2‑三氟甲基嘧啶‑4‑羧酸及其衍生物和制备方法与流程

本发明涉及三氟甲基嘧啶羧酸及其衍生物，尤其是2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸及其衍生物的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术：

嘧啶类化合物因其结构简单且具有广谱的生物活性等特点在农药和医药研究中占有非常重要的位置。三氟甲基具有强电负性、高稳定性和良好的脂溶性，将其引入化合物，往往使化合物的性质，特别是生理活性发生显著的改变，因此开发含三氟甲基的嘧啶类中间体有着重要的经济价值和社会价值。2-三氟甲基嘧啶羧酸及其衍生物是一种重要的化工中间体，属于取代类嘧啶化合物，由于存在三氟甲基及羧基等取代基团的影响，其在农药及医药领域中的作用尤为突出。如CN102675218A公开了羧基取代的一种嘧啶化合物能够结合植物酶或受体的活性位点导致植物的除草效果；EP2580963A1公开了包含羧基取代嘧啶衍生物成分的高效除草剂；CN1370162A公开了三氟甲基嘧啶衍生物在防治病虫害方面的应用；WO9205159A公开了用作植物保护剂，特别是杀真菌剂的嘧啶；EP136976A2公开了用作植物生长调节剂的嘧啶；而WO2013040790A则公开了嘧啶羧酸衍生物通过抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶从而表现一定的治疗贫血的作用。

2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸及其衍生物的合成目前并无文献详细报道。WO0066567公开了2-三氟甲基-4-羧酸乙酯的同分异构体2-三氟甲基-5-羧酸乙酯的合成方法，但该方法并未涉及关键中间体的合成方法，且该中间体昂贵不易购得；此外该公开的方法涉及使用氯化试剂草酰氯氯化步骤，使用金属催化剂Pd/C催化氢化步骤，操作繁琐，有一定的安全隐患，不宜放大生产。JACS,65,1458-1460报道了关键中间体三氟乙脒的合成方法，但此方法 设备复杂，操作繁琐，不宜放大生产。而目前较公知的方法是通过4-甲基嘧啶的氧化得到产物，而常用的氧化剂为高锰酸钾及二氧化硒，二氧化硒具有较高的毒性，不能够大量使用，而高锰酸钾普遍存在氧化收率低的缺点(如WO200414881)。

技术实现要素：

本发明针对现有技术存在的不足，提供2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸及其衍生物和他们的制备方法，解决了现有技术难以操控、不能大规模生产的缺点。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下，2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸及其衍生物用下述通式表示：

其中R代表COOH、COOX、COORn、COOCH₃、COOCH₂CH₃、CH₂OH；X代表任意能与强酸或羧酸成盐的碱或胺；Rn代表任意含羰基取代基。

本发明2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸及其衍生物的制备方法为：

(1)由化合物IV与化合物V加热反应制得化合物II；

(2)由化合物VI与脱水剂共热反应，将反应生成的三氟乙腈气体通入液氨中反应制得化合物III；

(3)由化合物II和化合物III于溶剂2中搅拌回流反应制得化合物I。

其中R代表COOH、COOX、COORn、COOCH₃、COOCH₂CH₃或CH₂OH；X代表任意能与强酸或羧酸成盐的碱或胺；Rn代表任意含羰基取代基。

进一步的，在步骤(1)中，在加热反应后将反应液-30-100℃真空蒸馏，制得式(II)化合物。

进一步的，在步骤(2)中，由式(VI)化合物和脱水剂在室温下混合 均匀，升温到80-120℃，待有气体放出时，将温度升至80-200℃，反应2-24h，生成的气体通入液氨中，保持液氨温度小于-40℃，反应完成后，常温浓缩液体，减压蒸馏剩余物得式(III)化合物或其盐。

进一步的，在步骤(3)中，将式(II)化合物加入溶剂2中，搅拌升温至30-80℃，加入式(III)化合物或其盐后将反应液升温至回流状态反应1-10h，反应液降温至10-50℃，减压浓缩，向剩余物加入水，析出固体，过滤，水洗滤饼得式(I)化合物。

本发明所述的2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸及其衍生物的合成路线如下式所示：

其中R₁代表OCH₂CH₃、OCH₃；R代表COOH、COOX、COORn、COOCH₃、COOCH₂CH₃、CH₂OH；Rn代表任意含羰基取代基。

优选的，在所述步骤(1)中，加热反应时温度为80-120℃，加热时搅拌2-24h。

优选的，在所述步骤(1)中，化合物IV与化合物V在溶剂1中加热反应，溶剂1代表甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。

优选的，在所述步骤(2)中，式(III)化合物的盐代表式(III)化合物与无机酸或有机酸的酸加成盐，无机酸或有机酸，如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、三氟乙酸。

优选的，在所述步骤(2)中，脱水剂为五氧化二磷、多聚磷酸、硫酸中的一种或两种以上混合物。

优选的，在所述步骤(3)中，溶剂2为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或是两种以上的混合物。

与现有技术相比，该发明具有以下优点：本发明提供2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸及其衍生物和其制备方法，该方法可操控性强，主要解决限制放大生产的技术问题，具有很好的应用前景。

附图说明

图1为式Ⅰ化合物的结构式；

图2为式II化合物的结构式；

图3为式III化合物的结构式；

图4为式IV化合物的结构式；

图5为式V化合物的结构式；

图6为式VI化合物的结构式。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例

制备4-二甲基氨基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯(化合物II)

将528g丙酮酸乙酯554g(化合物IV)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(化合物V)室温下在N,N-二甲基甲酰胺中混合均匀，于25℃搅拌12h；反应液逐渐变为棕红色。TLC监测反应完成，反应液45℃真空真空蒸馏，得486g棕黑色油状液体，产率62％。

制备三氟乙脒(化合物III)

将500g三氟乙酰胺(化合物VI)与1100g五氧化二磷室温下混合均匀，于反应瓶中油浴加热升温至100℃，待有气体放出时，将温度升温至150℃，反应24h，生成的气体用管道通入含有2L液氨的吸收器中，用干冰保持液氨吸收器的温度小于-40℃，反应完成后，常温浓缩吸收器中液体，剩余物减压蒸馏得无色油状液体420g，收率84％。

制备2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(化合物I)

将100g 4-二甲基氨基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯(化合物II)加入到1L无水乙醇中，搅拌升温至50℃，向反应液中滴加98g新制备的三氟乙脒(化合物III)，而后将反应液升温至回流状态反应2h，TLC监测反应进程，待完全反应，反应液降至50℃，减压浓缩，剩余物加至300ml水中，析出固体，过滤，滤饼水洗，50℃真空干燥得白色晶体105g，产率82％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。