本发明涉及尼扎替丁技术领域，具体涉及一种尼扎替丁原料药的制备方法。
背景技术：
尼扎替丁(Nizatidine)是由美国Elililly公司推出的第三代强效竞争性H2受体阻断药，分子式为C12H21N5O2S2，分子量为331.46，化学名称为N-[2-[[2-(二甲胺基甲基)-4-噻唑基]甲硫基]乙基]-N'(-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺，化学结构式为：
尼扎替丁可用于治疗和/或预防良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、食管炎(包括糜烂和溃疡性食管炎)和与GERD相关的烧心等疾病。
现有的尼扎替丁原料药的制备过程是由二甲胺基硫代乙酰胺与溴代丙酮酸二乙酯缩合生成2-(二甲胺基甲基)4-羧酸乙酯噻唑，再还原成2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑，但这条路线在还原剂的使用上，用十分昂贵的三乙基硼氢化锂，成本很高，并且收率和纯度都不高。
技术实现要素：
针对现有技术中的上述不足，本发明提供了一种尼扎替丁原料药的制备方法，可有效解决现有技术中成本高，收率和纯度均较低的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
尼扎替丁原料药的制备方法，包括以下反应式：
具体过程包括以下步骤：
(1)2-(N,N-二甲氨基)-4-氯甲基-4-羟基-4,5-二氢噻唑(Ⅲ)的制备
N,N-二甲氨基硫代乙酰胺盐酸盐(Ⅰ)和1,3-二氯丙酮(Ⅱ)在溶剂和碱存在条件下，置于40-50℃反应4-6h，然后再用干燥剂干燥制得式Ⅲ；其中溶剂为甲苯、二甲苯或氯仿；碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾；干燥剂为硫酸钠；式Ⅰ、式Ⅱ和碱的重量比为90-120:90-105:110-130；
(2)2-(N,N-二甲氨基)-4-噻唑甲醇(Ⅳ)的制备
将式Ⅲ加入水中，然后再滴加浓度为48％的氢氧化钾溶液，反应2-5h，然后加入硅藻土，抽滤，水相用甲苯萃取5-6次，然后合并有机相，脱溶制得式Ⅳ；
(3)2-(二甲氨基甲基)-4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑(Ⅴ)的制备
将式Ⅳ与半胱胺盐酸盐以重量比为100-120:70-80混合，然后加入浓度为48％的氢溴酸溶液中，回流反应至原料反应完全，然后再向反应体系中加入氢氧化钾溶液调节体系pH值为12-13，然后再用甲苯萃取5-6次，合并有机相后干燥，得式Ⅴ；
(4)尼扎替丁(Ⅶ)的制备
将式Ⅴ和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(Ⅵ)按重量比为95-115:60-70混合，以水作为溶剂，于25-30℃反应至原料反应完全，然后加入活性炭脱色，抽滤，最后加入无水乙醇进行重结晶，得尼扎替丁。
进一步地，步骤(1)中溶剂为甲苯；碱为碳酸氢钠。
进一步地，步骤(1)中式Ⅰ、式Ⅱ和碱的重量比为100:96:120。
进一步地，步骤(1)中先在40℃反应1h，然后在50℃反应3-4h。
进一步地，步骤(2)中滴加氢氧化钾溶液时控制反应温度为15-20℃，滴加速度为15-20mL/min。
进一步地，步骤(3)中式Ⅳ与半胱胺盐酸盐的重量比为105:71.5。
进一步地，步骤(3)中所加氢氧化钾溶液的浓度为50％。
进一步地，步骤(4)中式Ⅴ和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(Ⅵ)的重量比为102:64.3。
进一步地，步骤(4)中重结晶过程为先升温至70℃，保温直至固体全部溶解，再降温至0-5℃，保温5-6h。
本发明提供的尼扎替丁原料药的制备方法，具有以下有益效果：
(1)该制备过程，所使用原料及其他物质，成本均较低，反应过程不强烈，不会造成危害，适用于工业化生产。
(2)该制备过程，收率高，制备得的尼扎替丁纯度高。
具体实施方式
尼扎替丁原料药的制备方法，包括以下反应式：
实施例1
尼扎替丁原料药的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-(N,N-二甲氨基)-4-氯甲基-4-羟基-4,5-二氢噻唑(Ⅲ)的制备
取N,N-二甲氨基硫代乙酰胺盐酸盐(Ⅰ)95g、1,3-二氯丙酮(Ⅱ)90g和碳酸钠110g，混合，然后溶于430mL甲苯中，缓慢升温至40℃反应1h，之后升温至50℃反应3h，原料反应完毕，然后再用干燥剂硫酸钠将反应物干燥，制得式Ⅲ；
(2)2-(N,N-二甲氨基)-4-噻唑甲醇(Ⅳ)的制备
将步骤(1)制得的式Ⅲ加入140mL水中稀释，然后再滴加浓度为48％的氢氧化钾溶液105mL，滴加速度为15mL/min，同时控制溶液温度为15-20℃，滴加完毕后，在室温下反应3h，最后加入硅藻土，抽滤，滤液分离，水相用甲苯萃取6次，每次250mL然后合并有机相，脱溶制得式Ⅳ；此过程收率为92％，纯度为98.2％；
(3)2-(二甲氨基甲基)-4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑(Ⅴ)的制备
分别称取2-(N,N-二甲氨基)-4-噻唑甲醇100g和半胱胺盐酸盐70g，混合，然后溶于200mL浓度为48％的氢溴酸溶液中，升温至回流温度，待原料反应完全后向反应体系中加入浓度为50％的氢氧化钾溶液调节体系pH值为12，然后再用甲苯萃取6次，每次250mL，合并有机相，脱溶制得式Ⅴ；此过程收率为93％，纯度为98.6％；
(4)尼扎替丁(Ⅶ)的制备
分别称取2-(二甲氨基甲基)-4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑95g和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺60g，混合，加入300mL水，于25℃反应直至原料反应完全，然后加入8g活性炭脱色，抽滤，最后加入400mL无水乙醇进行重结晶，重结晶过程为：将抽滤得到的物质加入无水乙醇中，开始升温至70℃，接着保温至固体全部溶解，再缓慢降温至0-5℃，保温5h，最后离心，得尼扎替丁；此过程收率为76％，纯度为99.3％。
实施例2
尼扎替丁原料药的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-(N,N-二甲氨基)-4-氯甲基-4-羟基-4,5-二氢噻唑(Ⅲ)的制备
取N,N-二甲氨基硫代乙酰胺盐酸盐(Ⅰ)120g、1,3-二氯丙酮(Ⅱ)105g和碳酸钾130g，混合，然后溶于450mL二甲苯中，缓慢升温至40℃反应1h，之后升温至50℃反应6h，原料反应完毕，然后再用干燥剂硫酸钠将反应物干燥，制得式Ⅲ；
(2)2-(N,N-二甲氨基)-4-噻唑甲醇(Ⅳ)的制备
将步骤(1)制得的式Ⅲ加入160mL水中稀释，然后再滴加浓度为48％的氢氧化钾溶液120mL，滴加速度为20mL/min，同时控制溶液温度为15-20℃，滴加完毕后，在室温下反应4h，最后加入硅藻土，抽滤，滤液分离，水相用甲苯萃取6次，每次250mL然后合并有机相，脱溶制得式Ⅳ；此过程收率为93.7％，纯度为98.5％；
(3)2-(二甲氨基甲基)-4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑(Ⅴ)的制备
分别称取2-(N,N-二甲氨基)-4-噻唑甲醇120g和半胱胺盐酸盐80g，混合，然后溶于220mL浓度为48％的氢溴酸溶液中，升温至回流温度，待原料反应完全后向反应体系中加入浓度为50％的氢氧化钾溶液调节体系pH值为12，然后再用甲苯萃取6次，每次250mL，合并有机相，脱溶制得式Ⅴ；此过程收率为94.1％，纯度为99.1％；
(4)尼扎替丁(Ⅶ)的制备
分别称取2-(二甲氨基甲基)-4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑115g和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺70g，混合，加入330mL水，于25℃反应直至原料反应完全，然后加入12g活性炭脱色，抽滤，最后加入450mL无水乙醇进行重结晶，重结晶过程为：将抽滤得到的物质加入无水乙醇中，开始升温至70℃，接着保温至固体全部溶解，再缓慢降温至0-5℃，保温6h，最后离心，得尼扎替丁；此过程收率为79％，纯度为99.4％。
实施例3
尼扎替丁原料药的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-(N,N-二甲氨基)-4-氯甲基-4-羟基-4,5-二氢噻唑(Ⅲ)的制备
取N,N-二甲氨基硫代乙酰胺盐酸盐(Ⅰ)100g、1,3-二氯丙酮(Ⅱ)96g和碳酸氢钠120g，混合，然后溶于450mL甲苯中，缓慢升温至40℃反应1h，之后升温至50℃反应3h，原料反应完毕，然后再用干燥剂硫酸钠将反应物干燥，制得式Ⅲ；
(2)2-(N,N-二甲氨基)-4-噻唑甲醇(Ⅳ)的制备
将步骤(1)制得的式Ⅲ加入140mL水中稀释，然后滴加浓度为48％的氢氧化钾溶液111mL，滴加速度为15mL/min，同时控制溶液温度为15-20℃，滴加完毕后，在室温下反应4h，最后加入硅藻土，抽滤，滤液分离，水相用甲苯萃取6次，每次250mL然后合并有机相，脱溶制得式Ⅳ；此过程收率为94.1％，纯度为98.9％；
(3)2-(二甲氨基甲基)-4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑(Ⅴ)的制备
分别称取2-(N,N-二甲氨基)-4-噻唑甲醇105g和半胱胺盐酸盐71.5g，混合，然后溶于210mL浓度为48％的氢溴酸溶液中，升温至回流温度，待原料反应完全后向反应体系中加入浓度为50％的氢氧化钾溶液调节体系pH值为12，然后再用甲苯萃取6次，每次250mL，合并有机相，脱溶制得式Ⅴ；此过程收率为94.6％，纯度为99.5％；
(4)尼扎替丁(Ⅶ)的制备
分别称取2-(二甲氨基甲基)-4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑102g和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺64.3g，混合，加入306mL水，于30℃反应直至原料反应完全，然后加入10g活性炭脱色，抽滤，最后加入400mL无水乙醇进行重结晶，重结晶过程为：将抽滤得到的物质加入无水乙醇中，开始升温至70℃，接着保温至固体全部溶解，再缓慢降温至0-5℃，保温6h，最后离心，得尼扎替丁；此过程收率为80.6％，纯度为99.7％。