一种噻吩并吡啶类化合物及其抗血小板聚集活性的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种噻吩并吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，结构如式I所示，其中R1、R2、R3、X、m的定义同说明书，本发明还公开了该噻吩并吡啶类化合物的合成方法和其在抗血小板聚集方面的活性，以及在血栓性疾病上的应用。
【专利说明】一种噻吩并吡啶类化合物及其抗血小板聚集活性
【技术领域】:
[0001]本发明涉及噻吩并吡啶类化合物的抗血小板聚集活性以及在心脑血管疾病的应用，属于医药【技术领域】。
【背景技术】:
[0002]心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手！心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”即“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人！我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。因此预防和治疗心脑血管疾病药物的开发成为近年来关注和研究的重点。
[0003]在心脑血管疾病中，血小板的激活和聚集起了核心作用，因而研究抑制血小板激活与聚集成为研究热点。在正常的血管中，血小板处于静息状态，当血管壁受损暴露血管内皮下的基质，血小板就会通过其表面的膜蛋白GPIb和vWF因子结合而粘附于内皮下的胶原组织，并且通过其表面的胶原受体GP I a/IIa和GPV I直接与胶原结合，从而牢固的粘附于内皮下胶原组织从而发生一系列反应，如花生四烯酸(AA)代谢，产生血栓烷A2(TXA2)和释放细胞内颗粒内容物ADP，最终导致血小板GPIIb/IIIa复合物的构型改变，形成粘附分子受体，其与纤维蛋白原的结合而使血小板之间相互粘附、聚集，在血管破损处形成早期的止血血栓。同时通过血小板的释放产物,可以进一步引起血管收缩,刺激白细胞,损伤内皮细胞，促进血液凝固，导致血栓形成。ADP是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病等的重要手段。
`[0004]氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，是一种新型、高效、安全的抗凝血药。它最先由法国的赛诺菲公司公开在专利中，并与1986年研制开发成功。1998年3月首先在美国上市，随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚以及新加坡等多国市场，国内外需求量逐年上升。是目前临床上最常使用的抗血小板药物之一，年销售额达70亿美元。氯吡格雷是不可逆的P2Y12受体阻断剂，具有很强的抗血小板聚集活性，此外，该类药物还可抑制ADP介导的a颗粒的释放，长久有效阻止内皮损伤部位的血栓形成。与其它抗血小板药物相比，具有疗效好、费用低、不良反应小等优点，但也存在不可忽视的缺点，如:起效慢、血小板抑制作用的个体差异大、对血小板的不可逆作用等，而且还存在血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合症。因此，在原来的基础上再进行改造，寻找更加安全、有效的该类药物已成为抗血小板药物研究的热点。本研究参照氯吡格雷及其同系列的药物结构，同时考虑ADP受体拮抗剂的构效关系，设计了一系列噻吩并吡啶化合物，并进行了抗血小板聚集性的测定，期望活得效果更佳的新化合物。
【发明内容】
:[0005]本发明的目的在于提供一种新的噻吩并吡啶类化合物，其抗血小板聚集作用可用于治疗血栓引起的心脑血管疾病，可制成新的抗血栓药物。
[0006]本发明的另一个目的在于公开了其药学上可接受的药用盐。
[0007]本发明再一个目的在于提供一种新的噻吩并吡啶类化合物及其药用盐的制备方法。
[0008]本发明还有一个目的在于公开该噻吩并吡啶类化合物的抗血小板聚集活性和其在由血栓引起的心脑血管疾病的应用。
[0009]本发明涉及如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐:
[0010]
【权利要求】
1.一种如通式I所示的噻吩并吡啶类化合物及其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为N。
3.如权利要求1所述的化合物，其中m为2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C6的直链或支链的烃基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3均为氢。
6.如权利要求1所述的化合物，本发明所述的该化合物的药学上可接受的盐是指无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸盐有硫酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐；有机酸盐有乙酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙酮酸盐。
7.如权利要求1和6所述的化合物，其药学上可接受的盐为草酸盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中式I代表的化合物所示如下: (1)(R)-5-[1-苄基-2-(4-甲基哌嗪基)]乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]并吡啶草酸盐 (2)(R)-5-[1-苄基-2-(4-乙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]并吡啶草酸盐(3)(R)-5-[1-苄基-2-(4—E丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]并吡啶草酸盐 (4)(R)-5-[1-苄基-2-(4—正丁基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]并吡啶草酸盐 (5)(R)-5-[1-苄基-2-(4—烯丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]并吡啶草酸盐 (6)(R)-5-[1-苄基-2-(4—正己基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c]并吡啶草酸盐 (7)(R)-5-[1-苄基-2-(4-环戊基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]并吡啶草酸盐 (8)(R)-5-[1-苄基-2-(4-异丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]并吡啶草酸盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其在抗血小板聚集方面的作用以及在心绞痛、心肌梗死、冠状动 脉粥样硬化等心血管疾病方面的应用。
【文档编号】A61P9/10GK103694252SQ201410014382
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2014年1月14日 优先权日:2014年1月14日
【发明者】陈国华, 肖芳芳 申请人:中国药科大学