本发明涉及一种药物，特别是涉及一种作为夜间频尿治疗药有用的二环式吡啶化合物或其盐以及将该化合物作为有效成分的药物。
背景技术：
：所谓夜间频尿，“主诉为了夜间排尿而必须起来1次以上”(neurourolurodyn2002；21：167-178)。夜间频尿会随着年龄而增加(jurol2010；184：440-446)，是使睡眠障碍、骨折风险增加等降低qol(生活质量)的、老年人多发的下尿路症状(eururol2010；57：488-498)。作为原因，可举出多尿、夜间多尿、膀胱容量减少、睡眠障碍，推测多数患者属于具有多种原因的混合型(eururol2012；62：877-890)。其中，认为夜间尿量超过1天总尿量的33％的夜间多尿占夜间频尿患者的八成(jurol2011；186：1358-1363)。作为抗利尿激素的精氨酸加压素(avp)是由下丘脑-垂体系统所生物合成、分泌的由9个氨基酸构成的肽。avp的受体分类为v1a、v1b和v2这3种亚型，外周的avp的主要药理作用已知有v1a受体介导的血管收缩作用、与v2受体介导的抗利尿作用。avp作用于肾小管，增强肾中水的再吸收由此减少尿量。因此，认为伴随年龄增长的夜间avp分泌降低是夜间尿量增加的一个原因(jintmed1991；229：131-134，bjuint2004；94：571-575)。期待通过刺激v2受体来改善夜间频尿，作为v2受体选择性激动剂的去氨加压素(desmopressin(ddavp))被用于夜间频尿患者的治疗。已有报告指出ddavp减少夜间尿量和夜间排尿次数，延长初次睡眠时间(jurol2013；190：958-964，jurol2013；190：965-972)。然而，v2受体激动剂理论上促进体液潴留，有低钠血症的顾虑，故有报告指出对于占夜间频尿患者多数的老年人进行v2受体激动剂给药时，必须注意血清钠浓度测定等(neurourolurodyn2004；23：302-305)。胎盘亮氨酸氨肽酶(placentalleucineaminopeptidase：p-lap)为分解l-亮氨酸-β-萘胺(l-leucine-β-naphthylamide)、催产素(oxytocin)和avp的酶(archbiochembiophys1992；292：388-392)，于1996年作为氨肽酶被rogi等人克隆(jbiolchem1996；271：56-61)。另一方面，由keller等人自大鼠附罩的脂肪克隆出的胰岛素调节氨肽酶(insulinregulatedaminopeptidase：irap)与p-lap具有87％的同源性，之后提示其为avp代谢酶，被报告为p-lap的大鼠同源物(jbiolchem1995；270：23612-23618，amjphysiolendocrinolmetab2007；293：e1092-e1102)。自牛肾上腺所分离出的血管紧张素iv(at4)受体也被生化学和药理学研究提示为irap(jbiolchem2001；276：48623-48626)。已有报告指出，在使用p-lap基因敲除小鼠的实验中，一天总排尿量在野生型与基因敲除小鼠之间并无差异，但对于由avp给药引起的一天总排尿量的减少量则在基因敲除小鼠中增大，提示p-lap可能通过avp的分解参与调节排尿量(非专利文献1)。已有报告指出，下式(a)所示化合物作为irap抑制剂而作为痴呆、糖尿病等的治疗剂有用(专利文献1和专利文献2)。(式中，x为o、nr’或s，其他符号参照该公报)另外，已有报告指出at4的13～14元环状三肽类似物具有良好的irap抑制作用(非专利文献2)。然而，至今对于具有借助p-lap(或者trap)的机制的抗利尿剂或者夜间频尿治疗剂则完全没有报告。这种状况下，期望开发出适用于夜间频尿治疗的安全性优良的抗利尿药。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2006/026832号专利文献2：国际公开第2009/065169号非专利文献非专利文献1：lifesciences84(2009)668-672非专利文献2：jmedchem2011；54；3779-3792技术实现要素：发明所要解决的问题本发明提供一种药物组合物，特别是提供一种作为夜间频尿治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。用于解决问题的方法本发明人们考虑到是否可期待通过在夜间抑制作为avp的代谢酶的p-lap，由此借助内源性avp水平的维持、增加引起的抗利尿作用来减少夜间排尿次数，对抑制p-lap(包括作为其大鼠同源物的irap)的化合物进行了深入研究。结果发现后述式(i)的化合物具有良好p-lap抑制作用，并且发现使用了饮水负荷大鼠的抗利尿作用试验中，式(i)的化合物具有基于p-lap抑制的内源性avp浓度的提高、和与此相伴的尿生成抑制作用，由此完成了本发明。即，本发明涉及式(i)的化合物或其盐、以及含有式(i)的化合物或其盐与赋形剂的药物组合物。(式中，x为o或s，虚线为单键或双键，r1为可具有选自g1组的1～4个取代基的低级烷基、可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基、或-低级亚烷基-(可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基)，r2和r5相同或不同，为h、低级烷基或环烷基，r3为-低级亚烷基-x3-低级烷基、-低级亚烷基-x3-低级亚烷基-(可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基)、-低级亚烷基-(可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基)、或-低级亚烷基-x3-(可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基)，x3为o或s(o)n，n为0、1或2，r4为oh、nh2或-o-低级烷基且r6为h，或者r4和r6与它们所键合的-c(＝o)-c-o-成为一体而形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基，g1组为卤素、oh、-o-低级烷基、-s-低级烷基和-o-卤代低级烷基，以及g2组为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、oh、-o-低级烷基、-s-低级烷基和-o-卤代低级烷基。)需要说明的是，只要没有特别记载，本说明书中的某个化学式中的符号也使用于其他化学式时，相同符号表示相同含义。本发明还涉及含有式(i)的化合物或其盐的药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含夜间频尿治疗剂。另外，还涉及含有式(i)的化合物或其盐与赋形剂的夜间频尿治疗用药物组合物。此外，本发明涉及式(i)的化合物或其盐在制备夜间频尿治疗用药物组合物中的应用、式(i)的化合物或其盐在治疗夜间频尿中的使用、用于夜间频尿治疗的式(i)的化合物或其盐、和包括向对象给药有效量的式(i)的化合物或其盐的步骤的夜间频尿治疗方法。需要说明的是，“对象”是指需要进行该治疗的人或其他动物，作为某种方式，为是指需要进行该治疗的人。发明效果式(i)的化合物或其盐具有作为avp的代谢酶的p-lap的抑制作用，具有基于内源性avp浓度的维持和提高的尿生成抑制作用，因此可期待作为夜间频尿的治疗剂来使用。另外，也可以期待作为与avp浓度的降低相关的其他排尿障碍或多尿、例如频尿、尿失禁、夜尿症的治疗剂来使用。具体实施方式以下，对本发明作详细说明。本说明书中，所谓“低级烷基”是直链或支链状的碳数为1至10(以下简称为c1-10)的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、3-乙基戊基、4-乙基己基、4-乙基庚基、正己基、异己基、异庚基、异辛基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基丁基。作为某种方式，为直链或支链状的c1-6的烷基，作为某种方式，为c1-4烷基，作为另一方式，为甲基、乙基、正丙基或异丙基，作为另一方式，为甲基或乙基。作为r1中的“低级烷基”的某种方式，为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、4-甲基己基、正庚基或异庚基，作为某种方式，为乙基、正丁基、正戊基或异戊基。作为r3的“-低级亚烷基-x3-低级烷基”中的“低级烷基”的某种方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、异己基、异庚基、异辛基、3-乙基戊基、4-乙基己基、4-乙基庚基、正己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基戊基、或3，3-二甲基丁基，作为某种方式，为c1-4烷基。作为另一方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基。作为另一方式，为甲基或乙基。所谓“低级亚烷基”为直链或支链状的c1-10的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、甲基亚甲基、亚丙基、2-甲基三亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基或1，1，2，2-四甲基亚乙基。作为某种方式，为c1-6亚烷基，作为某种方式，为c1-4亚烷基，作为另一方式，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或2-甲基三亚甲基，作为又一方式，为亚甲基、亚乙基或三亚甲基。作为另一方式，为亚甲基或亚乙基，作为又一方式，为亚甲基。“卤素”表示f、cl、br或i。作为某种方式，为cl。所谓“卤代低级烷基”为被1个以上的卤素所取代的直链或支链状的c1-10烷基。作为某种方式，为被1～5个卤素所取代的c1-6烷基，作为某种方式，为三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、二氟甲基、氟甲基或氯甲基，作为另一方式，为三氟甲基。所谓“环烷基”为c3-12的饱和烃环基，可具有桥，也可形成螺环。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2，2，1]庚基、二环[3，1，0]己基、二环[3，1，1]庚基、金刚烷基、螺[2，5]辛基、螺[3，5]壬基或螺[4，5]癸基。作为某种方式，为“c3-10环烷基”，作为某种方式，为“c3-8环烷基”，作为另一方式，为“c3-6环烷基”。此外，作为某种方式，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，作为某种方式，为环丙基、环丁基或环戊基，作为另一方式，为环丙基。此外，作为某种方式，为环丙基或环丁基。式(i)的化合物包含具有下式所示的4种环的化合物。其中，式(i-1)是具有x为o且虚线为双键的呋喃并[3，2-c]吡啶环的化合物，式(i-2)是具有x为o且虚线为单键的二氢呋喃并[3，2-c]吡啶环的化合物，式(i-3)是具有x为s且虚线为双键的噻吩并[3，2-c]吡啶环的化合物，以及，式(i-4)是具有x为s且虚线为单键的二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环的化合物。作为某种方式，本发明的式(i)的化合物或其盐为式(i-1)、式(1-2)或式(i-3)的化合物或其盐，作为另一方式，为式(i-1)的化合物或其盐。所谓“r4和r6与它们所键合的-c(＝o)-c-o-成为一体而形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基”表示式(i)的化合物包含下式(i-a)所示的化合物。(式中，rp1和rp2相同或不同，为低级烷基，作为某种方式，均为甲基。)本说明书中，“可具有取代基”表示无取代或者具有取代基，例如，所谓“可具有1～5个取代基”表示无取代、或者具有1～5个取代基。需要说明的是，具有多个取代基时，这些取代基可以彼此相同或不同。式(i)的化合物存在至少2处不对称点，其中-c(o)r4所键合的碳原子(2位)的构型为r。而且，其邻接的-nh2所键合的碳原子(3位)的构型可为r、s中任一种，包含3位的构型为r或s的异构体、或者它们的混合物。作为式(i)的化合物的某种方式，为下述式(i’)所示的化合物或其盐。(式中，(2r)表示2位的构型为r。)此外，在式(i)的化合物中，根据取代基种类，可能存在互变异构体或几何异构体。式(i)的化合物还包含经分离的该异构体、或者它们的混合物。另外，式(i)的化合物根据取代基的种类，有时存在基于上述以外的不对称碳原子或亚砜基的立体异构体。式(i)的化合物还包含经分离的这些立体异构体、或者它们的混合物。此外，本发明还包含式(i)所示化合物的制药学上可接受的前体药物。所谓制药学上可接受的前体药物为，具有通过溶剂分解或在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前体药物的基团，例如可举出prog.med.，5，2157-2161(1985)、“医薬品の開発(药品的开发)”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198、“prodrugsandtargeteddelivery”(wiley-vch2011)methodsandprinciplesinmedicinalchemistryvolume47所示的基团。另外，所谓式(i)的化合物的盐为式(i)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时会形成酸加成盐或与碱的盐。具体可举出：与盐酸、溴化氢、碘化氢、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等金属阳离子的盐、与甲基胺、乙基胺、乙醇胺等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐或铵盐等。此外，本发明还包含式(i)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物、以及多晶型物质。另外，本发明还包含被各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。作为式(i)的化合物的某种方式，为以下化合物或其盐。(1-1)x为o或s、虚线为单键或双键的化合物或其盐。(1-2)x为o且虚线为单键或双键、或者x为s且虚线为双键的化合物或其盐。(1-3)x为o且虚线为单键或双键的化合物或其盐。(1-4)x为o且虚线为双键的化合物或其盐。(1-5)x为o且虚线为单键的化合物或其盐。(1-6)x为s且虚线为双键的化合物或其盐。(2-1)r1为可具有选自g1组的1～4个取代基的低级烷基、可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基、或-低级亚烷基-(可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基)的化合物或其盐。(2-2)r1为可具有选自由卤素、oh、和-o-低级烷基组成的组中的1～4个取代基的低级烷基；可被1～2个低级烷基取代的环烷基；或-低级亚烷基-(可被1～2个低级烷基取代的环烷基)的化合物或其盐。(2-3)r1为可具有选自由卤素和oh组成的组中的1～4个取代基的低级烷基；环烷基；或-低级亚烷基-环烷基的化合物或其盐。(2-4)r1为低级烷基、环烷基、或-低级亚烷基-环烷基的化合物或其盐。(2-5)r1为低级烷基、或-低级亚烷基-环烷基的化合物或其盐。(2-6)r1为正丁基、异戊基、环戊基、或2-环丙基乙基的化合物或其盐。(2-7)r1为正丁基、或2-环丙基乙基的化合物或其盐。(2-8)r1为正丁基的化合物或其盐。(2-9)r1为2-环丙基乙基的化合物或其盐。(3-1)r3为-低级亚烷基-x3-低级烷基、-低级亚烷基-x3-低级亚烷基-(可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基)、-低级亚烷基-(可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基)、或-低级亚烷基-x3-(可具有选自g2组的1～5个取代基的环烷基)且x3为o或s(o)n、n为0、1或2的化合物或其盐。(3-2)根据(3-1)所述的化合物或其盐，其中，r3为-低级亚烷基-x3-低级烷基、-低级亚烷基-x3-低级亚烷基-(可被1～2个低级烷基取代的环烷基)、-低级亚烷基-(可被1～2个低级烷基取代的环烷基)、或-低级亚烷基-x3-(可被1～2个低级烷基取代的环烷基)。(3-3)r3为-低级亚烷基-s(o)n-低级烷基、-低级亚烷基-o-低级亚烷基-环烷基、-低级亚烷基-s-低级亚烷基-环烷基、-低级亚烷基-环烷基、或-低级亚烷基-s-环烷基的化合物或其盐。(3-4)r3为-低级亚烷基-s-低级烷基、-低级亚烷基-o-低级亚烷基-环烷基、-低级亚烷基-s-低级亚烷基-环烷基、-低级亚烷基-环烷基、或-低级亚烷基-s-环烷基的化合物或其盐。(3-5)r3为-低级亚烷基-s-低级烷基、或-低级亚烷基-环烷基的化合物或其盐。(3-6)r3为-低级亚烷基-s-低级烷基的化合物或其盐。(3-7)r3为-低级亚烷基-环烷基的化合物或其盐。(3-8)r3为甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、正丙基硫基甲基、异丙基硫基甲基、异丁基硫基甲基、环丙基甲基硫基甲基、环丙基甲基氧基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、2-环丁基乙基或环丁基硫基甲基的化合物或其盐。(3-9)r3为甲基硫基甲基、乙基硫基甲基或2-环丙基乙基的化合物或其盐。(4-1)r2和r5相同或不同且为h、低级烷基或环烷基的化合物或其盐。(4-2)r2和r5相同或不同且为h或低级烷基的化合物或其盐。(4-3)r2为h或低级烷基、r5为h的化合物或其盐。(4-4)r2和r5均为h的化合物或其盐。(4-5)r2为低级烷基、r5为h的化合物或其盐。(4-6)r2为甲基、r5为h的化合物或其盐。(5-1)r4为oh、nh2或-o-低级烷基且r6为h、或者r4和r6与它们所键合的-c(＝o)-c-o-成为一体而形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基的化合物或其盐。(5-2)r4为oh、nh2或-o-低级烷基且r6为h的化合物或其盐。(5-3)r4为oh或-o-低级烷基且r6为h的化合物或其盐。(5-4)r4为oh且r6为h的化合物或其盐。(6)前述(1-1)～(1-6)中记载的任一方式、(2-1)～(2-9)中记载的任一方式、(3-1)～(3-9)中记载的任一方式、(4-1)～(4-6)中记载的任一方式、以及(5-1)至(5-4)中任一所记载的方式的组合的化合物或其盐。例如可举出以下的组合，但不限于这些。(6-1)前述(1-1)、(2-1)、(3-1)、(4-1)和(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。(6-2)前述(1-2)、(2-1)、(3-1)、(4-1)和(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。(6-3)前述(1-4)、(2-1)、(3-1)、(4-1)和(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。(6-4)前述(1-5)、(2-1)、(3-1)、(4-1)和(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。(6-5)前述(1-6)、(2-1)、(3-1)、(4-1)和(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。(6-6)前述(1-2)、(2-2)、(3-2)、(4-2)和(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。(6-7)前述(1-2)、(2-3)、(3-3)、(4-2)和(5-2)的方式的组合的化合物或其盐。(6-8)前述(1-2)、(2-4)、(3-4)、(4-3)和(5-4)的方式的组合的化合物或其盐。(6-9)前述(1-4)、(2-5)、(3-5)、(4-3)和(5-4)的方式的组合的化合物或其盐。(6-10)前述(1-4)、(2-6)、(3-6)、(4-5)和(5-4)的方式的组合的化合物或其盐。(6-11)前述(1-4)、(2-7)、(3-6)、(4-4)和(5-4)的方式的组合的化合物或其盐。(6-12)前述(1-4)、(2-7)、(3-7)、(4-4)和(5-4)的方式的组合的化合物或其盐。(6-13)前述(1-2)、(2-8)、(3-8)、(4-3)和(5-4)的方式的组合的化合物或其盐。(6-14)前述(1-2)、(2-9)、(3-9)、(4-3)和(5-4)的方式的组合的化合物或其盐。另外，作为式(i)的化合物的某种方式，为式(i’)的化合物的上述(6)或(6-1)至(6-14)中任一所记载的方式。进而，作为式(i)的化合物或其盐的某种方式，为选自下述组中的化合物或其盐：(2r，3r)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-(乙基硫基)-2-羟基丁酸、(2r，3s)-3-氨基-5-环丙基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基戊酸、(2r，3r)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸、和(2r，3r)-3-氨基-2-[(2-丁基-7-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基]-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸。(制造法)式(i)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法而制造。此时，根据其官能团的种类，有时将该官能团在自原料至中间体的阶段替换为适当保护基(可容易地转换为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，例如可举出p.g.m.wuts和t.w.greene著、“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis(第4版、2006年)”所记载的保护基等，根据它们的反应条件而适宜选择后使用即可。在这种方法中，在导入该保护基并进行反应后，根据需要除去保护基，由此可得到所希望的化合物。以下，说明式(i)的化合物的代表性制造法。各制法可参照该说明所记载的参考文献进行。需要说明的是，本发明的制造法并不限定于以下所示例子。(第1制法)(式中，po表示羟基的保护基，pn表示氨基的保护基。)式(i)中r4为oh的化合物(i-b)可通过化合物(ii)的开环和脱保护而得到。本反应可如下进行：使用等量或使一方过量的化合物(ii)与水解试剂，在对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下，通常搅拌0.1小时至5天。作为在此所使用的溶剂的例子，并无特别限定，可举出：甲醇、乙醇、正丙醇等醇类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、1，4-二烷、n，n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等。另外，通过设为上述溶剂与水的混合溶剂，有时适于反应。作为水解试剂的例子，并无特别限定，可举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱、氯化氢、三氟乙酸等酸。另外，有时优选以碱进行处理后再以酸进行处理、或者以酸进行处理后再以碱进行处理。在此，作为羟基的保护基po，可举出甲氧基甲基、苄基氧基甲基等，作为氨基的保护基pn，可举出甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。(第2制法)化合物(i-c)可通过化合物(iii)的脱保护而得到。本反应可如下进行：使用等量或一方过量的化合物(iii)与脱保护试剂，在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，在冷却下至加热回流下，通常搅拌0.1小时至5天。作为在此所使用的溶剂的例子，并无特别限定，可举出：甲醇、乙醇、正丙醇等醇类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、1，4-二烷、n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。另外，通过设为上述溶剂与水的混合溶剂，有时适于反应。作为脱保护试剂的例子，并无特别限定，可举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱、氯化氢、三氟乙酸等酸。另外，有时优选以碱进行处理后再以酸进行处理、或者以酸进行处理后再以碱进行处理。在此，作为氨基的保护基pn，可举出叔丁氧基羰基、苄氧羰基、甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。此外，通过选择反应条件，可得到前述(i-a)的化合物。例如，可使用叔丁氧基羰基作为氨基的保护基pn，在1，4-二烷、甲苯等溶剂中，以氯化氢、三氟乙酸等进行处理，由此来进行。(其他制法)将前述各制法所得到的式(i)的化合物作为原料，再进行酯化、酰胺化等本领域技术人员通常使用的化学修饰反应，可得到其他的式(i)的化合物。(原料合成1)化合物(2)可由化合物(1)通过使用亚硫酰氯等的羟基的卤化而得，化合物(3)可由该化合物(2)通过使用芬克尔斯坦反应(finkelsteinreaction)的碘化而得到。〔文献〕chirality，2011，23(1)，24-33化合物(ii)可通过化合物(3)与化合物(5)的反应而得到。在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(3)与化合物(5)，将它们的混合物在碱的存在下，在对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至室温下、优选冷却下，通常搅拌0.1小时～5天。作为在此所使用的溶剂的例子，并无特别限定，可举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚类；己烷；以及它们的混合物。就碱的例子而言，包括二异丙基酰胺锂、三乙基胺、二异丙基乙基胺、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂、叔丁醇钾等有机碱；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱。〔文献〕journaloforganicchemistry，1990，55(20)，5525-5528tetrahedronletters，2000，41(33)，6523-6526或者，化合物(ii)还可将用pbr3使化合物(1)溴化而得到的化合物(4)与化合物(5)反应来得到。反应可如下进行：在氩气气氛中将化合物(5)用二异丙基酰胺锂处理后，在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类等对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至室温下、优选冷却下搅拌1小时～5天，由此进行。〔文献〕molecules，2004，9(5)，365-372tetrahedronasymmetry，1991，2(7)，705-720(原料合成2)通过使化合物(6)与化合物(7)在对甲苯磺酸吡啶鎓或者对甲苯磺酸存在下反应，由此可得到化合物(8)。反应可如下进行：在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类等对反应为惰性的溶剂中，在对甲苯磺酸吡啶鎓或者对甲苯磺酸存在下，在冷却下至加热下、优选40～120℃下搅拌1小时～5天，由此进行。在此，作为氨基的保护基pn，可以举出叔丁氧基羰基、苄氧羰基、甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。由化合物(8)和化合物(1)可得到化合物(iii)。反应可与原料合成1中记载的使用化合物(5)由化合物(1)得到化合物(ii)的反应同样进行。需要说明的是，通过使用-nhpn所键合的不对称碳具有特定构型的原料化合物(6)，可制造具有期望构型的化合物(iii)。进而，根据-nhpn所键合的不对称碳的构型，有时优选在化合物(8)与化合物(1)反应时加入三甲基氯硅烷。此外，作为原料化合物，使用-nhpn所键合的不对称碳的构型为r和s的混合物的情况下，优选组合常规的旋光拆分法。(其他原料合成)此外，可使用本领域技术人员公知的方法来得到所期望的原料化合物。例如，可使用以下反应流程中记载的方法。(式中，re和rf分别表示形成r3的一部分的基团。)式(i)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物、或者多晶型的物质的形式被分离、纯化。式(i)的化合物的盐也可以利用常规方法的成盐反应而制造。分离、纯化可应用萃取、分步结晶化、各种分级色谱法等通常的化学操作而进行。各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者可利用异构体间的物理化学性质的差异来进行分离。例如光学异构体可通过外消旋体的通常的旋光拆分法(例如，转换为与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶化、使用手性柱等的层析法等)来得到，另外，也可由适当的光学活性的原料化合物来制造。式(i)的化合物的药理活性可通过以下试验而确认。需要说明的是，本说明书中，受试化合物的用量换算为游离物的重量来示出。(1)irap活性抑制作用将大鼠附睪的脂肪组织均质化，以100000×g进行30分钟超速离心，得到含有irap的微粒体。将所得到的微粒体(以蛋白质总量计为0.55μg/孔)与溶剂(二甲基亚砜(dmso)、终浓度0.1％)或受试化合物(公比3、最大浓度10μm)混合后，添加avp使得最终浓度成为25μm，在37℃反应1小时。添加三氟乙酸(tfa)水溶液(终浓度1％)，使酶反应停止后，将残存的avp量通过质谱法(maldi-ms)进行定量。由所得的结果，通过sigmoid-emax模型非线性回归分析，算出将添加了溶剂的对照组的avp量的减少抑制50％的受试化合物浓度ic50值(nm)来作为irap活性抑制作用。将结果示于表1。确认到实施例化合物良好地抑制作为p-lap的大鼠同源物irap所致的avp分解。(2)人p-lap(hp-lap)活性抑制作用将通过脂质体转染法使hp-lap(jbiolchem1996；271：56-61)瞬时性强制表达的hek293细胞均质化，以100000×g进行30分钟超速离心，得到含有hp-lap的微粒体。将所得的微粒体(以蛋白质总量计为0.5～1.5μg/孔)与溶剂(dmso、终浓度0.1％)或受试化合物(公比3、最大浓度10μm)混合后，添加avp使得最终浓度成为25μm，在37℃反应1小时。添加tfa水溶液(终浓度1％)使酶反应停止后，将残存的avp量以质谱法(maldi-ms)进行定量。由所得的结果，通过sigmoid-emax模型非线性回归分析，算出将添加了溶剂的对照组的avp量的减少抑制50％的受试化合物浓度ic50值(nm)来作为hp-lap活性抑制作用。将结果示于表1。确认到实施例化合物良好地抑制hp-lap所致的avp分解。需要说明的是，后述表1和表2中，ex表示受试化合物的实施例编号。[表1](3)水负荷大鼠抗利尿试验(经口给药)受试化合物溶解于溶剂(10％n，n-二甲基甲酰胺、10％丙二醇和80％蒸馏水)中，对大鼠进行经口给药。。需要说明的是，受试化合物为游离物时，在溶剂中添加1摩尔当量的盐酸而进行溶解。溶剂给药组中仅给药溶剂。在1小时后，作为水负荷而将30ml/kg的蒸馏水对大鼠进行强制给药。测定其后1小时的尿量(其中，未达0.3ml的尿量视为0ml)，算出排尿量相对于水负荷量的比例(尿排泄率)。通过下式，算出化合物给药组相对于溶剂给药组的排尿抑制率(％)(各组4～5例)。排尿抑制率(％)＝{[(溶剂给药组的尿排泄率)-(化合物给药组的尿排泄率)]/(溶剂给药组的尿排泄率)}×100对于作为式(i)的化合物的几个实施例化合物，将3mg/kg给药时的抑制率(％)示于表2。确认到这些实施例化合物具有良好的抗利尿作用。[表2]ex抑制率(％)ex抑制率(％)198161002981772872216899723781282269614982787以上结果表明，式(i)的化合物通过抑制作为avp代谢酶的p-lap(irap)，由此可抑制内源性avp的分解，结果可抑制尿生成。已知血浆中avp浓度受血浆渗透压严密地控制，水分过量摄取时，avp产生和分泌会减少，由此而利尿。本发明人们已得到如下结果：在使用具有基于p-lap抑制的抗利尿作用的化合物的追加水负荷大鼠抗利尿试验中，当存在追加水负荷所致的过量的水分摄取时，减少的排尿量会恢复(pct/jp2015/065344)，推测其原因在于，追加水负荷所致的内源性avp浓度降低使抗利尿作用减弱。因此，具有基于p-lap抑制的抗利尿作用的式(i)的化合物与需要留意低钠血症的v2受体激动药不同，期待可成为即使水分过量摄取时低钠血症的担忧也少的夜间频尿治疗剂。含有式(i)的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物，可使用该领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法而制备。给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等进行的经口给药，或者，通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用液剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等进行的非经口给药中的任一种形态。作为用于经口给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。对于这种固体组合物，可将1种或2种以上有效成分与至少1种惰性的赋形剂混合。组合物可依据常规方法，含有惰性添加剂、例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、增溶剂。片剂或丸剂可根据需要用糖衣或胃溶性或者肠溶性物质的薄膜进行包膜。用于经口给药的液体组合物含有药剂学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，包含通常使用的惰性的稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性的稀释剂以外，还可含有助溶剂、湿润剂、助悬剂之类的辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳剂。作为水性的溶剂，例如含有注射用蒸馏水或生理盐液。作为非水性的溶剂，例如有如乙醇之类的醇类。这种组合物还可含有等渗调节剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或增溶剂。它们例如可通过细菌保留滤器进行过滤、杀菌剂的配合或照射而使其无菌化。另外，它们也可制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。式(i)的化合物在经口给药时，1天给药量适宜为以体重为准约0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，将其1次给药或者分为2次～4次进行给药。进行静脉内给药时，1天给药量以体重为准适宜为0.0001～10mg/kg，可1天1次～分多次进行给药。另外，作为经黏膜剂时，以体重为准将约0.001～100mg/kg以1天1次～分数次进行给药。给药量可考虑症状、年龄、性别等而根据各情况适宜决定。将式(i)的化合物用于夜间频尿的预防或治疗时，有时优选以1天1次在晚餐后或者就寝前等进行给药。虽根据给药方式、剂形、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为某种方式为0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(i)的化合物或其盐。式(i)的化合物可与被认为前述式(i)的化合物显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可为同时给药，或者单独连续，或者以所希望的时间间隔进行给药。同时给药制剂可为配合剂亦可单独制剂化。实施例以下，基于实施例，进一步详细说明式(i)的化合物的制造法。此外，本发明并非限定于下述实施例所记载的化合物。另外，将原料化合物的制法示于制造例中。另外，式(i)的化合物的制法并非仅限定于以下所示的具体的实施例和制造例的制法，式(i)的化合物可通过这些制法的组合、或者本领域技术人员公知的方法制造。需要说明的是，本申请说明书中，为了方便而将浓度mol/l以m表示。例如1m氢氧化钠水溶液表示1mol/l的氢氧化钠水溶液。另外，对于实施例、制造例和后述表中，使用以下简称。dmf：n，n-二甲基甲酰胺、acoet：乙酸乙酯、acoh：乙酸、thf：四氢呋喃、mecn：乙腈、etoh：乙醇、meoh：甲醇、dox：1，4-二烷、tfa：三氟乙酸、et3n：三乙基胺、dipea：二异丙基乙基胺、pd/c：负载钯的碳、nabh4：硼氢化钠、lda：二异丙基酰胺锂、ods：十八烷基甲硅烷基、pex：制造例编号、ex：实施例编号、psyn：以同样方法制造的制造例编号、syn：以同样方法制造的实施例编号、str：化学结构式、boc：叔丁氧基羰基、tips：三异丙基甲硅烷基、data：物理化学数据、esi+：质谱中的m/z值(离子化法esi，无特别说明时为[m+h]+)、esi-：质谱中的m/z值(离子化法esi、无特别说明时为[m-h]-)、apci/esi+：apci/esi-ms(大气压化学离子化法apci、apci/esi表示apci与esi同时测定。无特别说明时为[m+h]+)、以及ci+：质谱中的m/z值(离子化法ci，无特别说明时为[m+h]+)。结构式中的hcl表示该化合物为一盐酸盐，2hcl表示该化合物为二盐酸盐。此外，结构式中具有以交叉的两条线表示的双键的化合物表示该双键为e型或z型、或者它们的混合物。作为式(i)的化合物的后述实施例中记载的化合物存在至少2处不对称点，其中羧基所键合的碳原子(2位)的构型为r。此外，化学结构式中带有“*”的化合物表示具有标记的构型的单一异构体，带有“#1”的化合物表示具有标记构型、且为与未记载构型的不对称碳部分的构型相关的r与s的混合物，以及，带有“#2”的化合物表示具有标记的构型、且为与亚砜部分的构型相关的r与s的混合物。需要说明的是，本说明书中，化合物的命名有时使用acd/name(注册商标，advancedchemistrydevelopment，inc.)等命名软件。另外，本说明书所记载的粉末x射线衍射结果为使用rint-ttrii，管球：cu、管电流：300ma、管电压：50kv、取样宽度：0.020°、扫描速度：4°/分钟、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定的结果。需要说明的是，关于粉末x射线衍射图谱，在结晶的同一性认定中，数据的性质上、晶格间隔、整体的图形是重要的，衍射角和衍射强度根据结晶生长方向、粒子的尺寸、测定条件的不同而多多少少会产生误差，故不应被严密地解释。本说明书中，对于粉末x射线衍射图谱中的衍射角(2θ(°))而言，考虑该测定法中通常容许的误差范围进行解释，例如解释为包含±0.2°的范围。实施例1将(3r，4r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(65mg)、dox(0.75ml)、6m盐酸(1.5ml)的混合物在60℃下搅拌1.5小时。将得到的反应混合物用冰冷却后，加入6m氢氧化钠水溶液(1ml)和dox，在减压下浓缩。将得到的残渣用ods柱色谱(mecn/0.1％甲酸水溶液)纯化，以固体形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-(乙基硫基)-2-羟基丁酸(39mg)。实施例2在[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(6g)和ch2cl2(50ml)的混合物中，在冰冷却下加入tfa(25ml)，在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物在冰冷却下一点一点地加入到meoh(85ml)和6m氢氧化钠水溶液(77ml)的混合液中，然后在60℃下搅拌1.5小时。在得到的反应混合物中加入活性炭，在室温下搅拌30分钟后，滤除不溶物。将得到的滤液用冰冷却后，一点一点地加入6m盐酸而将ph调整到约7后，在同温下搅拌1小时。过滤得到所生成的不溶物，在减压下干燥。在所得到的固体中加入etoh∶水(3∶1)的混合液(45ml)，加热到80℃，进行搅拌直至不溶物溶解为止，然后加入水(30ml)。将所得到的溶液一边缓慢地自然冷却到室温，一边搅拌一整夜。过滤得到所析出的固体，以晶体形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸(2.43g)。得到的晶体在粉末x射线衍射中在2θ(°)6.5、8.6、12.3、14.1、14.7、17.4、17.9、18.5、19.1、19.6、20.7、22.7和24.8处具有峰。实施例3在(3r，4r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-[(异丙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(71mg)、meoh(2ml)和thf(2ml)的混合物中，加入6m氢氧化钠水溶液(2ml)，在70℃下搅拌5小时。在得到的反应混合物中，在用冰冷却下加入6m盐酸(2ml)，在减压下浓缩。在得到的残渣中加入mecn(1ml)和1m盐酸(3ml)，在室温下搅拌3小时。在得到的反应混合物中追加6m盐酸(0.5ml)，在室温下搅拌18小时后，在40℃下搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水。将得到的混合物在减压下浓缩，将残渣用ods柱色谱(mecn/0.1％甲酸水溶液)纯化，以固体形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基-4-(异丙基硫基)丁酸(21mg)。实施例4在[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g)和甲苯(15ml)的混合物中，在室温下加入tfa(5ml)，在同温下搅拌一整夜。将得到的反应混合物在减压下浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用acoet萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶剂浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化，以油状物形式得到(5r)-5-[(1r)-1-氨基-2-(甲基硫基)乙基]-5-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(777mg)。在所得到的(5r)-5-[(1r)-1-氨基-2-(甲基硫基)乙基]-5-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(65mg)中加入1m盐酸(1ml)，然后在减压下蒸馏除去溶剂，以泡状固体形式得到(5r)-5-[(1r)-1-氨基-2-(甲基硫基)乙基]-5-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮二盐酸盐(70mg)。实施例5将(5r)-5-[(1r)-1-氨基-2-(甲基硫基)乙基]-5-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(95mg)、meoh(5ml)和碳酸钾(200mg)的混合物在室温下搅拌12小时。在得到的反应混合物中加入acoet，滤除不溶物。将得到的滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化。在所得到的粗纯化物中加入1m盐酸(1ml)，在减压下蒸馏除去溶剂，以泡状固体形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸甲酯二盐酸盐(55mg)。实施例6将(5r)-5-[(1r)-1-氨基-2-(甲基硫基)乙基]-5-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(98mg)、meoh(2m1)和28％氨水(2ml)的混合物在微波照射下在120℃下搅拌30分钟。在得到的反应混合物中加入水，用acoet和甲苯的1∶1混合液萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶剂浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化。在所得到的粗纯化物中加入1m盐酸(1ml)，在减压下蒸馏除去溶剂，以泡状固体形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺二盐酸盐(20mg)。实施例7在[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg)中加入浓盐酸(5ml)，在80℃下搅拌3天。将得到的反应混合物用ods柱色谱(mecn/0.1％甲酸水溶液)纯化，所得到的两种化合物中，作为高极性的化合物，以泡状固体形式得到(1)(2r，3r)-3-氨基-2-羟基-2-{[2-(3-羟基戊基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-(甲基硫基)丁酸(65mg)。此外，在作为另一低极性的化合物得到的粗纯化物中加入1m盐酸(2ml)，然后在减压下蒸馏除去溶剂，以泡状固体形式得到(2)(2r，3r)-3-氨基-2-{[2-(3-氯戊基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸二盐酸盐(107mg)。实施例8在[(1r)-1-{(4r)-4-[(2-丁基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基]-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基}-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(83mg)、meoh(0.83ml)和dox(0.83ml)的混合物中，加入1m氢氧化钠水溶液(0.83ml)，在50℃下搅拌5小时。将反应混合物自然冷却到室温，在减压下浓缩。在得到的残渣中加入dox(0.83ml)，在冰冷却下加入氯化氢(4mdox溶液、0.83ml)。将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用ods柱色谱(mecn/0.1％甲酸水溶液)纯化，得到固体。将所得到的固体悬浮于mecn-meoh(10∶1)，过滤得到不溶物。将所得到的固体用mecn洗涤，以固体形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-[(2-丁基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基]-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸(27mg)。实施例9在[(1r)-1-[(4r)-2，2-二甲基-4-{[2-(3-甲基丁基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(140mg)和ch2cl2(1.4ml)的混合物中，加入tfa(0.635ml)，在室温下搅拌2小时。将得到的反应混合物在冰冷却下一点一点地加入到meoh(2.1ml)和6m氢氧化钠水溶液(1.85ml)的混合液中，然后在60℃下搅拌3小时。在得到的反应混合物中，在冰冷却下加入6m盐酸(0.46ml)后，在室温下搅拌10分钟。将所得到的溶液用ods柱色谱(mecn/0.1％甲酸水溶液)纯化。在所得到的粗纯化物中加入过量的1m盐酸，然后在减压下蒸馏除去溶剂，以固体形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-羟基-2-{[2-(3-甲基丁基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-(甲基硫基)丁酸二盐酸盐(100mg)。实施例10将(3r，4r)-3-[(2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基]-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(95mg)、dox(0.95ml)和6m盐酸(0.73ml)的混合物在60℃下搅拌3小时。在得到的反应混合物中，在冰冷却下加入1m氢氧化钠水溶液进行中和。将得到的混合物用ods柱色谱(mecn/0.1％甲酸水溶液)纯化。在所得到的粗纯化物中加入过量的1m盐酸，然后在减压下蒸馏除去溶剂，以固体形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-[(2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基]-4-(乙基硫基)-2-羟基丁酸二盐酸盐(75mg)。与上述任一实施例中记载的方法同样地制造后述表中所示的实施例化合物。将实施例化合物的结构、物理化学数据和制造法示于后述表中。制造例1将(3r，4r)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(21.94g)、1，2-二氯乙烷(300ml)、氯(甲氧基)甲烷(23.6ml)和dipea(70ml)的混合物在110℃下搅拌12小时。在得到的反应混合物中加入水，用chcl3萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，将有机层在减压下浓缩。将生成的固体用二异丙基醚-meoh的混合溶剂洗涤，以固体形式得到(3r，4s)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(12.30g)。进而，将得到的滤液浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化，以固体形式得到相同化合物(12.75g)。制造例2在(3r，4s)-4-(2-环丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1.24g)、mecn(30ml)和水(15ml)的混合物中，在用冰冷却下加入硝酸铈(iv)铵(6.3g)，搅拌30分钟。在得到的反应混合物中，一边搅拌一边加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入2％亚硫酸氢钠水溶液。将得到的反应混合物用硅藻土过滤，用chcl3对滤液进行萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以固体形式得到(3r，4s)-4-(2-环丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷-2-酮(601mg)。制造例3在(3r，4s)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷-2-酮(302mg)、氯(甲氧基)甲烷(0.15ml)、四正丁基碘化铵(500mg)和thf(9ml)的混合物中，在用冰冷却下加入六甲基二硅基胺基钾(1.0mthf溶液、1.5ml)并搅拌1小时后，在室温下搅拌一整夜。在得到的反应混合物中加入水，用acoet萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到(3r，4s)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(247mg)。制造例4将(3r，4s)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(3.17g)、acoh(50ml)和水(13ml)的混合物在50℃下搅拌4小时。将得到的反应混合物自然冷却到室温，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化，以油状物形式得到(3r，4s)-4-[(1s)-1，2-二羟基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(2.57g)。制造例5在(3r，4s)-4-[(1s)-1，2-二羟基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(2.09g)、ch2cl2(40ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)的混合物中加入高碘酸钠(2.3g)，在室温下搅拌1小时。在得到的反应混合物中加入无水硫酸镁，搅拌30分钟。将得到的反应混合物用硅藻土过滤，在减压下将滤液浓缩，以固体形式得到(2r，3r)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛(1.80g)。制造例6在(2r，3r)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛(5.08g)和thf(50ml)的混合物中，在用冰冷却下加入nabh4(1.2g)并搅拌30分钟。在得到的反应混合物中加入水(5ml)后，加入无水硫酸镁，在室温下搅拌30分钟。将得到的反应混合物过滤后，在减压下将滤液浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱(chcl3/meoh)纯化，以油状物形式得到(3r，4s)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(4.43g)。制造例7将(3r，4s)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(100mg)、三异丙基氯硅烷(0.21ml)、咪唑(140mg)和dmf(2ml)的混合物在室温下搅拌一整夜。将得到的反应混合物加入到水中，用acoet萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到(3r，4s)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(137mg)。制造例8在[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲醇(850mg)和thf(24ml)的混合物中，在冰冷却下加入pbr3(0.25ml)的thf(3ml)溶液后，在室温下搅拌3小时。将得到的反应混合物注入到预先用冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液和ch2cl2的混合液中，将得到的混合物在室温下搅拌5分钟。分离有机层，用ch2cl2对水层进行萃取。将得到的有机层合并，用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层用甲苯稀释，在减压下浓缩至约5ml为止。将得到的混合物再次用甲苯稀释，在减压下浓缩至约5ml为止(混合物a)。在氮气气氛中，在(3r，4s)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(1.2g)的thf(20ml)溶液中在-78℃下缓慢加入lda(1.09m己烷-thf溶液、4.5ml)，搅拌30分钟。在该反应混合物中滴加混合物a，然后在同温下搅拌1.5小时。在得到的反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，向着室温升温，用acoet萃取2次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/acoet)纯化，以油状物形式得到(3r，4s)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(1.6g)。制造例9在氩气气氛中，将5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-苯基-1h-四唑(3.32g)和thf(60ml)的混合物冷却到-78℃，加入六甲基二硅基胺基锂(1.3mthf溶液、11ml)并搅拌30分钟。在得到的反应混合物中加入(2r，3r)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛(3.00g)，在同温下搅拌30分钟。将得到的反应混合物升温到室温，加入饱和氯化铵水溶液，用acoet萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以固体形式得到(3r)-4-(2-环丙基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1.73g)。制造例10在(3r)-4-(2-环丙基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(831mg)的甲苯(25ml)溶液中加入pto2(61mg)，在氢气气氛下在0℃下搅拌6小时。从得到的反应混合物中滤除不溶物后，在减压下将滤液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到(3r，4s)-4-(2-环丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(574mg)。制造例11在(3r)-4-(2-环丁基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1.06g)和ch2cl2(24ml)的混合物中加入(1，5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)铱(i)六氟磷酸盐(270mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌一整夜。将得到的反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到(3r，4s)-4-(2-环丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(960mg)。制造例12在亚硫酸氢钠(19g)的水(130ml)溶液中，在冰冷却下滴加[(2r)-1-(甲基硫基)-3-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(20g)、水(13ml)和mecn(54ml)的混合物，在室温下搅拌13小时。在得到的反应混合物中加入甲基-叔丁基醚并搅拌后，将水层与有机层分离。将得到的有机层用水萃取并与之前得到的水层混合后，加入acoet(100ml)和氰化钾(7.7g)，在室温下搅拌18小时。从得到的反应混合物中分离有机层，将水层用acoet萃取2次。将得到的有机层混合后，用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以油状物形式得到[(2r)-1-氰基-1-羟基-3-(甲基硫基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(17.2g)。制造例13在用冰冷却下，在[(2r)-1-氰基-1-羟基-3-(甲基硫基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(17.2g)中缓慢加入浓盐酸(70ml)后，在90℃下搅拌2小时。重复5次将得到的反应混合物在减压下浓缩、在残渣中加入甲苯、在减压下蒸馏除去溶剂的操作，以油状物形式得到含有(3r)-3-氨基-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸盐酸盐的残渣(18g)。制造例14在(3r)-3-氨基-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸盐酸盐(18g)、thf(90ml)、水(90ml)、4-二甲基氨基吡啶(3.6g)和et3n(37ml)的混合物中，在室温下加入2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(42g)，在室温下搅拌3天。将得到的反应混合物在减压下浓缩至约一半的量，在残渣中加入甲基-叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液，将水层与有机层分离。得到的水层用甲基-叔丁基醚洗涤3次，加入1m盐酸将ph调节到约2后，用acoet萃取4次。将得到的有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂，以油状物形式得到(3r)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸(13.4g)。制造例15将(3r)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸(16.2g)、1，2-二氯乙烷(186ml)、2，2-二甲氧基丙烷(82.2ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓(770mg)的混合物在80℃下搅拌15小时。将得到的反应混合物自然冷却到室温后加入2.5％碳酸氢钠水溶液(50ml)并搅拌，然后将有机层分离。将水层用chcl3萃取，将所得到的有机层混合后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到[(1r)-1-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(12.2g)。制造例16在氮气气氛中，在n-(叔丁氧基羰基)-l-丝氨酸(20g)和dmf(480ml)的混合物中，在用冰冷却而使内温保持5℃以下的条件下将nah(60％矿物油分散体、8.6g)分5次添加，然后在冰冷却下搅拌1小时。在得到的反应混合物中加入(2-碘乙基)环丙烷(24g)，在室温下搅拌14小时。将得到的反应混合物用冰冷却后，加入水和1m盐酸而将ph调节为2～3。将得到的反应混合物用acoet萃取3次后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。在得到的残渣中加入meoh(140ml)、ch2cl2(420ml)后用冰冷却，在使内温保持在6℃以下的条件下滴加(三甲硅烷)重氮甲烷(2m己烷溶液、62ml)，然后在冰冷却下搅拌10分钟、在室温下搅拌1小时。在得到的反应混合物中加入acoh，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到n-(叔丁氧基羰基)-o-(2-环丙基乙基)-l-丝氨酸甲酯(6.51g)。制造例17在氮气气氛、室温下，在[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲醇(1.33g)的thf溶液(42ml)中滴加pbr3(0.58ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，加入到用冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液和ch2cl2的混合物中。将得到的混合物搅拌30分钟后分离有机层，将水层用ch2cl2萃取。将得到的有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，用甲苯稀释，在减压下浓缩到约2ml。(混合物a)。在氮气气氛中，将[(1r)-1-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.7g)的thf溶液(34ml)用干冰-丙酮浴冷却，滴加lda(1.09m己烷-thf溶液、12ml)。将得到的反应混合物在用干冰-丙酮浴冷却状态下搅拌30分钟后，滴加混合物a，进一步搅拌2小时。在得到的混合物中加入饱和氯化铵水溶液，升温到室温。将得到的混合物用chcl3萃取并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(923mg)。制造例18在氮气气氛中，在n-(叔丁氧基羰基)-o-(2-环丙基乙基)-l-丝氨酸甲酯(6.5g)、二溴甲烷(8.0g)和thf(22ml)的混合物中，在-20℃下，在使内温保持在-11℃以下的条件下用2小时滴加2，2，6，6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物(1mthf-甲苯溶液、91ml)，然后，在-15℃下搅拌2小时。将反应混合物注入到预先用冰冷却的5％柠檬酸水溶液和acoet的混合物中，然后搅拌10分钟。将有机层与水层分离，将得到的有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤3次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，以油状物形式得到含有[(2s)-4，4-二溴-1-(2-环丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯的残渣(10.7g)。制造例19在[(2s)-4，4-二溴-1-(2-环丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(9.6g)和甲苯(76ml)的混合物中，在冰冷却下用15分钟滴加2m氢氧化钠水溶液(57ml)，然后在室温下搅拌2小时。在得到的反应混合物中加入甲苯和水后，将有机层与水层分离。将有机层用水萃取2次，与之前得到的水层合并后，加入acoet。将得到的混合物用冰冷却后加入2m盐酸而将水层的ph调节为约1.5。将得到的反应混合物的有机层与水层分离，将水层用acoet萃取3次。将得到的有机层合并，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，以油状物形式得到(3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-环丙基乙氧基)-2-羟基丁酸(4.53g)。制造例20在3-{[2-氰基-3-(己-1-炔-1-基)吡啶-4-基]硫基}丙酸2-乙基己酯(271mg)和meoh(5.5ml)的混合物中，在室温下加入甲醇钠(28％meoh溶液、0.2ml)，在40℃下搅拌2小时后，追加甲醇钠(28％meoh溶液、0.14ml)，在同温下进一步搅拌1.5小时。在得到的反应混合物中，在用冰冷却下加入3m盐酸(0.8ml)，在室温下搅拌2.5小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用acoet萃取3次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到2-丁基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-甲酸甲酯(107mg)。制造例21将[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(105mg)和ch2cl2(2ml)的混合物用冰冷却后，加入间氯过苯甲酸(含水约25％、48mg)，在同温下搅拌1小时。在得到的反应混合物中，在冰冷却下加入10％硫代硫酸钠水溶液并搅拌10分钟。将水层与有机层分离后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化，以泡状固体形式得到(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基亚磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(85mg)。制造例22将[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(121mg)和ch2cl2(7ml)的混合物用冰冷却后，加入间氯过苯甲酸(含水约25％、111mg)，在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物再次用冰冷却，加入间氯过苯甲酸(含水约25％、11mg)，在室温下搅拌30分钟。在得到的反应混合物中，在冰冷却下加入10％硫代硫酸钠水溶液并搅拌10分钟。将水层与有机层分离后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/acoet)纯化，以泡状固体形式得到[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(83mg)。制造例23将(3r，4s)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(1.6g)和thf(30ml)的混合物用冰冷却后，加入四正丁基氟化铵(1mthf溶液、3ml)，在同温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用acoet萃取2次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化，以油状物形式得到(3r，4s)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(937mg)。制造例24在(3r，4s)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(936mg)、吡啶(0.75ml)和ch2cl2(10ml)的混合物中在室温下加入甲磺酰氯(0.37ml)，在同温下搅拌15小时。在得到的反应混合物中加入chcl3，用0.5m盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到甲磺酸[(2s，3r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯(1.11g)。制造例25将甲磺酸[(2s，3r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯(1.11g)、dmf(20ml)和硫代乙酸钾(400mg)的混合物在60℃下搅拌7小时。在得到的反应混合物中在室温下追加硫代乙酸钾(53mg)，在60℃下搅拌进一步搅拌12小时。在得到的反应混合物中加入acoet，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，以油状物形式得到硫代乙酸s-{[(2r，3r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯}(1.02g)。制造例26在氮气气氛中，在硫代乙酸s-{[(2r，3r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯}(80mg)、碘乙烷(0.03ml)、dmf(0.8ml)和meoh(0.8ml)的混合物中加入碳酸钾(50mg)，在室温下搅拌16小时。在得到的反应混合物中加入acoet，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，以油状物形式得到(3r，4r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(67mg)。制造例27在氮气气氛中，将三甲基甲硅烷基乙炔(25ml)和thf(170ml)的混合物冷却到-78℃，滴加正丁基锂(1.6m己烷溶液、115ml)。将得到的反应混合物在用冰冷却下搅拌15分钟后，再次冷却到-78℃。在得到的反应混合物中加入n，n，n′，n′，n″，n″-六甲基磷酸三酰胺(32ml)，在同温下搅拌30分钟后，用5分钟滴加(2-溴乙基)环丙烷(27g)，在同温下搅拌30分钟。将得到的反应混合物升温到室温并搅拌16小时。在得到的反应混合物中在冰冷却下加入水，将有机层分离。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，以油状物形式得到(4-环丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(31.8g)。制造例28在氩气气氛中，在3-溴吡啶-4(1h)-酮(500mg)、(4-环丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(1.44g)、et3n(2.8ml)和dmf(5ml)的混合物中加入四正丁基氟化铵(1mthf溶液、8.8ml)。将得到的混合物进行30秒超声波处理后，加入双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(420mg)，在微波照射下在110℃下搅拌1小时。在得到的反应混合物中加入acoet和硅胶，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶(302mg)。制造例29在氮气气氛中，在2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶(300mg)和chcl3(6ml)的混合物中在用冰冷却下加入间氯过苯甲酸(含水约25％、555mg)。将得到的反应混合物在室温下搅拌8小时后，用冰冷却，再次加入间氯过苯甲酸(含水约25％、300mg)。将得到的反应混合物在室温下进一步搅拌16小时。将得到的反应混合物用冰冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和5％亚硫酸钠水溶液，用chcl3萃取3次。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化，以油状物形式得到2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶5-氧化物(190mg)。制造例30在氮气气氛中，在2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶5-氧化物(190mg)、et3n(0.33ml)和mecn(4m1)的混合物中加入三甲基氰硅烷(0.183ml)，在85℃下搅拌16小时。将得到的反应混合物自然冷却到室温后，追加et3n(0.65ml)和三甲基氰硅烷(0.35ml)。将反应混合物再次在85℃下搅拌3.5小时后，在得到的反应混合物中加入acoet，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲腈(148mg)。制造例31在2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲腈(148mg)和meoh(1.5ml)的混合物中，在用冰冷却下加入甲醇钠(28％meoh溶液、0.14ml)，在室温下搅拌1.5小时。在得到的反应混合物中在用冰冷却下加入3m盐酸(0.7ml)，在室温下搅拌18小时。在得到的反应混合物中加入水和meoh，在减压下浓缩。在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用acoet萃取2次。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将有机层在减压下浓缩。在氮气气氛中，在得到的残渣和meoh(4ml)的混合物中在冰冷却下加入nabh4(80mg)，一边搅拌一边用1小时缓慢地向着室温升温，然后搅拌5小时。将得到的反应混合物再次用冰冷却后，加入nabh4(80mg)，一边搅拌一边用1小时缓慢地向着室温升温，然后搅拌15小时。在得到的反应混合物中在室温下加入丙酮，然后在减压下浓缩。在得到的残渣中加入水，用acoet萃取3次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(用己烷/acoet洗脱后，用chcl3/meoh洗脱)纯化，以油状物形式得到[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲醇(123mg)。制造例32在氮气气氛中，在4-氯-3-碘吡啶1-氧化物(21g)和1，2-二氯乙烷(230ml)的混合物中加入n，n-二甲基氨基甲酰氯(12.5ml)，在室温下搅拌30分钟。在得到的反应混合物中加入三甲基氰硅烷(20.5ml)，在60℃下搅拌6小时。将得到的反应混合物自然冷却到室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(260ml)并搅拌30分钟。将得到的混合物用acoet萃取2次，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，将残渣用己烷和异丙醇的混合液洗涤，以固体形式得到4-氯-3-碘吡啶-2-甲腈(7.1g)。制造例33在4-氯-3-碘吡啶-2-甲腈(8.4g)和dmf(170ml)的混合物中加入乙酸铯(30g)，在100℃下搅拌一整夜。在得到的反应混合物中，在用冰冷却下加入1m盐酸(191ml)，用acoet萃取2次。将得到的有机层用5％氯化钠水溶液洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥。重复3次将得到的有机层在减压下浓缩、在残渣中加入甲苯、再次在减压下浓缩的操作。在得到的残渣中加入二异丙基醚，过滤得到所生成的不溶物。将得到的固体用二异丙基醚和异丙醇的混合液洗涤，以固体形式得到4-羟基-3-碘吡啶-2-甲腈(4.4g)。制造例34在4-氯-3-碘吡啶-2-甲腈(1.82g)、et3n(1.92ml)和dmf(18ml)的混合物中在用冰冷却下加入3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.73ml)，然后，在室温下搅拌18小时。在得到的反应混合物中加入acoet和水，将有机层分离。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到3-[(2-氰基-3-碘吡啶-4-基)硫基]丙酸2-乙基己酯(254mg)。制造例35在氮气气氛中，在3-[(2-氰基-3-碘吡啶-4-基)硫基]丙酸2-乙基己酯(252mg)、1-己炔(0.128ml)、et3n(0.394ml)和mecn(5ml)的混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(79mg)，在70℃下搅拌3.5小时。将得到的反应混合物自然冷却到室温，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到3-{[2-氰基-3-(己-1-炔-1-基)吡啶-4-基]硫基}丙酸2-乙基己酯(178mg)。制造例36在氮气气氛中，在2-丁基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-甲酸甲酯(112mg)和meoh(3.4ml)的混合物中在用冰冷却下加入nabh4(102mg)，一边搅拌一边用1小时缓慢地向着室温升温，，然后搅拌12小时。在得到的反应混合物中在室温下加入丙酮，然后在减压下浓缩。在得到的残渣中加入水，用acoet萃取3次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(chcl3/meoh)纯化，以油状物形式得到(2-丁基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)甲醇(95mg)。制造例37在氮气气氛中，在(2-丁基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)甲醇(113mg)和ch2cl2(1.2ml)的混合物中在冰冷却下加入亚硫酰氯(0.075ml)的ch2cl2(0.6ml)溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，以固体形式得到2-丁基-4-(氯甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(140mg)。制造例38在氮气气氛中，在2-丁基-4-(氯甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(139mg)和ch2cl2(5.6ml)的混合物中加入碘化钠(225mg)，在室温下搅拌30分钟。在得到的反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌5分钟后，用ch2cl2萃取2次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，加入甲苯进行稀释。将得到的混合物在减压下浓缩至约5ml为止。重复2次在得到的混合物中再次加入甲苯、在减压下浓缩至约3ml为止的操作(混合物a)。在氮气气氛中，在[(1r)-1-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(143mg)和thf(2.8ml)的混合液中一边搅拌一边在-78℃下滴加lda(1.13m己烷-thf溶液、1ml)。将得到的反应混合物在同温下搅拌30分钟后，滴加混合物a。将得到的反应混合物在同温下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液并升温至室温。将得到的混合物用acoet萃取2次，将有机层用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到[(1r)-1-{(4r)-4-[(2-丁基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基]-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基}-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(170mg)。制造例39在氮气气氛中，在4-羟基-3-碘吡啶-2-甲腈(400mg)、乙炔基环戊烷(0.205ml)、et3n(0.91ml)和mecn(8ml)的混合物中加入cui(93mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(58mg)，在70℃下搅拌一整夜。将得到的反应混合物自然冷却到室温，然后在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到2-环戊基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲腈(270mg)。制造例40在[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)、acoh(2ml)和etoh(2ml)的混合物中加入10％pd/c(含水50％、200mg)，在3.5大气压的氢气气氛中在室温下搅拌5天。在得到的反应混合物中加入硅藻土，滤除不溶物。在减压下将滤液浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到[(1r)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)-2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(58mg)。制造例41在氮气气氛中，在4-羟基-3-碘吡啶-2-甲腈(800mg)、3-己炔(1.12ml)、et3n(1.82ml)和dmf(16ml)的混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(230mg)，在微波照射下在150℃下搅拌2小时。在得到的反应混合物中加入水，用acoet萃取。将有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲腈(215mg)。制造例42在2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲腈(240mg)和meoh(3ml)的混合物中加入甲醇钠(28％meoh溶液、0.29ml)，在40℃下搅拌一整夜。在得到的反应混合物中再次加入甲醇钠(28％meoh溶液、0.29ml)，在60℃下搅拌3小时。在得到的反应混合物中加入6m氢氧化钠水溶液(3ml)和etoh(3ml)，在80℃下搅拌一整夜。在得到的反应混合物中，在用冰冷却下加入6m盐酸(3.5ml)进行中和，加入水，用chcl3萃取2次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，以油状物形式得到2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸(150mg)。制造例43在氮气气氛中，在2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸(140mg)和thf(1.5ml)的混合物中在冰冷却下加入氯甲酸异丁酯(0.1ml)和n-甲基吗啉(0.09ml)，在同温下搅拌30分钟。从得到的反应混合物中滤除不溶物，在冰冷却下将得到的滤液加入到nabh4(105mg)和水(1.5ml)的混合物中，在室温下搅拌2小时。将得到的反应混合物用冰冷却，加入丙酮(0.2ml)，用acoet萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到(2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)甲醇(70mg)。制造例44在4-(氯甲基)-2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶盐酸盐(73mg)和ch2cl2(1.4ml)的混合物中加入碘化钠(155mg)，在室温下搅拌1小时。在得到的反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌5分钟后，用甲苯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的残渣用甲苯共沸2次后，加入甲苯(1ml)而得到溶液(混合物a)。在氩气气氛中，在(3r，4r)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(70mg)和thf(2.8ml)的混合液中，一边搅拌一边在-78℃下滴加lda(1.13m己烷-thf溶液、0.3m1)。将得到的反应混合物在同温下搅拌20分钟后，滴加混合物a。将得到的反应混合物在同温下搅拌2小时后，加入acoh(0.025ml)并升温到室温。在得到的混合物中加入水，用chcl3萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到(3r，4r)-3-[(2，3-二乙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基]-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(95mg)。制造例45在甲磺酸[(2s，3r)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯(900mg)的dmf(9ml)溶液中，在用冰冷却下加入乙硫醇钠(505mg)，在同温下搅拌1小时。在得到的反应混合物中加入acoet，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到(3r，4r)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(557mg)。制造例46在氮气气氛中，在2-丁基-7-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶(3.3g)和chcl3(40ml)的混合物中在冰冷却下加入过氧化氢脲(2.46g)和甲基三氧代铼(vii)(85.7mg)。将得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟后，再次用冰冷却并加入过氧化氢脲(2.47g)和甲基三氧代铼(vii)(131mg)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时后，加入二氧化锰(150mg)，进一步搅拌1.5小时。滤除不溶物并用chcl3-meoh(98∶2)洗涤。在得到的滤液中加入5％亚硫酸钠水溶液，将得到的混合物用chcl3-meoh(98∶2)萃取3次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩，以固体形式得到2-丁基-7-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶5-氧化物(3.97g)。制造例47在氮气气氛中，在硫代乙酸s-{[(2r，3r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯}(80mg)、(溴甲基)环丙烷(0.035ml)、碘化钠(52mg)、dmf(0.8ml)和meoh(0.8ml)的混合物中加入碳酸钾(50mg)，在室温下搅拌4小时。在得到的反应混合物中加入acoet，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩，以油状物形式得到(3r，4r)-3-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-4-{[(环丙基甲基)硫基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(73mg)。制造例48在(3s)-3-氨基-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸盐酸盐(27.7g)、thf(139ml)、水(139ml)、et3n(57.4ml)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(60ml)，在室温下搅拌一整夜。在得到的反应混合物中加入n，n-二甲基乙二胺(7.5ml)，在室温下搅拌2小时。在得到的反应混合物中加入1m硫酸氢钠水溶液(371ml)，将水层与有机层分离。将得到的水层用acoet萃取3次。将得到的有机层混合，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，在残渣中加入acoet(416ml)和二环己基胺(27.3ml)，在室温下搅拌一整夜。将得到的混合物在减压下浓缩，在残渣中加入二异丙基醚(416ml)，在室温下搅拌1小时、在冰冷却下搅拌2小时后，在室温下搅拌一整夜。从得到的混合物中滤除不溶物后，在减压下将滤液浓缩。在得到的残渣中加入二异丙基醚(416ml)，在室温下搅拌3天。过滤得到所生成的不溶物，在减压下干燥。在所得到的固体中再次加入二异丙基醚(416ml)，在室温下搅拌1小时后过滤得到不溶物，以固体形式得到(3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸-二环己基胺(1∶1)(30.2g)。制造例49在氩气气氛中，在(3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-4-(甲基硫基)丁酸-二环己基胺(1∶1)(30.1g)和acoet(301ml)的混合物中加入2，2-二甲氧基丙烷(83ml)和对甲苯磺酸一水合物(14.1g)，在70℃下搅拌16小时。将得到的反应混合物自然冷却到室温，然后滤除不溶物。将得到的滤液依次用2.5％碳酸氢钠水溶液洗涤1次、用0.5m盐酸洗涤3次、用2.5％碳酸氢钠水溶液洗涤1次。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，在残渣中加入acoet(90ml)、己烷(180ml)、硅胶(28g)和活性炭(2.8g)，在室温下搅拌1小时。从得到的混合物中滤除不溶物，在减压下将得到的滤液浓缩，以油状物形式得到[(1s)-1-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(12.7g)。制造例50与制造例37中记载的方法同样地由[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲醇(1.41g)以固体形式得到4-(氯甲基)-2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶盐酸盐(1.76g)。在氮气气氛中，在得到的4-(氯甲基)-2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶盐酸盐(668mg)和ch2cl2(7.5ml)的混合物中加入碘化钠(810mg)，在室温下搅拌1小时。在得到的反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌5分钟，然后用甲苯萃取2次。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。重复3次在得到的混合物中再次加入甲苯、在减压下浓缩的操作，最终得到约5ml的甲苯溶液(混合物a)。在氩气气氛中，在[(1s)-1-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)和thf(5ml)的混合液中一边搅拌一边在-78℃下滴加lda(1.13m己烷-thf溶液、1.45ml)。将得到的反应混合物在同温下搅拌10分钟后加入氯三甲基硅烷(0.207ml)，在同温下搅拌30分钟。将得到的反应混合物在用冰冷却下搅拌30分钟，然后一边在-78℃下搅拌一边滴加lda(1.13m己烷-thf溶液、1.74ml)。将得到的反应混合物在同温下搅拌30分钟后，滴加混合物a。将得到的反应混合物在同温搅拌2小时后，加入acoh(0.094ml)并在同温下搅拌10分钟。在得到的反应混合物中加入9.5m二甲基胺水溶液(0.34ml)，在冰冷却下搅拌30分钟。在得到的混合物中加入1m盐酸进行中和后，用acoet萃取2次。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/acoet)纯化，以油状物形式得到[(1s)-1-[(4r)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(230mg)。与上述任一制造例中记载的方法同样地制造后述表中所示的制造例化合物。将制造例化合物的结构、物理化学数据和制造法示于后述表中。[表3][表4][表5][表6][表7][表8][表9][表10][表11][表12][表13][表14][表15][表16][表17][表18][表19]pexpsyndata1-esi+：338.22-esi+：200.13-esi+：298.2[m+na]+4-esi+：298.25-ci+：266.16-esi+：206.17-esi+：384.3[m+na]+8-esi+：561.39-esi+：304.110-esi+：306.211-esi+：320.312-esi+：269.0[m+na]+13-esi+：165.914-esi+：288.1[m+na]+15-esi+：328.1[m+na]+16-esi+：288.117-esi+：505.418-esi+：450.0，451.9，454.0[m+na]+19-esi-：302.120-esi+：250.221-esi+：521.222-esi+：537.323-esi+：405.124-esi+：483.125-esi+：463.226-esi+：449.327-ci+：167.228-esi+：188.129-esi+：204.030-esi+：213.1[表20]pexpsyndata31-esi+：218.132-esi+：265.0，267.033-esi+：247.034-esi+：447.335-esi+：401.436-esi+：222.137-esi+：240.1，242.138-esi+：509.239-esi+：213.140-esi+：507.341-esi+：201.042-esi+：220.143-esi+：206.144-esi+：437.445-esi+：272.1[m+na]+46-esi+：206.147-esi+：475.248-esi+：288.1[m+na]+49-esi+：328.1[m+na]+50-esi+：505.3511esi+：258.1521esi+：258.2531esi+：244.2542esi+：232.2552esi+：214.1562esi+：214.1574esi+：236.0585esi+：204.1598esi+：457.4608esi+：457.4[表21]pexpsyndata618esi+：443.3629esi+：318.2639esi+：318.26410esi+：320.26512esi+：269.1[m+na]+6613esi+：166.06715esi+：330.16815esi+：366.2[m+na]+6916esi+：296.2[m+na]+7017esi+：529.57117esi+：543.37218esi+：436.0，438.0，440.0[m+na]+7319esi+：290.17424esi+：306.0[m+na]+7526esi+：489.27626esi+：477.27726esi+：463.27826esi+：463.27929esi+：255.9，257.98030esi+：215.08131esi+：218.18231esi+：220.28331esi+：220.28437apci/esi+：238.18537esi+：236.1，238.18637esi+：238.1，240.18737esi+：224.1，226.18838esi+：505.48938esi+：507.59038esi+：507.49139esi+：215.19239esi+：190.19347esi+：489.29447esi+：475.2产业上的可利用性式(i)的化合物或其盐具有作为avp的代谢酶的p-lap的抑制作用，具有基于内源性avp浓度的维持、提高的尿生成抑制作用，因此期待可作为夜间频尿的治疗剂使用。另外，期待可用作与avp浓度降低相关的其他排尿障碍或多尿、例如频尿、尿失禁、夜尿症的治疗剂。当前第1页12