本发明属于药物制备技术领域，涉及一种盐酸美金刚的制备方法。
背景技术：
盐酸美金刚(memantine hydrocloride，1)，化学名为3,5-二甲基三环[3.3.1.1]癸-1-胺盐酸盐，由德国Merz公司研发，1982年首次在德国上市，临床主要用于治疗帕金森病。本品是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。盐酸美金刚不仅对轻度阿尔兹海默病(AD)有效，且能改善重度AD的临床症状，与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用可显著增加疗效，是可用于治疗痴呆症(尤其是AD)的神经保护类药物，2003年被美国FDA批准用于治疗中、重度AD。
盐酸美金刚的合成路线主要有以下3种：①1,3-二甲基金刚烷经溴化、尿素取代、乙二醇水解后与氯化氢成盐得到，总收率31％[von Ragué Schleyer P,Nicholas RD.Further example of theadamantine rearrangement[J].Tetrahydron Lett,1961,(9):305-309]。但是，在1-溴-3,5-二甲基金刚烷与尿素酰胺化反应过程中，由于空间位阻较大，所以，当溴取代尿素中的氢时，反应难度较大，从而导致反应时间较长，反应收率较低，产业生产成本较高。同时，在醇解过程中，脲类化合物酰胺基团中的碳原子形成C+的活性较差，导致醇解效率降低，因而所需的反应温度较高，反应条件苛刻，最终使反应的总收率仅达31％，不适合规模化生产。②1,3-二甲基金刚烷经溴化、乙腈/浓硫酸条件下进行乙酰胺基化、氢氧化钠作用下水解后再与氯化氢成盐得到，总收率67.8％(邹永，熊晓云，梅其炳.盐酸美金刚的合成[J].中国医药工业杂志,2003,34(5):213-214)。后有文献(任会学，林吉茂，孙友敏等.盐酸美金刚胺的合成及表征[J].化工中间体,2007,(4):1-4)报道，在水解时改用乙二醇在120℃下进行，总收率提高到81.5％，此法收率较高，但乙酰胺基化反应时有强热及红棕色烟雾放出，反应剧烈，危险性较高。③1,3-二甲基金刚烷经叔丁基氯氯化，与乙酰胺反应后在氢氧化钠作用下水解，最后成盐得到，总收率76.1％(周杏琴,曹国宪,项景德,等.盐酸美金刚胺的合成[J].化工时刊,2005,19(3):11-15)。但叔丁基氯本身易发生消除反应，需现场制备，操作不便。水解时需在150℃反应6h，能耗较高。
此外，有文献(黄彬，敖桂珍，于健.盐酸美金刚的合成工艺改进[J].中国药业,2009,18(22):17-18)报道，以N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)为催化剂，1,3-二甲基金刚烷经硝化得到1-硝基-3,5-二甲基金刚烷；然后，经Pd/C催化氢化还原为美金刚胺；最后，经盐酸酸化成盐，得到盐酸美金刚。但是，此法在催化氢化时存在较大的危险性，且还原时间较长(24～72h)。
因此，开发一种工艺操作简单、安全的方法，并且能得到高收率和高纯度的盐酸美金刚的制备方法是所属领域的技术难题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸美金刚的制备方法。该方法简单高效，并且拓宽了1-硝基-3,5-二甲基金刚烷中硝基还原的选择范围。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种盐酸美金刚的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)以铁粉作为还原剂，在弱酸存在下，将1-硝基-3,5-二甲基金刚烷还原为美金刚胺；
(2)将步骤(1)得到的美金刚胺酸化成盐，得到盐酸美金刚。
本发明利用铁粉作为还原剂在弱酸性环境下还原1-硝基-3,5-二甲基金刚烷，避免了Pd/C催化氢化还原的危险性，本发明方法简单高效。
优选地，步骤(1)所述1-硝基-3,5-二甲基金刚烷与铁粉的摩尔比为1:(4～10)，例如1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:10，优选为1:(5～8)。
优选地，步骤(1)所述弱酸为醋酸。
优选地，步骤(1)所述弱酸与1-硝基-3,5-二甲基金刚烷的体积质量比为8～20mL/g(即相对于1g 1-硝基-3,5-二甲基金刚烷，所述弱酸的用量为8～20mL)，例如8mL/g、9mL/g、10mL/g、11mL/g、12mL/g、13mL/g、14mL/g、15mL/g、16mL/g、17mL/g、18mL/g、19mL/g或20mL/g，优选为10～15mL/g。
优选地，步骤(1)所述还原的反应温度为20～35℃，例如20℃、22℃、24℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃，优选为25～30℃。
优选地，步骤(1)所述还原的反应时间为3～8h，例如3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h，优选为4～6h。
优选地，步骤(2)所述将步骤(1)得到的美金刚胺酸化成盐的方法为：在步骤(1)所述还原反应结束之后，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，得到美金刚胺的乙酸乙酯溶液，向其中通入干燥氯化氢气体进行反应，反应液抽滤，滤饼干燥即得盐酸美金刚。
优选地，所述乙酸乙酯与1-硝基-3,5-二甲基金刚烷的体积质量之比为4～10mL/g，例如4mL/g、4.5mL/g、5mL/g、5.5mL/g、6mL/g、6.5mL/g、7mL/g、7.5mL/g、8mL/g、8.5mL/g、9mL/g、9.5mL/g或10mL/g，优选为5～7mL/g。
优选地，所述通入氯化氢气体进行反应的时间为10～40min，例如10min、12min、15min、18min、20min、23min、25min、28min、30min、32min、35min、38min或40min，优选为20～30min。
作为本发明的优选技术方案，所述盐酸美金刚的制备方法具体包括以下步骤：
(1)以铁粉作为还原剂，在弱酸存在下，于20～35℃使1-硝基-3,5-二甲基金刚烷进行还原反应3～8h，得到美金刚胺；
(2)在步骤(1)所述还原反应结束之后，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，得到美金刚胺的乙酸乙酯溶液，向其中通入干燥氯化氢气体反应10～40min，反应液抽滤，滤饼干燥即得盐酸美金刚。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法简单，适于以工业规模生产盐酸美金刚，本发明利用铁粉作为还原剂，避免了Pd/C催化氢化还原硝基带来的爆炸风险，同时简化了工艺操作步骤并改善生产能力，使得盐酸美金刚收率高达83％以上，产物纯度在99.8％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下方法制备盐酸美金刚，具体包括以下步骤：
将50g 1-硝基-3,5-二甲基金刚烷溶于500mL冰醋酸中，25℃搅拌下加入66.7g铁粉，反应5h结束后抽滤，滤液减压浓缩至干，残留物用300mL乙酸乙酯溶解，通入干燥氯化氢气体反应20min，反应液抽滤，滤饼干燥即得43.8g盐酸美金刚，摩尔收率是84.9％，GC(峰面积归一化法)：99.90％。
产物的核磁表征数据如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
实施例2
在本实施例中，通过以下方法制备盐酸美金刚，具体包括以下步骤：
将80g 1-硝基-3,5-二甲基金刚烷溶于900mL冰醋酸中，30℃搅拌下加入170.8g铁粉，反应5.5h结束后抽滤，滤液减压浓缩至干，残留物用550mL乙酸乙酯溶解，通入干燥氯化氢气体25min，反应液抽滤，滤饼干燥即得70.9g盐酸美金刚，摩尔收率是86.0％，GC(峰面积归一化法)：99.87％。
产物的核磁表征数据如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
实施例3
在本实施例中，通过以下方法制备盐酸美金刚，具体包括以下步骤：
将500g 1-硝基-3,5-二甲基金刚烷溶于5.5L冰醋酸中，20℃搅拌下加入867.3g铁粉，反应4.5h结束后抽滤，滤液减压浓缩至干，残留物用3.0L乙酸乙酯溶解，通入干燥氯化氢气体30min，反应液抽滤，滤饼干燥即得449.2g盐酸美金刚，摩尔收率是87.1％，GC(峰面积归一化法)：99.93％。
产物的核磁表征数据如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
实施例4
在本实施例中，通过以下方法制备盐酸美金刚，具体包括以下步骤：
将50g 1-硝基-3,5-二甲基金刚烷溶于400mL冰醋酸中，35℃搅拌下加入53.5g铁粉，反应3h结束后抽滤，滤液减压浓缩至干，残留物用500mL乙酸乙酯溶，通入干燥氯化氢气体反应10min，反应液抽滤，滤饼干燥即得43.4g盐酸美金刚，摩尔收率是84％，GC(峰面积归一化法)：99.86％。
产物的核磁表征数据如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
实施例5
在本实施例中，通过以下方法制备盐酸美金刚，具体包括以下步骤：
将50g 1-硝基-3,5-二甲基金刚烷溶于1L冰醋酸中，25℃搅拌下加入133.8g铁粉，反应8h结束后抽滤，滤液减压浓缩至干，残留物用200mL乙酸乙酯溶解，通入干燥氯化氢气体40min，反应液抽滤，滤饼干燥即得43.3g盐酸美金刚，摩尔收率是83.8％，GC(峰面积归一化法)：99.90％。
产物的核磁表征数据如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
由以上实施例可知，本发明所述方法一方面拓展了1-硝基-3,5-二甲基金刚烷中硝基还原的可选范围，另一方面简化了盐酸美金刚的制备方法，同时制备得到高质量、高收率的盐酸美金刚。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。