本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是，其结构为如式1所示的可用于制备抗真菌药泊沙康唑(Posaconazo le)中间体的化合物1的制备方法。
背景技术：
泊沙康唑(Posaconazo le)，为仙灵-葆雅公司(Schering-Plough)开发的抗真菌新药。主要用于那些因骨髓移植后免疫力减弱和白细胞计数减少的患者，以防止某些霉菌和酵母样真菌引起的感染。这些患者的身体在接受癌症化疗后难以抵抗上述感染。美国FDA于2006年9月18日批准。
泊沙康唑的英文化学名称是：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-Difluorophenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypentan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one；中文化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；分子式：C37H42F2N8O4；相对分子量：700.78；CAS登记号：171228-49-2。泊沙康唑自问世以来，国内外有很多的专利和文献报道了其制备方法。
专利WO2013042138A2报道了如下的路线合成目标化合物：但是羟基的存在导致三氮唑连接的时候，容易发生分子内的亲核渠道(羟基取代碘)，收率低，杂质明显。
US5403937A报道了如下的路线合成了目标化合物：和上述的路线一样，羟基导致反应选择性差，分子内反应会干扰分子间反应产生杂质，降低收率。
WO9517407A1,US5661151A,WO9638443A1报道了如下的合成路线：该路线合成条件复杂，而且合成过程要经过拆分，拆分反应的收率低于40％，合成效率极低。
技术实现要素：
为了克服上述路线存在的问题，本发明提供一种可大大提高了化合物1的制备收率的制备方法。
本发明的制备方法是用文献已经报道的化合物2为原料，首先用三烷基硅基保护羟基得到化合物3，然后再与三氮唑的钠盐4反应，得到化合物5，接着在对甲苯磺酰氯和碱的作用下脱硅醚并进行对甲苯磺酰基保护得到化合物1，本发明制备方法中的三烷基硅基，即R可以是三甲基硅或者三乙基硅或者叔丁基二甲基硅基，所用的碱为碳酸钾或者碳酸钠或者碳酸氢钠或者三乙胺或者吡啶或者咪唑。
本发明制备过程中避免了与三氮唑偶联反应时羟基的干扰反应(分子内的亲核取代反应)，不经过拆分步骤，减少了副反应发生和杂质地出现,提高了反应的选择性和收率。
具体实施方式
将化合物2溶解于N,N-二甲基甲酰胺即DMF或者二氯甲烷中，然后向其中加入适当的碱，以及三烷基氯化硅RX。反应完成后得到化合物3，直接将其DMF溶液进行下一步或者进行淬灭、萃取、干燥、浓缩后处理后再溶于DMF中进行下一步反应。
将上述所得化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺，然后向反应液中加入3-5倍摩尔量的三氮唑钠盐化合物4和1-1.5摩尔量的DMPU，加热到80-140℃搅拌24小时，反应完成后，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，所得有机相为化合物5的溶液，可以通过硅胶柱层析纯化或者用如下的方式纯化：用饱和食盐水洗涤有机相，再用盐酸萃取，所得盐酸水溶液用KOH水溶液或者NaOH水溶液或者碳酸氢钠水溶液或者碳酸钠水溶液调PH＝8-9，然后用乙酸乙酯萃取，然后干燥、浓缩后得到黄色油状物，再用乙酸乙酯和正己烷结晶得到淡黄色固体5。
取得到的化合物5加入到二氯甲烷中，加入1-1.5被摩尔量的三乙胺和0.01-0.1摩尔量的4-二甲氨基吡啶，然后在0℃分批加入1-1.5摩尔量的对甲苯磺酰氯，室温搅拌反应完成后，经过萃取、酸碱洗涤、干燥、过滤、蒸干后得到黄色油状物，用硅胶柱层析纯化或者用异丙醇和石油醚结晶得到纯度高的白色固体1。
实施例一：
将1mmol化合物2溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1.1mmol碳酸钾，搅拌下向其中缓慢滴加入1.2mmol三甲基氯硅烷即TMSCl。1h后，即得到3a的溶液，然后向反应液中加入4mmol三氮唑钠盐化合物4和1.2mmol 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)嘧啶酮即DMPU，加热到100-110℃搅拌24小时，TLC显示完成。加水(1.5L)，用二氯甲烷(50ml*2)萃取，二氯甲烷用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，再用15％HCl(40ml*2)萃取，盐酸水溶液用二氯甲烷(40ml*2)洗涤，盐酸水溶液用50％NaOH(约100mL)调PH＝8-9，用乙酸乙酯(70ml*2)萃取，饱和食盐水(500ml*2)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物，加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌10min)，分批加入正己烷(共20ml)，0℃搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体5a，收率56.6％，纯度90％。
取0.8mmol 5a加入到二氯甲烷中，加入1mmol吡啶，0.1mmol 4-二甲氨基吡啶即DMAP。0℃分批加入1mmol对甲苯磺酰氯即TsCl，室温搅拌1天，反应完成。将反应液倒入1mol/L盐酸水溶液中(20ml)，加入二氯甲烷(20ml)，分液，有机相用1mol/L盐酸(20ml)洗涤，再用饱和Na2CO3(500ml*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物，加异丙醇(5ml)，搅拌5min，分批加入石油醚(30ml)，搅拌2小时，过滤，石油醚(20ml)洗涤，晾干得到的白色固体1，用异丙醇30ml在60℃重结晶，得到纯度高的白色固体1，收率48％，纯度98.5％。
实施例二：
将3mmol化合物2溶解于二氯甲烷20mL中，然后向其中加入3.3mmol咪唑，搅拌下向其中缓慢滴加入3.6mmol三乙基氯硅烷即TESCl。1h后，向反应液中加入水淬灭，然后分液，所有有机相干燥后浓缩至干即得到3b。
将2mmol 3b溶于10mLDMF中，向反应液中加入10mmol三氮唑钠盐化合物4和2mmol1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)嘧啶酮即DMPU，加热到100-110℃搅拌24小时。加水(1.5L)淬灭，用二氯甲烷(50ml*2)萃取，二氯甲烷相用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物，硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体5b，收率46％，纯度96％。
取0.8mmol 5a加入到二氯甲烷中，加入1mmol三乙胺，0.05mmol 4-二甲氨基吡啶。0℃分批加入1mmol对甲苯磺酰氯，室温搅拌1天，反应完成。将反应液倒入1mol/L盐酸水溶液中(20ml)，加入二氯甲烷(20ml)，分液，有机相用1mol/L盐酸(20ml)洗涤，再用饱和Na2CO3(500ml*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物，硅胶柱层析纯化得到纯度高的白色固体1，收率54％，纯度98.0％
实施例三：
将3mmol化合物2溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入3.3mmol吡啶，搅拌下向其中缓慢滴加入3.6mmol叔丁基二甲基氯硅烷即TBDMSCl。1h后，向反应液中加入水淬灭，然后分液，所有有机相干燥后浓缩至干即得到3b。
将2mmol 3b溶于10mLDMF中，向反应液中加入10mmol三氮唑钠盐化合物4和2mmol DMPU，加热到100-110℃搅拌24小时。加水(1.5L)淬灭，用二氯甲烷(50ml*2)萃取，二氯甲烷相用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物，硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体5b，收率51％，纯度96％。
取0.8mmol 5a加入到二氯甲烷中，加入1mmol碳酸钾，0.03mmol 4-二甲氨基吡啶。0℃分批加入1mmol对甲苯磺酰氯，室温搅拌1天，反应完成。将反应液倒入1mol/L盐酸水溶液中(20ml)，加入二氯甲烷(20ml)，分液，有机相用1mol/L盐酸(20ml)洗涤，再用饱和Na2CO3(500ml*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物，硅胶柱层析纯化得到纯度高的白色固体1，收率50％，纯度99.5％
实施例四：
将化合物354g 2溶解于4L二氯甲烷中，然后向其中加入120g三乙胺，搅拌下向其中缓慢滴加入165g三乙基氯硅烷即TESCl。1h后，向反应液中加入水淬灭，然后分液，所有有机相干燥后浓缩至干即得到3b。
将375g 3b溶于600mLDMF中，向反应液中加入270g三氮唑钠盐化合物4和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)嘧啶酮即DMPU，加热到100-110℃搅拌24小时。加水(1.5L)淬灭，用二氯甲烷(1000ml*2)萃取，二氯甲烷相用饱和食盐水(200mL)洗涤一次，Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物，硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体5b，收率55％，纯度97％。
取210g 5a加入到1500mL二氯甲烷中，加入60g三乙胺，1.2g 4-二甲氨基吡啶。0℃分批加入120g对甲苯磺酰氯，室温搅拌1天，反应完成。将反应液倒入1mol/L盐酸水溶液中(2000ml)，加入二氯甲烷(1000ml)，分液，有机相用1mol/L盐酸(1000ml)洗涤，再用饱和Na2CO3(500ml*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物，硅胶柱层析纯化得到纯度高的白色固体1，收率53％，纯度98.8％。