一种沙库比曲钠盐的晶型及其制备方法与流程

本发明涉及一种4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钠盐的新晶型及其制备方法。

背景技术：

沙库比曲，英文名为sacubitril，化学名为4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸。结构式如式i所示：

式i

沙库比曲是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制。沙库比曲和血管紧张素iiat1受体拮抗剂缬沙坦，钠离子和水以1:1:3:2.5的摩尔比组成lcz-696（商品名：entresto），结构如式ii所示：

式ii

lcz-696是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（arni），具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统，同时抑制有害系统，被认为能够减少衰竭心脏的应变。它是首个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利（enalapril）的药物而且表现出更高的安全性。

专利us5217996公开了沙库比曲的结构式及其制备方法，并报道了沙库比曲钠盐的制备，用二氯甲烷和己烷结晶得到，熔点159-160℃。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种更稳定、纯度高、重现性好的沙库比曲钠盐晶型a。本发明所述的钠盐晶型a，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射光谱在3.4±0.2^o、6.6±0.2^o、9.0±0.2^o、12.0±0.2^o、13.1±0.2^o和19.9±0.2^o处有特征峰。

进一步地，本发明所述的钠盐晶型a，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射光谱在16.4±0.2^o、17.3±0.2^o、17.4±0.2^o、18.3±0.2^o、19.2±0.2^o、20.7±0.2^o、20.9±0.2^o、21.6±0.2^o、23.8±0.2^o、26.0±0.2^o、26.2±0.2^o和26.3±0.2^o处有特征峰。

本发明同时提供了一种操作简单、可满足大规模工业化生产的沙库比曲钠盐晶型a的制备方法，包括如下步骤：

1）一种制备沙库比曲钠盐晶型a的方法，其特征在于将沙库比曲与合适的碱在溶剂中混合，混合温度为0~100℃，其中，沙库比曲与碱的摩尔比为1:0.4~1:1.2，沙库比曲与溶剂的比例为1:1~1:100。

2）将上述混合物中溶剂进行蒸发，残留物悬浮于合适的溶剂中，分离，得到沙库比曲钠盐晶型a。

进一步，步骤1）中所述合适的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钠。

又，步骤1）中所述溶剂选自醇类、醚类、卤代烃、酮类、腈类、酯类和水中的至少一种。

又，步骤2）中所述合适的溶剂选自醚类、烷烃类中的至少一种。沙库比曲与溶剂的比例为1:1~1:100。

附图说明

图1为本发明实施例1的沙库比曲钠盐晶型a的x-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

本发明所述的x-射线粉末衍射图在ultimaivx-射线衍射仪上采集。本发明所述的x-射线粉末衍射的方法参数如下：

x-射线粉末参数：cu-kα

kα（å）：1.5418

电压：40千伏

电流：40毫安

发散狭缝：自动

扫描模式：连续

扫描范围：自2.0至60.0度

取样步长：0.0200度

扫描速率：60度/分钟

实施例1

将沙库比曲（4.1克）和叔丁醇钠（0.96克）加入二氯甲烷（100毫升）中，25℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂，残留物加入到正庚烷（100毫升）中悬浮，过滤，真空干燥，得到白色固体3.9克，即为沙库比曲钠盐晶型a。x-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2

将沙库比曲（2.0克）和乙醇钠（0.3克）加入乙醇（50毫升）中，20℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂，残留物加入到石油醚（100毫升）中悬浮，过滤，真空干燥，得到白色固体1.5克，即为沙库比曲钠盐晶型a。

实施例3

将沙库比曲（2.0克）和氢氧化钠（0.2克）加入乙酸乙酯（50毫升）和水（2毫升）中，20℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂，残留物加入到环己烷（100毫升）中悬浮，过滤，真空干燥，得到白色固体1.4克，即为沙库比曲钠盐晶型a。

实施例4

将沙库比曲（2.0克）和甲醇钠（0.3克）加入乙腈（50毫升）中，10℃下搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂，残留物加入到正庚烷（100毫升）中悬浮，过滤，真空干燥，得到白色固体1.8克，即为沙库比曲钠盐晶型a。

实施例5

将沙库比曲（2.0克）和碳酸钠（0.3克）加入丙酮（50毫升）和水（5毫升）中，40℃下搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂，残留物加入到甲基叔丁基醚（100毫升）中悬浮，过滤，真空干燥，得到白色固体1.2克，即为沙库比曲钠盐晶型a。

技术特征：

技术总结
本发明涉及一种沙库比曲钠盐晶型A及其制备方法，所述的沙库比曲钠盐晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在6.62±0.2o、8.96±0.2o、13.12±0.2o和19.9±0.2o处有特征峰。本发明制备的沙库比曲钠盐晶型A，稳定性好、纯度高、重现性好并且有较好的溶解性，本发明的制备方法简便，适合工业化生产。

技术研发人员：张席妮;资春鹏;王颖奇;熊志刚;周涛
受保护的技术使用者：常州方楠医药技术有限公司
技术研发日：2016.01.15
技术公布日：2017.07.25