本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，特别涉及一种后处理步骤简单的高纯度阿托伐他汀钙中间体的的制备方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙，英文名称：atorvastatincalcium，化学名称：[r-(r,r)]-2-(4-氟苯基)-β,β-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物，是高合成、高纯化、高选择性抑制hmg-coa还原酶的药物，由辉瑞公司研制而成，为第三代他汀类药物。主要用于治疗高胆固醇血症、高血脂以及冠心病和脑中风的防治。
目前阿托伐他汀钙的合成路线是以胺酯和二酮为起始原料合成中间体缩合物，然后再以中间体缩合物为原料进一步合成阿托伐他汀钙，其中：本发明申请文件中所述胺酯的分子式如下反应式中所示，是((4r-cis)-2,2-二甲基-6-(2-氨乙基)-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)的简称；本文申请文件中所述二酮的分子式如下反应式中所示，是((±)-α-异丁酰基-γ-氧代-n,β-二苯基-4-氟苯丁酰胺)的简称；本文申请文件中所述中间体缩合物的分子式如下反应式中所示，是((4r-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1h-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)的简称，现有技术中合成原理如下反应式：
在现有技术中阿托伐他汀钙中间体缩合物的合成路线以胺酯和二酮为起始原料反应，反应结束后，中间体缩合物的处理过程步骤繁琐、操作复杂、生产周期长、有机溶剂量消耗较大、成本较高、收率低、存在生产安全性的问题。如：加甲苯萃取，再经碱洗、酸洗、盐洗，再加活性炭脱色，然后过滤活性炭，蒸馏溶剂，再加入乙醇和正己烷结晶，离心干燥后得阿托伐他汀钙中间体缩合物，重量收率110％。
技术实现要素：
为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。该制备方法在提高阿托伐他汀钙中间体收率的同时，阿托伐他汀钙中间体的后处理方法简单、操作流程简化、生产周期缩短、有机溶剂消耗降低、生产成本降低、生产操作时的危险性降低。
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，包括以下步骤：
1、以质量比为1：1-1.5胺酯和二酮为起始原料按照以下反应式在混合溶剂中反应，所述混合溶剂为体积比1：1-3的正庚烷和四氢呋喃，每使用1g胺酯加入5-8ml混合溶剂；
2、浓缩步骤1所得反应液除去混合溶剂，得到阿托伐他汀钙中间体粗品；
3、将步骤2所得产物加入结晶溶剂1乙醇溶解澄清后，再加入结晶溶剂2纯化水，降温至40-75℃进行结晶，优选50℃，离心干燥，其中步骤1中每使用1g胺酯步骤3中就使用3-7ml乙醇和1-4ml纯化水，优选4ml乙醇和3ml纯化水。
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其中所述胺酯和二酮的质量比为1：1-1.25。
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其中所述混合溶剂为体积比1：2-2.5的正庚烷和四氢呋喃。
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其中步骤1中每使用1g胺酯加入6-7.5ml混合溶剂。
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其中步骤1中所述反应的条件为加热回流反应30-50h，优选36-40h。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、步骤中不再萃取、碱洗、酸洗和盐洗，简化了生产流程，缩短了生产周期，减少了有机溶剂的消耗和污水排放，实现了清洁生产，生产操作时的危险性降低；
2、通过胺酯和二酮特定比例、混合溶剂特定组成、结晶溶剂特定组成、结晶温度等条件的选择，使产物阿托伐他汀钙中间体缩合物的重量收率为125％以上，产物的hplc纯度为99.0％，产物的重量收率提高了15％以上，成本大幅度降低。
附图说明
图1是本发明阿托伐他汀钙中间体的制备方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1
在250ml反应瓶中加入胺酯16g和二酮20g并溶解于34ml正庚烷和68ml四氢呋喃组成的混合溶剂中，升温回流反应40小时，反应完毕后浓缩反应液除去混合溶剂，得到阿托伐他汀钙中间体粗品，加110ml乙醇使中间体粗品溶解澄清后，加入纯化水64ml，降温至50℃使物料析出，离心过滤，得中间体25.1g，相对于二酮的重量收率为125.5％，hplc纯度为99.0％。
实施例2
在250ml反应瓶中加入胺酯16g和二酮20g并溶解于34ml正庚烷和85ml四氢呋喃组成的混合溶剂中，升温回流反应36小时，反应完毕后浓缩反应液除去混合溶剂，得到阿托伐他汀钙中间体粗品，加64ml乙醇使中间体粗品溶解澄清后，加入纯化水48ml，降温至75℃使物料析出，离心过滤，得中间体缩合物25.3g，相对于二酮的重量收率126.5％，hplc纯度为99.0％。
实施例3
在250ml反应瓶中加入胺酯16g和二酮24g并溶解于34ml正庚烷和85ml四氢呋喃组成的混合溶剂中，升温回流反应50小时，反应完毕后浓缩反应液除去混合溶剂，得到阿托伐他汀钙中间体粗品，加80ml乙醇使中间体粗品溶解澄清后，加入纯化水32ml，降温至70℃使物料析出，离心过滤，得中间体缩合物25.2g，相对于二酮的重量收率126.0％， hplc纯度为99.0％。
实施例4
在250ml反应瓶中加入胺酯16g和二酮20g并溶解于38ml正庚烷和76ml四氢呋喃组成的混合溶剂中，升温回流反应40小时，反应完毕后浓缩反应液除去混合溶剂，得到阿托伐他汀钙中间体粗品，加64ml乙醇使中间体粗品溶解澄清后，加入纯化水48ml，降温至50℃使物料析出，离心过滤，得中间体缩合物26.6g，相对于二酮的重量收率133.0％，hplc纯度为99.0％。
以上公开的仅为本发明的具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。