本发明涉及一种制备达沙替尼中间体[5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸叔丁酯的方法。
技术背景
达沙替尼(Dasatinib)，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，其结构如下：
是由百时美施贵宝生产的一种癌症治疗药物，于2006年通过美国食品药品管理局FDA的优先审批，并于2012年5月5日在中国上市。作为费城染色体(Philadelphia chromosome)和SRC基因(Src Gene)变异的酪氨酸激酶抑制剂，其主要用于伊马替尼(imatinib)治疗后期的慢性粒细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia)以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病(Ph+ALL)患者。此外，该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症，包括加速期的前列腺癌。
有众多的专利报道了达沙替尼的合成，如CN101481359，US7652146，CN101812060，WO2005/77945，US2013/30177A1，WO2013/65063A1。其中，[5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸叔丁酯是制备达沙替尼的重要中间体，其结构如下：
目前有以下几篇专利报道了该中间体的合成：专利US2003/6596746和US2004/54186采用草酰氯首先制备酰氯，然后与胺在二异丙基乙胺的参与下于0-20℃反应24小时，分离收率48％；专利US2009/149399采用同样的方法以32％的收率得到了氘代中间体。总体来看，目前专利 报道的该中间体的制备收率均较低，最高的仅有48％。其采用的方法为首先将羧酸转化为酰氯，然后使用酰氯和胺反应制备酰胺。这是常规制备酰胺的方法，相对使用缩合剂具有更好的经济性。一般来讲，采用该方法合成酰胺时收率是比较高的，因此有必要对该中间体的制备方法进行进一步的研究以提高收率，降低成本。在本专利中，我们对经酰氯制备酰胺合成[5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸叔丁酯的方法进行了详细的研究，优化了各种试剂及反应温度，最终将收率提高至80％以上，并对后续的分离纯化工艺进行了探索，使可以较高时收率大量制备该中间体。
技术实现要素：
本发明旨在发明一种简便经济高效的方法制备达沙替尼中间体[5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸叔丁酯，提出了新的合成和纯化工艺，收率高，分离纯化简单，有很好的经济效应，适宜工业生产。
该方法采用的合成路线如下：
其具体操作步骤为：
首先，使式III羧酸化合物与合适的试剂在合适的溶剂中于合适的温度下反应制备酰氯式II化合物：
其中，合适的试剂选自氯化亚砜，其效果优于另一经常使用的试剂草酰氯；合适的溶剂单独选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或者其中的任意组合，优选二氯甲烷；合适的温度选自25～45℃，优选30～40℃。
我们对实验结果进行了比较，数据如下：
通过使式II化合物在碱的作用下与式IV化合物在合适的溶剂中于合适的温度下反应制备式I化合物：
其中，碱选自吡啶、N-甲基吗啡啉、三乙胺和二异丙基乙胺，优选吡啶；合适的溶剂选自1,2-二氯乙烷和氯苯，优选氯苯；合适的温度选自70～110℃，优选90～100℃；反应时间选自3～4小时。
同时，式III化合物与式IV化合物的摩尔比选自1.4:1～1.1：1，优选1.2:1。
该步反应的加料顺序为将酰氯式II化合物的溶液滴加至碱和式IV化合物的溶液中。
该反应的后处理方式为在反应结束后将反应体系降温至0～10℃搅拌1～2小时，过滤得固体粗品。粗品的杂质主要来源于式II化合物的水解和醇解产物，可通过在醇类溶剂和碱溶液中打浆纯化，其中醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇；碱溶液选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠的1％～10％水溶液；醇和碱溶液的体积比选自1:1～5:1，打浆时间4～8小时，所得产品HPLC纯度98％以上。
具体实施方式
以下实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。
实例1：反应瓶1中依次加入2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸(50g，0.2mol)、氯苯(1L)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5g，0.02mol)和氯化亚砜(48g，0.4mol)，加热至40℃反应1小时。至2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸小于1％，减压蒸除250ml溶剂，备用。反应瓶2中加入吡啶(81g，1.0mol)、2-氯-6-甲基苯胺(24g，0.17mol)和氯苯(150ml)，加热至90～100℃。90～100℃下向反应瓶2中滴加反应瓶1的溶液，30分钟滴完。90～100℃下反应至2-氯-6-甲基苯胺小于0.5％停止加热。将体系冷却至0～10℃，在该温度下搅拌2小时。过滤，得粗品为浅黄色固体。将固体用100ml10％碳酸钾水溶液和250ml甲醇打浆3小时。过滤，50℃烘干固体得白色固体55g，收率87％，HPLC纯度98.69％。
MS(ESI)368.7(M+H+,100％)；
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.22(br,1H),11.05(br,1H),8.15(s,1H),7.38-7.21(m,3H),2.18(s,3H),1.26(s,9H).
实例2：反应瓶1中依次加入2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸(50g，0.2mol)、二氯甲烷(1L)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5g，0.02mol)和氯化亚砜(48g，0.4mol)，加热至40℃反应1小时。至2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸小于1％，减压蒸除二氯甲烷，加入氯苯(800ml)溶清，备用。反应瓶2中加入吡啶(81g，1.0mol)、2-氯-6-甲基苯胺(24g，0.17mol)和氯苯(150ml)，加热至90～100℃。90～100℃下向反应瓶2中滴加反应瓶1的溶液，35分钟滴完。90～100℃下反应至2-氯-6-甲基苯胺小于0.5％停止加热。将体系冷却至0～10℃，在该温度下搅拌2小时。过滤，得粗品为浅黄色固体。将固体用150ml 2％氢氧化钠水溶液和250ml甲醇打浆3小时。过滤，50℃烘干固体得白色固体52g，收率82％，HPLC纯度98.12％。
实例3：反应瓶1中依次加入2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸(50g，0.2mol)、1,2-二氯乙烷(1L)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5g，0.02mol)和氯化亚砜(48g，0.4mol)，加热至40℃反应1小时。至2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸小于1％，减压蒸除250ml溶剂，备用。反应瓶2中加入N-甲基吗啡啉(101g，1.0mol)、2-氯-6-甲基苯胺(24g，0.17mol)和1,2-二氯乙烷(150ml)，加热至80～90℃。80～90℃下向反应瓶2中滴加反应瓶1的溶液，30分钟滴完。90～100℃下反应至2-氯-6-甲基苯胺小于0.5％停止加热。将体系冷却至0～10℃，在该温度下搅拌2小时。过滤，得粗品为浅黄色固体。将固体用200ml10％碳酸钾水溶液和250ml甲醇 打浆3小时。过滤，50℃烘干固体得白色固体51g，收率81％，HPLC纯度98.45％。
实例4：反应瓶1中依次加入2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸(50g，0.2mol)、氯苯(1L)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5g，0.02mol)和氯化亚砜(48g，0.4mol)，加热至40℃反应1小时。至2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸小于1％，减压蒸除250ml溶剂，备用。反应瓶2中加入吡啶(81g，1.0mol)、2-氯-6-甲基苯胺(20g，0.14mol)和氯苯(150ml)，加热至90～100℃。90～100℃下向反应瓶2中滴加反应瓶1的溶液，30分钟滴完。90～100℃下反应至2-氯-6-甲基苯胺小于0.5％停止加热。将体系冷却至0～10℃，在该温度下搅拌2小时。过滤，得粗品为浅黄色固体。将固体用100ml10％碳酸钾水溶液和250ml甲醇打浆3小时。过滤，50℃烘干固体得白色固体44g，收率81％，HPLC纯度98.56％。