中x和y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。适于引入苯并呋喃基部分的结构单元可例如如方案3a和3b中所示制备。方案3a：其中r7表示保护基，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，和r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，和r10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基。从羟基苯并呋喃f开始，可通过甲硅烷基化方法(例如在作为碱的咪唑的存在下使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯)保护–oh官能团，例如作为甲硅烷基醚，其导致通式g化合物。在引入r7部分之后，可活化苯并呋喃的2位，以在用强碱如丁基锂脱质子化和与三烷基硼酸酯如硼酸三异丙基酯或者与二(频哪醇)合二硼烷的反应[参见例如wo2009154780或者acsmedicinalchemistryletters,2011,第2卷,第97页]之后进行如方案1或者2中使用的交叉偶联反应，得到通式h化合物。可替代地，在用强碱如丁基锂脱质子化之后，可使通式g化合物与三烷基锡卤化物如三丁基氯化锡反应[参见例如bioorganic&medicinalchemistry,2012,第20卷,第2762-2772页]，得到相应的通式j的甲锡烷基苯并呋喃，其也适用于如方案1或者2中使用的交叉偶联反应。可替代地，适于引入苯并呋喃基部分的结构单元可例如如方案3b中所示制备。方案3b：其中r8表示c1-c6-烷基，和r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，和r10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基。从羟基苯并呋喃f开始，可引入烷基残基r8(例如使用标准烷基化方法)，其导致通式l化合物。在引入r8部分后，可活化苯并呋喃的2位，以在用强碱如丁基锂脱质子化和与三烷基硼酸酯如硼酸三异丙基酯或者与二(频哪醇)合二硼烷的反应[参见例如wo2009154780或者acsmedicinalchemistryletters,2011,第2卷,第97页]之后进行如方案1或者2中所示的交叉偶联反应，得到通式m化合物。替代地，在用强碱如丁基锂脱质子化之后，可使通式l化合物与三烷基锡卤化物如三丁基氯化锡反应[参见例如bioorganic&medicinalchemistry,2012,第20卷,第2762-2772页]，得到相应的通式n的甲锡烷基苯并呋喃，其也适用于如方案1或者2中使用的交叉偶联反应。方案4示出用于合成通式(i-a)化合物的路线，其为通式(i)化合物，其中-or2表示羟基。方案4:其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r7表示保护基，例如，甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，和其中r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，和其中r10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基，和其中x和y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。通式(i-a)化合物可根据方案1中所述的方法制备，使用如方案3a中所述的通式d化合物与通式h的硼酸或者硼酸酯或者与通式j的甲锡烷基苯并呋喃的偶联反应，得到通式(v)化合物，然后与通式k的醇反应以引入残基r1，得到通式(w)化合物，随后断裂保护基，最终得到通式(i-a)化合物。方案5说明了通式(w)化合物的可选择的合成。方案5:其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r7表示保护基，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，和其中r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，和其中r10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基，和其中y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。可替代地，通式(w)化合物可根据方案2中描述的方法，使用如方案3a中所述的通式e’化合物与通式h的硼酸或者硼酸酯或者与通式j的甲锡烷基苯并呋喃的偶联反应制备。方案6说明了用于合成通式(i-b)化合物的路线，其为通式(i)化合物，其中-or2表示c1-c6烷氧基基团。方案6:其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r8表示c1-c6烷基，和其中r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，和其中r10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基，和其中x和y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。通式(i-b)化合物可根据方案1中所述的方法制备，使用如方案3b中所述的通式d化合物与通式m的硼酸或者硼酸酯或者与通式n的甲锡烷基苯并呋喃的偶联反应，得到通式(x)化合物，然后与通式k的醇反应以引入残基r1，得到通式(i-b)化合物。方案7说明了通式(i-b)化合物的可选的合成，其为通式(i)化合物，其中-or2表示c1-c6烷氧基基团。方案7:其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r8表示c1-c6烷基，和其中r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，和其中r10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基，和其中y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。可替代地，通式(i-b)化合物可根据方案2中所述的方法，使用如方案3b中所述的通式e’化合物与通式m的硼酸或者硼酸酯或者与通式n的甲锡烷基苯并呋喃的偶联反应制备。方案8说明了通式(i-b)化合物的可选合成，其为通式(i)化合物，其中-or2表示c1-c6烷氧基基团。方案8其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r8表示c1-c6烷基-或者c1-c6卤代烷基基团。可将通式(i-a)化合物使用烷基化方法转换成通式(i-b)化合物，例如，在适合的碱如碳酸钾的存在下与烷基卤化物反应。本发明通式(i)化合物的合成通式(i)化合物(其中r1和r2具有如对于通式(i)给出的含义)可根据方案1和2中所示的操作合成。这些方案例示了主路线，其允许r1在不同的合成阶段改变。然而，按照有机合成领域的技术人员的公知常识，其它路线也可用于合成目标化合物。通式(i-a)化合物为通式(i)化合物，其中r1具有如对于通式(i)给出的含义和其中–or2表示羟基，其可根据方案1、2、3a、4和5中所示的操作合成。这些方案例示了主路线，其允许r1在不同的合成阶段改变。然而，按照有机合成领域的技术人员的公知常识，其它路线也可用于合成目标化合物。通式(i-b)化合物为通式(i)化合物，其中r1具有如对于通式(i)给出的含义和其中–or2表示c1-c6-烷氧基，其可根据方案1、2、3b、6、7和8中所示的操作合成。这些方案例示了主路线，其允许r1在不同的合成阶段改变。然而，按照有机合成领域的技术人员的公知常识，其它路线也可用于合成目标化合物。按照一个实施方案，本发明还涉及制备上面的通式(i-a)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(d)的中间体化合物与通式(h)化合物反应，由此得到通式(v)化合物，所述通式(d)为：其中x和y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，所述通式(h)为：其中r7表示保护基，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，和其中r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，所述通式(v)为：其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，和其中r7表示保护基，例如，甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。按照一个实施方案，本发明还涉及制备上面的通式(i-a)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：1.使通式(v)的中间体化合物与通式(k)化合物反应，由此得到通式(w)化合物，所述通式(v)为：其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，和其中r7表示保护基，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，所述通式(k)为：r1-oh(k)其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，所述通式(w)为：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r7表示保护基，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，和2.使通式(w)化合物与四正丁基氟化铵反应，由此得到通式(i-a)化合物：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定。按照另一实施方案，本发明还涉及制备上面的通式(i-b)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：1.使通式(e’)的中间体化合物与通式(h)化合物反应，由此得到通式(w)化合物，所述通式(e’)为：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，所述通式(h)为：其中r7表示保护基，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，和其中r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，所述通式(w)为：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r7表示保护基，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，和2.使通式(w)化合物与四正丁基氟化铵反应，由此得到通式(i-a)化合物：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定。按照另一实施方案，本发明还涉及制备上面的通式(i-b)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(d)的中间体化合物与通式(m)化合物反应，由此得到通式(x)化合物，所述式(d)为：其中x和y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，所述通式(m)为：其中r8表示c1-c6烷基，和其中r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，所述通式(x)为：其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，和其中r8表示c1-c6烷基基团。按照另一实施方案，本发明还涉及制备上面的通式(i-b)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(x)的中间体化合物与通式(k)化合物反应，由此得到通式(i-b)化合物，所述通式(x)为：其中x表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，和其中r8表示c1-c6烷基，所述通式(k)为：r1-oh(k)其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，所述通式(i-b)为：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r8表示c1-c6烷基基团。按照另一实施方案，本发明还涉及制备上面的通式(i-b)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(e’)的中间体化合物与通式(m)化合物反应，由此得到通式(i-b)化合物，所述通式(e’)为：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或者碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，例如，三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，所述通式(m)为：其中r8表示c1-c6烷基，和其中r9表示硼酸-b(oh)2，或者硼酸酯，所述通式(i-b)为：其中r1如上面对于通式(i)化合物所限定，和其中r8表示c1-c6烷基基团。通用部分使用acd/namebatch版本12.02来生成化学名称。在实验部分中没有描述合成的所有试剂是可商购的，或者如文献中所述合成。hplc方法:方法1：仪器：watersacquityuplcmszq4000；柱：acquityuplcbehc181.7μm,50x2.1mm；洗脱剂a：水+0.05体积％甲酸，洗脱剂b：乙腈+0.05体积％甲酸，梯度：0-1.6min1-99％b,1.6-2.0min99％b；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；dad扫描：210-400nm；elsd方法2：仪器：watersacquityuplc-mssqd；柱：acquityuplcbehc181.750x2.1mm；洗脱剂a：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱剂b：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％b,1.6-2.0min99％b；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；dad扫描：210-400nm；elsd。中间体中间体13-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪如例如在wo2007/147646或者de102006029447中所述合成，例如，如下合成：步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：将5.0g(38.6mmol)3-氨基-6-氯哒嗪在15ml正丁醇中在120℃与4.7ml(40mmol)氯乙醛(55％浓度，在水中)一起加热5天。在反应完成之后，将反应混合物添加至饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取三次。然后将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。在通过色谱法在硅胶上的最终纯化中，4.17g(70％)希望的产物以无定形白色固体的形式被分离。1h-nmr(cdcl3,储存在分子筛上)：δ[ppm]＝7.06(1h)；7.79(1h)；7.92,(1h)；7.96(1h)ppm。步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪在氩气下将478mg(3.11mmol)6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪引入10ml氯仿中，并且在冰中冷却时添加664mg(3.73mmol)n-溴琥珀酰亚胺。在添加完成之后，将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并且在添加饱和碳酸氢钠溶液之后分离各相。将水相用乙酸乙酯再萃取三次。然后将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。在最终真空除去溶剂中，以定量收率以无定形白色固体形式分离希望的产物，其不经进一步色谱纯化就用于后续反应中。1h-nmr(cdcl3,储存在分子筛上)：δ[ppm]＝7.12(1h)；7.79(1h)；7.90,(1h)ppm。中间体26-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪将1.68g(7.22mmol)3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体1)悬浮在124ml1,4-二噁烷中。添加1.46g(7.58mmol)(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸、334mg(0.289mmol)四(三苯基膦基)钯-(0)和11ml2m碳酸钠水溶液。将得到的混合物加热至105℃并保持16小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。在蒸发溶剂之后，将得到的固体物质溶解在二氯甲烷中，过滤并真空干燥，得到1.14g(53％)标题化合物，其为固体物质。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝8.34(d,1h),8.28(s,1h),7.63(d,1h),7.51(s,1h),7.48(d,1h),7.25(d,1h),6.90(dd,1h),3.80(s,3h)。lcms(方法1)：rt＝1.30min；ms(esipos)m/z＝300[m+h]+。中间体36-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪在冰浴中，将16.4mg(0.41mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在1.6ml无水thf中。缓慢添加90.7mg(0.467mmol)3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-1-醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加70.0mg(0.234mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴，并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵水溶液中。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。浓缩时析出的粗产物不经进一步纯化就用于后续步骤中。lc-ms(方法1)：rt＝1.75min；ms(esipos)m/z＝454[m+h]+。中间体4(2r)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙-1-胺在冰浴中，将1.2g(30mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在200ml无水thf中。缓慢添加2.26g(30mmol)(2r)-1-氨基丙-2-醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加5.0g(21.5mmol)3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体1)，除去冰浴并将所得混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物小心地倒入盐水中。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到3.3g标题化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.54min；ms(esipos)m/z＝272[m+h]+。中间体5(1-苯并呋喃-6-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷向在60mldmf中的5g(37.3mmol)1-苯并呋喃-6-醇添加3.3g(48.5mmol)咪唑。将混合物冷却至0℃并添加6.7g(44.7mmol)叔丁基(氯化)-二甲基硅烷。将混合物搅拌16小时。添加盐水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到6.3g标题化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.68min；ms(esipos)m/z＝249[m+h]+。中间体6(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)硼酸向在51mlthf中的3.0g(12.1mmol)(1-苯并呋喃-6-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体5)缓慢添加7.25ml(18.1mmol)正丁基锂在己烷中的2.5m溶液。将所得混合物在-78c搅拌90分钟。添加4.17ml(18.1mmol)硼酸三异丙基酯，并将混合物在室温搅拌16小时。添加10ml2m盐酸，并在室温继续搅拌30分钟。浓缩混合物。添加甲苯，并将混合物再次浓缩。用甲苯和丙酮重复该步骤，得到6.65g标题化合物作为粗产物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。中间体7(2r)-2-{[3-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙-1-胺将1.6g(6.0mmol)(2r)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙-1-胺(中间体4)、3.5g(12.1mmol)(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(中间体6)、1.4g(1.21μmol)四(三苯基膦)钯(0)，和9ml(18.1mmol)碳酸钾(c＝2mol/l，在水中)在65ml1,4-二噁烷中加热回流16小时。先后添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。将有机层分离，经硫酸镁干燥并蒸发。将粗物质通过快速色谱法纯化，得到1.1g粗产物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。lc-ms(方法1)：rt＝1.21min；ms(esipos)m/z＝439[m+h]+。中间体8n-{(2r)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}乙酰胺向在100ml二氯甲烷中的1.6g(5.98mmol)n-{(2r)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}乙酰胺(中间体4)添加1.9ml(23.9mmol)吡啶和1.13ml(12mmol)乙酸酐。将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物浓缩，将析出物通过快速色谱法纯化，得到1.08g标题化合物，其不经进一步纯化就使用。lc-ms(方法1)：rt＝0.75min；ms(esipos)m/z＝314[m+h]+。中间体9n-[(2r)-2-{[3-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基]乙酰胺将1.7g(5.4mmol)n-{(2r)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}乙酰胺(中间体8)、3.2g(10.9mmol)(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(中间体6)、1.26g(1.09μmol)四(三苯基膦)钯(0)，和8.1ml(16.3mmol)碳酸钾(c＝2mol/l，在水中)在58ml1,4-二噁烷中加热回流16小时。先后添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。将有机层分离，经硫酸镁干燥并蒸发。将粗物质通过快速色谱法纯化，得到2g粗产物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。lc-ms(方法1)：rt＝1.54min；ms(esipos)m/z＝481[m+h]+。实施例实施例13-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙-1-醇向在4mlthf中的131mg(0.289mmol)6-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体3)添加0.866ml(0.866mmol)四正丁基氟化铵在thf中的1m溶液。将混合物在室温搅拌16小时。将粗混合物浓缩。将析出物吸收在dmf中并通过hplc纯化，得到42mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ[ppm]＝8.10(s,1h),7.84(d,1h),7.50(d,1h),7.41(s,1h),7.05(d,1h),6.90(dd,1h),6.71(d,1h),4.64(t,2h),3.94(t,2h),3.88(s,3h),2.19(quin,2h)。lc-ms(方法1)：rt＝1.02min；ms(esipos)m/z＝340[m+h]+。实施例23-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪在冰浴中，将16mg(0.41mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2ml无水thf中。缓慢添加43mg(0.47mmol)3-甲氧基丙-1-醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加70mg(0.234mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物小心地倒入盐水中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到27mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ[ppm]＝8.12(s,1h),7.88(d,1h),7.54-7.45(m,2h),7.10(d,1h),6.91(dd,1h),6.77(d,1h),4.61(t,2h),3.89(s,3h),3.63(t,2h),3.41(s,3h),2.20(quin,2h)。实施例32-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙胺在冰浴中，将14mg(0.35mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在1.6ml无水thf中。缓慢添加25mg(0.40mmol)2-氨基乙醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加60mg(0.2mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物小心地倒入盐水中。将水层用乙酸乙酯和甲醇的9:1混合物萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到48mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝8.33(s,1h),8.12(d,1h),8.06(s,1h),7.56(d,1h),7.52(s,1h),7.23(d,1h),6.99(d,1h),6.89(dd,1h),4.60(t,2h),3.78(s,3h),3.23(t,2h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.72min；ms(esipos)m/z＝325[m+h]+。实施例42-(6-{[(2r)-1-氨基丙-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-苯并呋喃-6-醇向在10mlthf中的310mg(0.71mmol)(2r)-2-{[3-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙-1-胺(中间体7)添加446mg(1.4mmol)四正丁基氟化铵三水合物。将混合物在室温搅拌10分钟。添加盐水，并将粗混合物浓缩。析出物通过hplc纯化，得到127mg标题化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝8.27(s,1h),8.17(d,1h),8.10-8.08(m,1h),7.54-7.50(m,1h),7.47(d,1h),7.00(d,1h),6.97(d,1h),6.80(dd,1h),5.34-5.25(m,1h),3.03(d,2h),1.48(d,3h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.62min；ms(esipos)m/z＝325[m+h]+。实施例5n-[(2r)-2-{[3-(6-羟基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基]乙酰胺向在100mlthf中的1.97g(4.1mmol)n-[(2r)-2-{[3-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基]乙酰胺(中间体8)添加2.59mg(8.2mmol)四正丁基氟化铵三水合物。将混合物在室温搅拌24小时。添加盐水。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将得到的粗物质通过快速色谱法纯化。将得自快速色谱法的物质溶解在二氯甲烷和己烷的混合物中，得到950mg标题化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝9.67(s,1h),8.16-8.05(m,3h),7.51(t,2h),6.98(d,1h),6.92(d,1h),6.78(dd,1h),5.40-5.28(m,1h),3.54-3.40(m,2h),1.80(s,3h),1.42(d,3h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.81min；ms(esipos)m/z＝367[m+h]+。实施例63-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙-1-胺在冰浴中，将14mg(0.35mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2.7ml无水thf中。缓慢添加31mg(0.40mmol)3-氨基丙醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加60mg(0.2mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到43mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝8.37(s,1h),8.09(d,1h),8.04(s,1h),7.59-7.53(m,2h),7.22(d,1h),6.98(d,1h),6.89(dd,1h),4.53(t,2h),3.78(s,3h),2.97(t,2h),2.10(quin,2h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.75min；ms(esipos)m/z＝339[m+h]+。实施例73-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-n,n,2,2-四甲基丙-1-胺在冰浴中，将16mg(0.41mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在1.6ml无水thf中。缓慢添加63mg(0.467mmol)3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加70mg(0.23mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌22小时。将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。将粗产物溶解在甲醇和dmf的混合物中，得到53mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝8.11(d,1h),8.05(s,1h),7.57-7.46(m,2h),7.25(s,1h),7.00(d,1h),6.89(dd,1h),4.24(s,2h),3.80(s,3h),2.30-2.21(m,8h),1.00(s,6h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.86min；ms(esipos)m/z＝395[m+h]+。实施例84-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丁-1-胺在冰浴中，将14mg(0.35mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2.7ml无水thf中。缓慢添加36mg(0.40mmol)4-氨基丁醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加60mg(0.2mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到44mg标题化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝8.46(s,1h),8.16(d,1h),8.09(s,1h),7.62(d,1h),7.56(s,1h),7.29(d,1h),7.01(d,1h),6.94(dd,1h),4.53(t,2h),3.84(s,3h),2.80(t,2h),1.97-1.87(m,2h),1.76-1.66(m,2h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.78min；ms(esipos)m/z＝353[m+h]+。实施例94-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-n,n-二甲基丁-1-胺在冰浴中，将16mg(0.41mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2ml无水thf中。缓慢添加56mg(0.467mmol)4-(二甲基氨基)丁-1-醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加70mg(0.23mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到26mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ[ppm]＝8.12(s,1h),7.87(d,1h),7.51(d,1h),7.44(d,1h),7.10(d,1h),6.91(dd,1h),6.76(d,1h),4.54(t,2h),3.89(s,3h),2.45-2.37(m,2h),2.28(s,6h),2.03-1.91(m,2h),1.81-1.69(m,2h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.81min；ms(esipos)m/z＝381[m+h]+。实施例10n,n-二乙基-4-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}戊烷-1-胺在冰浴中，将16mg(0.41mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2ml无水thf中。缓慢添加76mg(0.467mmol)5-(二乙基氨基)戊烷-2-醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加70mg(0.23mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌18小时和在50℃搅拌24小时。将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到23mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ[ppm]＝8.11(s,1h),7.86(d,1h),7.50(d,1h),7.39(s,1h),7.10(d,1h),6.91(dd,1h),6.72(d,1h),5.39-5.24(m,1h),3.89(s,3h),2.60(quin,6h),1.97-1.60(m,4h),1.53(d,3h),1.04(t,6h)。lc-ms(方法1)：rt＝1.30min；ms(esipos)m/z＝300[m+h]+。实施例113-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪在冰浴中，将16mg(0.41mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2ml无水thf中。缓慢添加62mg(0.467mmol)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加70mg(0.23mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到46mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ[ppm]＝8.12(s,1h),7.88(d,1h),7.50(d,1h),7.45(d,1h),7.10(d,1h),6.91(dd,1h),6.76(d,1h),4.67-4.50(m,2h),3.89(s,3h),3.19-3.09(m,1h),2.41(s,3h),2.39-2.29(m,2h),2.29-2.18(m,1h),2.16-2.02(m,1h),1.95-1.58(m,4h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.77min；ms(esipos)m/z＝393[m+h]+。实施例121-(2-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)咪唑烷-2-酮在冰浴中，将16mg(0.41mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2ml无水thf中。缓慢添加62mg(0.467mmol)1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加70mg(0.23mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物小心地倒入水中。将析出物过滤并用水洗涤，得到81mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝8.12(d,1h),8.05(s,1h),7.63-7.55(m,2h),7.24(s,1h),6.98(d,1h),6.89(dd,1h),6.38(s,1h),4.56(t,2h),3.87-3.74(m,3h),3.56(t,2h),3.51-3.42(m,2h),3.25-3.16(m,2h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.97min；ms(esipos)m/z＝394[m+h]+。实施例133-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪在冰浴中，将16mg(0.41mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2ml无水thf中。缓慢添加71mg(0.467mmol)3-(吗啉-4-基)丙-1-醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加70mg(0.23mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到19mg标题化合物。1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ[ppm]＝8.12(s,1h),7.88(d,1h),7.50(d,1h),7.44(s,1h),7.10(d,1h),6.91(dd,1h),6.76(d,1h),4.58(t,2h),3.89(s,3h),3.79-3.70(m,4h),2.61(t,2h),2.57-2.49(m,4h),2.19-2.06(m,2h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.77min；ms(esipos)m/z＝409[m+h]+。实施例14n-[(2r)-2-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基]乙酰胺向在2mlthf中的50mg(0.136mmol)n-[(2r)-2-{[3-(6-羟基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-丙基]乙酰胺(实施例5)添加37mg(0.273mmol)碳酸钾和9μl(0.15mmol)碘甲烷。将反应混合物在室温搅拌12小时。再次添加9μl(0.15mmol)碘甲烷，并在室温继续搅拌5小时。第三次添加9μl(0.15mmol)碘甲烷，并在室温继续搅拌1小时。添加盐水。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层浓缩，并将得到的粗产物通过hplc纯化，得到24mg标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝8.09-8.18(m,3h),7.63(d,1h),7.58(d,1h),7.29(d,1h),6.92-6.98(m,2h),5.31-5.42(m,1h),3.85(s,3h),3.42-3.55(m,2h),1.82(s,3h),1.44(d,3h)。lc-ms(方法2)：rt＝0.1.02min；ms(esipos)m/z＝381[m+h]+。实施例15(2r)-2-{[3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙-1-胺在冰浴中，将14.5mg(0.36mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)分散在2.4ml无水thf中。缓慢添加27mg(0.47mmol)(2r)-1-氨基丙-2-醇。在添加完成之后，在0℃继续搅拌15分钟。添加78mg(0.26mmol)6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体2)，除去冰浴并将所得混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物小心地倒入盐水中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到19mg标题化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)：δ[ppm]＝8.30(s,1h),8.18(d,1h),8.11(s,1h),7.63(d,1h),7.52(s,1h),7.30(d,1h),6.99(d,1h),6.95(dd,1h),5.38-5.28(m,1h),3.85(s,3h),3.04(d,2h),1.49(d,3h)。lc-ms(方法1)：rt＝0.79min；ms(esipos)m/z＝339[m+h]+。此外，本发明通式(i)的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为本文所述的任何盐。同样地，本发明的通式(i)的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为游离化合物。本发明的化合物的药物组合物本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者是相对无毒且无害的，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与本领域已知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、经眼(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道等。对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，其包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以及如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂颗粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊包衣。可分散的粉剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及调味剂和着色剂。还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂型进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂型优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药学辅剂。可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及甘油单酯硫酸盐和甘油单酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含具有亲水-亲脂平衡(hlb)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上hlb的单一成分，或者为两种或更多种具有期望的hlb的成分的混合物。用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类例如失水山梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其通过参考并入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均通过参考并入本文：powell,m.f.等人，"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998,52(5),238-311；strickley,r.g"parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999,53(6),324-349；以及nema,s.等人，"excipientsandtheiruseininjectableproducts"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997,51(4),166-171。适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；气溶胶喷射剂(实例包括但不限于二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)；驱空气剂(airdisplacementagent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；着色剂(实例包括但不限于fd&credno.3、fd&credno.20、fd&cyellowno.6、fd&cblueno.2、d&cgreenno.5、d&corangeno.5、d&credno.8、焦糖以及氧化铁红)；澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；包封剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；油(实例包括但不限于花生油(arachisoil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一元或多元醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨醇单棕榈酸酯)；助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillinpotassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。本发明的药物组合物可举例如下：无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/ml溶液，可视需要调节ph。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/ml用于给药，并且在约60分钟内以静脉内输注给药。用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂重构成10-20mg/ml的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/ml，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：50mg/ml期望的水不溶性的本发明化合物5mg/ml羧甲基纤维素钠4mg/mltween809mg/ml氯化钠9mg/ml苯甲醇硬胶囊：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊。软胶囊：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。速释片剂/胶囊：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位剂型口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。组合治疗可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其它适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管发生剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、dna-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。根据一个实施方案，本发明涉及药物组合，其包含：-一种或多种第一活性成分，其选自如上定义的通式(i)的化合物，和-一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。所述术语“化疗抗癌剂”包括但不限于：131i-chtnt、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumabemtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑单抗、阿仑膦酸、阿利维a酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、甲基氨基酮戊酸己酯(hexylaminolevulinate)、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫(anetholedithiolethione)、血管紧张素ii、抗凝血酶iii、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷，门冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、belinostat、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、双蒽生(bisantrene)、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼、乙酸阿比特龙酯(brentuximabvedotin)、白消安、卡巴它赛、卡博替尼、甲酰四氢叶酸钙(calciumfolinate)、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡菲偌米布、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯化孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯甲双磷酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放线菌素、达贝泊汀α、达拉菲尼、达沙替尼、正定霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素-毒素连接物(denileukindiftitox)、狄迪诺塞麦(denosumab)、地普奥肽、德舍瑞林、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸(diclofenac)、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌激素酮、屈大麻酚、依库丽单抗(eculizumab)、依决可单抗(edrecolomab)、醋酸羟吡咔唑、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、恩扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、促红素(epoetinzeta)、依他铂、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼、艾美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟脲嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美司坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、加多利道、钆特酸葡甲胺(gadotericacidmeglumine)、钆维胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、羧肽酶、谷胱甘肽、gm-csf、戈舍瑞林、格雷西隆、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基尿素、i-125粒子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123i)、碘美普尔、伊匹单抗、依立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰乐肽、拉帕替尼、lasocholine、雷利度胺、雷诺格拉斯蒂姆、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索丙考、甲孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、去氢甲睾酮、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲基酯(methylaminolevulinate)、甲泼尼龙、甲基睾丸素、美替罗星、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+戊唑辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶、纳武单抗、奥妥珠单抗、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、奥坦西隆、奥普瑞白介素、奥古蛋白、orilotimod、奥沙利铂、氧可酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、泮托拉唑、帕唑帕、天门冬酰胺酶、peg-依泊汀β(甲氧基peg-依泊汀β)、帕母单抗、培非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、过磷酰胺、帕妥珠单抗、溶链菌、匹鲁卡品、吡柔比星、pixantrone、普乐沙福、光辉霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+玻璃酸钠、云芝多糖-k、泊马度胺、帕纳替尼、卟菲尔钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、泼尼松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、拉多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷唑巴占、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、依替膦酸铼re186、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、来昔屈南钐(153sm)、沙莫司亭、沙妥莫单抗、分泌素、sipuleucel-t、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、吡唑甲氢龙、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mtc)巯诺莫单抗、99mtc-hynic-[tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、噻替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine偶联物(trastuzumabemtansine)、曲奥舒凡、维a酸、曲氟尿苷+胸苷磷酸化酶抑制剂(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星或其组合。另外的药剂可为依维莫司、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素、阿利维a酸、别嘌呤醇、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、小白菊内酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、bay80-6946、bcg或ticebcg、抑氨肽酶(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑珠单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(daunoxome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素2、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、dw-166hc、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetinalfa)、阿法依伯汀(epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇制剂(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、凡毕复(etopophos)、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、大扶康、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-fu)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊(gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2a干扰素、α-2b干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α(introna)、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、拉帕替尼、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂(menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素c、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(modrenal)、阿霉素脂质体(myocet)、奈达铂、非格司亭注射液(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、优保津(neupogen)、尼鲁米特、诺瓦得士、nsc-631570、oct-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、泼尼松龙口服速崩片(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂(pediapred)、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、rdea119、重组人干扰素β1a注射液(rebif)、铼-186羟乙膦酸盐、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-a)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙、磷乙天冬氨酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、舒尼替尼、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索那敏、睾内酯、多西他赛注射液(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂(testred)、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、uft、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯、枢复宁、abi-007、阿可必吩(acolbifene)、干扰素γ-1b(actimmune)、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、选择性黄体酮受体调节剂(asoprisnil)、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(sorafenib)(bay43-9006)、阿瓦斯丁(avastin)、cci-779、cdc-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、dn-101、多柔比星-mtc、dslim、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维a胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166dotmp、伊班膦酸、γ干扰素、peg化干扰素α-2b(intron-peg)、伊沙匹隆、匙孔血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin)、l-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、法尼醇蛋白转移酶抑制剂(lonafarnib)、米泼昔芬、米诺膦酸盐(minodronate)、ms-209、mtp-pe脂质体、mx-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、oblimersen、onco-tcs、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、pn-401、qs-21、夸西泮、r-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、t-138067、特罗凯(tarceva)、taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼、替拉扎明、tlk-286、托瑞米芬、transmid-107r、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、z-100、唑来膦酸或它们的组合。可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(通过参考并入本文)中的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃博霉素、埃博霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖药剂包括但不限于goodmanandgilman's,thepharmacologicalbasisoftherapeutics(第9版),molinoff等人编辑，mcgraw-hill出版，第1225-1287页(1996)(通过参考并入本文)中公认用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、l-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、n-膦酰基乙酰基-l-天冬氨酸盐(pala)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖药剂包括但不限于其它抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其它血管发生病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、tuebingen、trp-1蛋白质疫苗、colostrinin、抗-fap抗体、yh-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecaserminrinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhmbl、mfe-cp1+zd-2767-p、abt-828、erbb2-特异免疫毒素、sgn-35、mt-103、林菲培(rinfabate)、as-1402、b43-染料木黄酮、l-19系放射免疫治疗剂、ac-9301、ny-eso-1疫苗、imc-1c11、ct-322、rhcc10、r(m)crp、morab-009、阿维库明(aviscumine)、mdx-1307、her-2疫苗、apc-8024、ngr-htnf、rhh1.3、ign-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、pro-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、sgn-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、emd-273063、l19-il-2融合蛋白、prx-321、cnto-328、mdx-214、替加泊肽(tigapotide)、cat-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射α粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、em-1421、hyperacute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、hpv-16-e7、javelin-前列腺癌、javelin-黑素瘤、ny-eso-1疫苗、egf疫苗、cyt-004-melqbg10、wt1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎鲁目单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、wx-g250、albuferon、阿柏西普(aflibercept)、地诺单抗(denosumab)、疫苗、ctp-37、依芬古单抗(efungumab)或131i-chtnt-1/b。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-cd3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-cd3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。本发明的化合物还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯丁(avastin)、b细胞单克隆抗体(rituxan)、爱必妥(erbitax)、赫赛汀(herceptin))或重组蛋白质组合。根据一个实施方案，本发明涉及药物组合，其包含：-一种或多种上文的通式(i)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药物可接受的盐，或它们的混合物；和-一种或多种选自以下的药物：紫杉烷，如多西紫杉醇，紫杉醇，拉帕替尼，舒尼替尼，或泰素；埃博霉素，如伊沙匹隆，帕土匹龙，或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌氮芥；长春碱；新长春碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；ara-c；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素剂，如氟他胺，乙酸环丙孕酮，或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，如顺铂，或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。本发明的化合物还可以与抗血管发生剂组合，例如与阿瓦斯丁、阿西替尼、dast、recentin、索拉非尼或舒尼替尼组合。也可以与蛋白酶体抑制剂或mtor抑制剂或抗激素剂或甾体代谢酶抑制剂组合。一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，(4)允许治疗范围更广的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，(5)提供受治疗患者中更高的应答率，(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。使细胞对放射敏感的方法在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时所述细胞的情况相比更容易发生dna损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物处理细胞。因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理所述细胞前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起dna损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。在一个实施方案中，通过用至少一种dna损伤剂处理细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种dna损伤剂处理所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的dna损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(x-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导dna损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起dna损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起dna损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起dna损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的dna修复途径，由此阻止dna损伤的修复并且导致细胞中dna损伤的异常积累。在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中dna损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的dna损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的dna损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制mknk-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由mknk-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(i)的化合物、其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是药学上可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(i)的化合物、其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是药学上可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(i)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。本发明的另一方面是上文所述的式(i)化合物在制备用于预防或者治疗疾病的药物中的用途。前三段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由mknk-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤。治疗过度增殖性病症的方法本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用该化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(bph)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移瘤。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病以及毛细胞性白血病。这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。本文件通篇提及的术语“治疗”通常例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等目的对患者进行管理或照顾。治疗激酶病症的方法本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文
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：部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其它疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。治疗血管发生病症的方法本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管发生相关的病症和疾病的方法。血管发生的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与新的(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[aiello等人，newengl.j.med.1994,331,1480；peer等人，lab.invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[amd；参见lopez等人invest.opththalmol.vis.sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(ra)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegadecell)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管发生病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管发生相关的其它类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。剂量和给药基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管发生病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约2000mg活性成分，并且可每日一或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、或酯或组合物的期望的治疗方式和给药剂量数可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤。本发明的化合物特别可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。本文描述的实施例测定实验用于例示本发明并且本发明不限于所提供的实施例。生物测定：在所选的生物测定中将实施例测试一次或多次。当测试多于一次时，数据报道为平均值或中位值，其中：·平均值，也称为算术平均值，表示所获得的值的总和除以所测试的次数，以及·中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中间位置的数。如果在数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间的数值的算术平均值。合成实施例一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用由测试一个或多个合成批次而获得的数据集而计算的平均值或中位值。mknk1激酶测定利用如以下段落所述的mknk1tr-fret测定来量化本发明化合物的mknk1-抑制活性。从carnabiosciences购买谷胱甘肽-s-转移酶(gst,n-末端结合的)和人全长度mknk1(氨基酸1-424和保藏号baa19885.1的t344d)的重组融合蛋白(产品号02-145)并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg(酰胺形式的c-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如biosyntan公司(berlin-buch,germany)。对于测定，将50nl的测试化合物于dmso中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)，添加2μl的mknk1于含水测定缓冲液[50mmhepesph7.5、5mm氯化镁、1.0mm二硫苏糖醇、0.005％(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μm)和底物(0.1μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为0.06μm)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节mknk1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.05μg/ml的范围内。通过添加5μl的tr-fret检测试剂溶液(5nm链亲和素-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和来自invitrogen的1nm抗核糖体蛋白s6(pser236)-抗体[#44921g]以及1nmlanceeu-w1024标记的蛋白g[perkin-elmer,产品号ad0071]于edta水溶液(100mmedta,0.1％(w/v)的于50mmhepesph7.5中的牛血清白蛋白)中的溶液)来终止反应。将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从eu-螯合物到链亲和素-xl的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用tr-fret读数器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算ic50值，所述浓度范围为20μm至0.1nm(20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在测定前，在100倍的浓dmso溶液的水平上通过1:3.4连续稀释分别制备该稀释系列)。表1：mknk1ic50mknk1激酶高atp测定利用如以下段落所述的基于tr-fret的mknk1高atp测定来量化本发明化合物在其与mknk1预孵育之后在高atp下的mknk1-抑制活性。从carnabiosciences购买谷胱甘肽-s-转移酶(gst,n-末端结合的)和人全长度mknk1(氨基酸1-424和保藏号baa19885.1的t344d)的重组融合蛋白(产品号02-145)并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg(酰胺形式的c-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如biosyntan公司(berlin-buch,germany)。对于测定，将50nl的测试化合物于dmso中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)，添加2μl的mknk1于含水测定缓冲液[50mmhepesph7.5、5mm氯化镁、1.0mm二硫苏糖醇、0.005％(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(atp,3.3mm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为2mm)和底物(0.1μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为0.06μm)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节mknk1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.003μg/ml的范围内。通过添加5μl的tr-fret检测试剂溶液(5nm链亲和素-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和来自invitrogen的1nm抗核糖体蛋白s6(pser236)-抗体[#44921g]以及1nmlanceeu-w1024标记的蛋白g[perkin-elmer,产品号ad0071]于edta水溶液(100mmedta,0.1％(w/v)的于50mmhepesph7.5中的牛血清白蛋白)中的溶液)来终止反应。将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从eu-螯合物到链亲和素-xl的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用tr-fret读数器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算ic50值，所述浓度范围为20μm至0.1nm(例如20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在测定前，通过在100倍的浓dmso溶液的水平上连续稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。表2：mknk1高atpic50cdk2/cyce激酶测定利用如以下段落所述的cdk2/cycetr-fret测定来量化本发明化合物的cdk2/cyce抑制活性。从proqinasegmbh(freiburg,germany)购买gst和人cdk2的重组融合蛋白以及gst和人cyce的重组融合蛋白，所述重组融合蛋白均在昆虫细胞(sf9)中表达并由谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-ttds-yisplkspykiseg(酰胺形式的c-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如jerini肽科技公司(berlin,germany)。对于测定，将50nl的测试化合物于dmso中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)，添加2μl的cdk2/cyce于含水测定缓冲液[50mmtris/hclph8.0、10mm氯化镁、1.0mm二硫苏糖醇、0.1mm正钒酸钠、0.01％(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μm)和底物(1.25μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为0.75μm)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节cdk2/cyce的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为130ng/ml的范围内。通过添加5μl的tr-fret检测试剂溶液(0.2μm链亲和素-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和来自bdpharmingen的1nm抗rb(pser807/pser811)-抗体[#558389]以及1.2nmlanceeu-w1024标记的抗小鼠igg抗体[perkin-elmer，产品号ad0077，作为替代可使用来自cisbiobioassays的铽-穴状化合物-标记的抗小鼠igg抗体]于edta水溶液(100mmedta、0.2％(w/v)的于100mmhepes/naohph7.0中的牛血清白蛋白)中的溶液)来终止反应。将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从eu-螯合物到链亲和素-xl的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用tr-fret读数器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算ic50值，所述浓度范围为20μm至0.1nm(20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在测定前，在100倍的浓dmso溶液的水平上通过1:3.4连续稀释分别制备该稀释系列)。pdgfrβ激酶测定利用如以下段落所述的pdgfrβhtrf测定来量化本发明化合物的pdgfrβ抑制活性。作为激酶，使用从proqinase[freiburgi.brsg.,germany]购买的含人pdgfrβ的c-末端片段(氨基酸561-1106)的gst-his融合蛋白，其在昆虫细胞[sf9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用来自cisbiointernational(marcoule,france)的生物素化聚-glu,tyr(4:1)共聚物(#61gt0bla)作为激酶反应的底物。对于测定，将50nl的测试化合物于dmso中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)，添加2μl的pdgfrβ于含水测定缓冲液[50mmhepes/naohph7.5、10mm氯化镁、2.5mm二硫苏糖醇、0.01％(v/v)triton-x100(sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μm)和底物(2.27μg/ml＝>于5μl测定体积中的最终浓度为1.36μg/ml[约30nm])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次活性来调节测定中的pdgfrβ浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约125pg/μl的范围内(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μl的htrf检测试剂溶液(200nm链亲和素-xlent[cisbiointernational]和1.4nmpt66-eu-螯合物(来自perkinelmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自cisbiointernational的pt66-tb-穴状化合物来替代pt66-eu-螯合物])于edta水溶液(100mmedta，0.2％(w/v)于50mmhepes/naohph7.5中的牛血清白蛋白)中的溶液)来终止反应。将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链亲和素-xlent和pt66-eu-螯合物结合。随后通过测量从pt66-eu-螯合物到链亲和素-xlent的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用htrf读数器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算ic50值，所述浓度范围为20μm至1nm(20μm、6.7μm、2.2μm、0.74μm、0.25μm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3连续稀释制备该稀释系列)。fyn激酶测定将人t-fyn的c-末端带有his6-标签的人重组激酶域(购自invitrogen,p3042)用作激酶，其在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达。使用生物素化的肽生物素-kvekigegtygvv(酰胺形式的c-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如biosynthangmbh公司(berlin-buch,germany)。对于测定，将50nl的测试化合物于dmso中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)，添加2μl的t-fyn于含水测定缓冲液[25mmtris/hclph7.2、25mm氯化镁、2mm二硫苏糖醇、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、0.03％(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μm)和底物(2μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为1.2μm)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节fyn的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.13nm。通过添加5μl的htrf检测试剂溶液(0.2μm链亲和素-xl[cisbiobioassays,codolet,france]和0.66nmpt66-eu-螯合物(来自perkinelmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自cisbiobioassays的pt66-tb-穴状化合物来替代pt66-eu-螯合物])于edta水溶液(125mmedta、0.2％(w/v)于50mmhepes/naoh中ph7.0的牛血清白蛋白)中的溶液)来终止反应。将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化磷酸化肽与链亲和素-xl和pt66-eu-螯合物结合。随后通过测量从pt66-eu-螯合物到链亲和素-xl的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用htrf读数器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算ic50值，所述浓度范围为20μm至1nm(20μm、6.7μm、2.2μm、0.74μm、0.25μm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3连续稀释制备该稀释系列)。flt4激酶测定利用如以下段落所述的flt4tr-fret测定来量化本发明化合物的flt4抑制活性。作为激酶，使用从proqinase[freiburgi.brsg.,germany]购买的含人flt4的c-末端片段(氨基酸799–1298)的gst-his融合蛋白，其在昆虫细胞[sf9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-ahx-ggeeeeyfelvkkkk(酰胺形式的c-末端，购自biosyntan,berlin-buch,germany)作为激酶反应的底物。对于测定，将50nl的测试化合物于dmso中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)，添加2μl的flt4于含水测定缓冲液[25mmhepesph7.5、10mm氯化镁、2mm二硫苏糖醇、0.01％(v/v)triton-x100(sigma)、0.5mmegta以及5mmβ-磷酸甘油]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μm)和底物(1.67μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为1μm)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的flt4浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约120pg/μl的范围内(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μl的htrf检测试剂溶液(200nm链亲和素-xl665[cisbiointernational]和1nmpt66-tb-穴状化合物(来自cisbiobioassays(codolet,france)的铽-穴状化合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体))于edta水溶液(50mmedta,0.2％(w/v)于50mmhepesph7.5中的牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链亲和素-xl665和pt66-tb-穴状化合物结合。随后通过测量从pt66-tb-穴状化合物到链亲和素-xl665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用htrf读数器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算ic50值，所述浓度范围为20μm至1nm(20μm、6.7μm、2.2μm、0.74μm、0.25μm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3连续稀释制备该稀释系列)。trka激酶测定利用如以下段落所述的trkahtrf测定来量化本发明化合物的trka抑制活性。作为激酶，使用从proqinase[freiburgi.brsg.,germany]购买的含人trka的c-末端片段(氨基酸443–796)的gst-his融合蛋白，其在昆虫细胞[sf9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用来自cisbiointernational(marcoule,france)的生物素化聚-glu,tyr(4:1)共聚物(#61gt0bla)作为激酶反应的底物。对于测定，将50nl的测试化合物于dmso中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)，添加2μl的trka于含水测定缓冲液[8mmmops/hclph7.0、10mm氯化镁、1mm二硫苏糖醇、0.01％(v/v)np-40(sigma)、0.2mmedta]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μm)和底物(2.27μg/ml＝>于5μl测定体积中的最终浓度为1.36μg/ml[约30nm])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的trka浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约20pg/μl的范围内(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μl的htrf检测试剂溶液(30nm链亲和素-xl665[cisbiointernational]和1.4nmpt66-eu-螯合物(来自perkinelmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自cisbiointernational的pt66-tb-穴状化合物来替代pt66-eu-螯合物])于edta水溶液(100mmedta、0.2％(w/v)于50mmhepes/naohph7.5中的牛血清白蛋白)中的溶液)来终止反应。将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链亲和素-xl665和pt66-eu-螯合物结合。随后通过测量从pt66-eu-螯合物到链亲和素-xl665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用htrf读数器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算ic50值，所述浓度范围为20μm至1nm(20μm、6.7μm、2.2μm、0.74μm、0.25μm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3连续稀释制备该稀释系列)。alphascreensurefireeif4eser209磷酸化测定alphascreensurefireeif4eser209磷酸化测定用于在细胞裂解产物中测量内源性eif4e的磷酸化。alphascreensurefire技术允许检测细胞裂解产物中的磷酸化蛋白。在该测定中，由alphascreen供体和受体微珠来捕获仅在分析物(p-eif4eser209)存在下形成的夹心抗体复合物，使它们靠得很近。供体微珠的激发引起单态氧分子的释放，其触发受体微珠中的能量转移级联，产生520-620nm的光发射。在a549细胞中用20％fcs刺激的surefireeif4ealphascreen对于测定，使用均来自perkinelmer的alphascreensurefirep-eif4eser20910k分析试剂盒和alphascreen蛋白a试剂盒(用于10k测定点)。在第一天，将50,000个a549细胞在生长培养基(具有稳定谷氨酰胺的dmem/hams’f12,10％fcs)中，以每孔100μl接种于96孔板中，并在37℃孵育。在细胞附着之后，将培养基变为饥饿培养基(dmem，0.1％fcs，没有葡萄糖，具有谷氨酰胺，补充有5g/l麦芽糖)。在第二天，将测试化合物添加在dmso中，并且添加至在测试板中的a549细胞，最终浓度范围根据测试化合物的活性为最高30μm至最低10nm。将处理的细胞在37℃孵育2小时。历时20分钟将fcs添加至孔，最终fcs浓度为20％。然后移除培养基，并且通过添加50μl细胞裂解缓冲液来裂解细胞。然后，在板振荡仪上摇动板10min。在10min细胞裂解时间之后，将4μl的裂解产物转移至384孔板(proxiplate，来自perkinelmer)，并且添加5μl含alphascreen受体微珠的反应缓冲液加激活缓冲液混合物。用topseal-a胶膜密封板，在室温下，在板振荡仪上轻柔摇动2h。此后，在柔光下添加2μl具有alphascreen供体微珠的稀释缓冲液，并且再次用topseal-a胶膜密封板，并用箔覆盖。进行另外2h孵育并在室温下轻柔摇动。然后，在具有alphascreen程序的envision读数器(perkinelmer)中测量板。重复三次测量每一数据点(化合物稀释)。通过4-参数拟合来测定ic50值。可使用适合的试剂类似地进行其它mknk-1激酶的测定，这对于本领域技术人员是显而易见的。因此，本发明的化合物有效抑制一种或多种mknk-1激酶并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由mknk-1介导的，更具体地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。当前第1页12当前第1页12