一种沙库比曲钠盐的晶型及其制备方法与流程

文档序号:11670423阅读:250来源:国知局

本发明涉及一种4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钠盐的新晶型及其制备方法。



背景技术:

沙库比曲,英文名为sacubitril,化学名为4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸。结构式如式i所示:

式i

沙库比曲是一种脑啡肽酶抑制剂,可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制。沙库比曲和血管紧张素iiat1受体拮抗剂缬沙坦,钠离子和水以1:1:3:2.5的摩尔比组成lcz-696(商品名:entresto),结构如式ii所示:

式ii

lcz-696是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(arni),具有独特的作用模式,能够增强心脏的保护性神经内分泌系统,同时抑制有害系统,被认为能够减少衰竭心脏的应变。它是首个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物而且表现出更高的安全性。

专利us5217996公开了沙库比曲的结构式及其制备方法,并报道了沙库比曲钠盐的制备,用二氯甲烷和己烷结晶得到,熔点159-160℃。



技术实现要素:

本发明的目的是提供一种更稳定、纯度高、重现性好的沙库比曲钠盐晶型a。本发明所述的钠盐晶型a,使用cu-kα辐射,以2θ角度表示的x-射线粉末衍射光谱在3.4±0.2o、6.6±0.2o、9.0±0.2o、12.0±0.2o、13.1±0.2o和19.9±0.2o处有特征峰。

进一步地,本发明所述的钠盐晶型a,使用cu-kα辐射,以2θ角度表示的x-射线粉末衍射光谱在16.4±0.2o、17.3±0.2o、17.4±0.2o、18.3±0.2o、19.2±0.2o、20.7±0.2o、20.9±0.2o、21.6±0.2o、23.8±0.2o、26.0±0.2o、26.2±0.2o和26.3±0.2o处有特征峰。

本发明同时提供了一种操作简单、可满足大规模工业化生产的沙库比曲钠盐晶型a的制备方法,包括如下步骤:

1)一种制备沙库比曲钠盐晶型a的方法,其特征在于将沙库比曲与合适的碱在溶剂中混合,混合温度为0~100℃,其中,沙库比曲与碱的摩尔比为1:0.4~1:1.2,沙库比曲与溶剂的比例为1:1~1:100。

2)将上述混合物中溶剂进行蒸发,残留物悬浮于合适的溶剂中,分离,得到沙库比曲钠盐晶型a。

进一步,步骤1)中所述合适的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钠。

又,步骤1)中所述溶剂选自醇类、醚类、卤代烃、酮类、腈类、酯类和水中的至少一种。

又,步骤2)中所述合适的溶剂选自醚类、烷烃类中的至少一种。沙库比曲与溶剂的比例为1:1~1:100。

附图说明

图1为本发明实施例1的沙库比曲钠盐晶型a的x-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

本发明所述的x-射线粉末衍射图在ultimaivx-射线衍射仪上采集。本发明所述的x-射线粉末衍射的方法参数如下:

x-射线粉末参数:cu-kα

kα(å):1.5418

电压:40千伏

电流:40毫安

发散狭缝:自动

扫描模式:连续

扫描范围:自2.0至60.0度

取样步长:0.0200度

扫描速率:60度/分钟

实施例1

将沙库比曲(4.1克)和叔丁醇钠(0.96克)加入二氯甲烷(100毫升)中,25℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到正庚烷(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体3.9克,即为沙库比曲钠盐晶型a。x-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2

将沙库比曲(2.0克)和乙醇钠(0.3克)加入乙醇(50毫升)中,20℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到石油醚(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体1.5克,即为沙库比曲钠盐晶型a。

实施例3

将沙库比曲(2.0克)和氢氧化钠(0.2克)加入乙酸乙酯(50毫升)和水(2毫升)中,20℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到环己烷(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体1.4克,即为沙库比曲钠盐晶型a。

实施例4

将沙库比曲(2.0克)和甲醇钠(0.3克)加入乙腈(50毫升)中,10℃下搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到正庚烷(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体1.8克,即为沙库比曲钠盐晶型a。

实施例5

将沙库比曲(2.0克)和碳酸钠(0.3克)加入丙酮(50毫升)和水(5毫升)中,40℃下搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到甲基叔丁基醚(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体1.2克,即为沙库比曲钠盐晶型a。



技术特征:

技术总结
本发明涉及一种沙库比曲钠盐晶型A及其制备方法,所述的沙库比曲钠盐晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在6.62±0.2o、8.96±0.2o、13.12±0.2o和19.9±0.2o处有特征峰。本发明制备的沙库比曲钠盐晶型A,稳定性好、纯度高、重现性好并且有较好的溶解性,本发明的制备方法简便,适合工业化生产。

技术研发人员:张席妮;资春鹏;王颖奇;熊志刚;周涛
受保护的技术使用者:常州方楠医药技术有限公司
技术研发日:2016.01.15
技术公布日:2017.07.25
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