本发明属于医药化工
技术领域：
，具体涉及一种高纯度达比加群酯的制备方法。
背景技术：
：达比加群酯的化学名称为：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，是德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂，2008年4月在欧洲获得上市许可。达比加群酯的合成方法最早见于世界专利文献WO9837075A1，该文献公开的合成路线是以3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧羰基乙基）-酰胺（化合物9）和N-（4-氰基苯基）-甘氨酸（化合物10）为原料，先经缩合反应和环合反应制得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（化合物2），再由化合物2制得化合物4，最后由化合物4与氯甲酸正己酯经酯化反应制得达比加群酯（化合物1）。具体反应路线如下：。但是，申请人在应用上述路线过程中发现：化合物2制备化合物4的过程包括醇解和氨解两步，醇解生成的化合物3中的酰胺键在酸的作用下会断裂成酯，从而生成化合物5。这样在化合物3氨解生成化合物4的同时，该化合物5也会同时氨解生成化合物6，进而在化合物4与氯甲酸正己酯酯化得到达比加群酯的同时，化合物6也会与氯甲酸正己酯酯化得到副产物化合物7，从而导致制得的达比加群酯纯度较低。具体反应过程如下：。目前尚未发现有去除上述副产物化合物7的文献报道。技术实现要素：本发明的目的在于针对上述合成路线制得的达比加群酯纯度较低的技术问题，提供一种能够大大降低副产物化合物7含量的高纯度达比加群酯的制备方法。实现本发明目的的技术方案是：一种高纯度达比加群酯的制备方法，它是先由3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯经醇解、氨解制得化合物4，然后再与氯甲酸正己酯经酯化反应制得；所述酯化反应后还包括重结晶处理；所述重结晶处理采用的重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或者乙酸正丁酯。为了进一步降低副产物化合物7的含量以获得更高纯度的达比加群酯，所述重结晶溶剂优选为乙酸乙酯。所述重结晶溶剂与化合物4的重量比为3∶1～80∶1，优选为10∶1～20∶1。所述重结晶处理的析晶温度为-10～30℃，优选为0～20℃。本发明具有的积极效果：本发明的重结晶溶剂能够将达比加群酯中的副产物化合物7的含量降至1%以下，尤其是乙酸乙酯能够降至0.5%以下，而达比加群酯的损失量小于5%，该纯化工艺经济实惠，适合工业化大规模生产。具体实施方式（实施例1）本实施例的高纯度达比加群酯的制备方法具有以下步骤：①氮气保护下，向反应瓶中加入2060mL浓度为8～10wt%的盐酸乙醇溶液，搅拌下降温至0～10℃，在该温度下向反应瓶中分批加入171.8g的化合物2，加完升温至20～30℃，保温反应14h。反应结束后，减压浓缩至约553.2g，无需纯化，直接用于下步反应。②氮气保护下，搅拌下向步骤①制得的反应液中加入1718mL的无水乙醇，降温至0～10℃，在该温度下分批加入410.6g的碳酸铵，加完升温至20～25℃，保温反应12h。反应结束后，抽滤，约1718mL无水乙醇淋洗滤饼，抽滤，减压浓缩滤液至无乙醇蒸出，加入约859mL水，20～30℃打浆2h，抽滤，滤饼加入到859mL乙腈中，20～30℃打浆2h，抽滤，滤饼干燥后得到153.0g的化合物4，收率为86.0%，杂质化合物6含量为5.8%（HPLC面积归一法）。③氮气保护下，搅拌下向反应瓶中加入765mL四氢呋喃和765mL水，然后加入步骤②制得的153.0g的化合物4，于20～30℃搅拌溶清，接着降温至10～20℃，分两批加入58.9g的碳酸钾，搅拌溶清，最后滴加51.7g的氯甲酸正己酯，加完升温至20～25℃，保温反应1h。④反应结束后，减压浓缩蒸除四氢呋喃，抽滤，滤饼加入到2800mL乙酸乙酯中，加热溶清，降温至0～10℃，抽滤，滤饼干燥后得142.8g白色固体达比加群酯，收率为74.3%，纯度为98.7%，副产物化合物7含量为0.2%（HPLC面积归一法）。结晶母液中化合物1的损伤量为4.3%。（实施例2～实施例6）各实施例的制备方法与实施例1相同，不同之处在于步骤④，具体见表1。（对比例1～对比例4）各对比例的制备方法与实施例1相同，不同之处仍然在于步骤④，具体仍见表1。表1重结晶溶剂析晶温度产物重量、纯度化合物7含量产物损伤量实施例12800mL乙酸乙酯0～10℃142.8g，98.7%0.2%4.3%实施例21800mL乙酸乙酯10～20℃146.4g，98.2%0.4%3.7%实施例32800mL乙酸乙酯10～20℃146.6g，98.5%0.3%3.9%实施例41800mL乙酸乙酯0～10℃146.6g，98.4%0.3%4.0%实施例52800mL乙酸异丙酯0～10℃141.8g，97.8%0.8%3.1%实施例62800mL乙酸正丁酯0～10℃139.7g，97.6%0.9%3.0%对比例1--158.6g，95.3%2.9%对比例22800mL乙酸正己酯0～10℃143.6g，96.7%1.8%2.3%对比例32800mL乙酸异戊酯0～10℃144.1g，97.2%1.5%2.5%对比例42800mL甲酸乙酯0～10℃139.8g，96.1%2.2%2.1%当前第1页1 2 3