5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途与流程

本发明涉及枸橼酸坦度螺酮一水合物的新晶体及其制备方法和用途。属于药物化学领域。
背景技术：
：坦度螺酮是一种5-羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体选择性地结合，通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。除了抗焦虑作用外，坦度螺酮在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，对混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴呆或者精神分裂的患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，坦度螺酮还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。目前，在临床治疗中，多使用坦度螺酮的柠檬酸盐，又称枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)进行治疗：为了保证药物的质量稳定并发挥良好的治疗作用，需要药物同时具有较高的稳定性和良好的溶解性，在现有技术中，通常使用枸橼酸坦度螺酮的晶体，然而，现有技术的晶体中，枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅰ的溶解性虽然较好，但其稳定性相对较低(见：中国专利CN102344442A)。枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的稳定性虽然较高，但其溶解性相对较差(见：中国专利CN103641817A和CN103641818A)；可见，药物的稳定性和溶解性(溶解度)是一对相互制约的矛盾，即：药物的稳定性提高，通常会导致药物的溶解性变差，这也是本领域的基本常识(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第45页第四节最后一段，人民卫生出版社，2009年)。对于枸橼酸坦度螺酮，研究者一直希望找到稳定性高且溶解性好的产品，从而更好地保证其产品的质量稳定性并发挥良好的治疗作用。因此，亟需开发一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新产品。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新晶体。本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，其特征在于其分子式为C21H29N5O2·C6H8O7·H2O；其中，C21H29N5O2为坦度螺酮，C6H8O7为枸橼酸。所述的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的结构式为：进一步的，所述晶体的X射线粉末衍射中，2θ衍射角在17.9±0.2、19.0±0.2、21.1±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、33.5±0.2、35.2±0.2和36.3±0.2度有特征吸收峰。进一步的，所述枸橼酸坦度螺酮一水合物的晶体，其特征在于其TGA(热重分析)或DSC(差示扫描量热法)的谱图上在90～120℃之间有吸收峰，或者在90～120℃之间失重约3.04％。进一步优选地，所述的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体具有如下X射线粉末衍射特征：进一步优选地，所述晶体的熔点为166.0～167.5℃。进一步优选地，所述晶体具有基本如图2所示的DSC图谱。进一步优选地，所述晶体具有基本如图3所示的TGA图谱。本发明的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体水溶性极大地优于现有的无水枸橼酸坦度螺酮产品，为枸橼酸坦度螺酮水溶性制剂的开发提供了有利条件，有利于药物在人体内的吸收，提高了药物的安全性和有效性。除此之外，发明人还研究发现，枸橼酸坦度螺酮在高湿度条件下具有明显的吸湿性，吸湿后的产品粉末流动性差，在制剂制备过程中容易粘冲，还会加速产品降解，产生杂质，进而影响药物的安全性和有效性。而本发明晶体对湿稳定性良好，解决了上述问题，利于长期稳定储存和运输，且在制备制剂时无需特别控制湿度，更易于制成制剂。发明人还发现，现有产品对光、热的稳定性较差，产品杂质增加明显。而本发明晶体对强光、高温稳定，减少了杂质的产生，减少了生产过程的限制条件，且利于长期稳定储存和运输，提高了药物安全性和有效性。本发明还提供了一种制备所述晶体的方法，包括以下步骤：(1)制备枸橼酸坦度螺酮溶液：将枸橼酸坦度螺酮溶解于适量的四氢呋喃-乙腈-水的混合溶剂中；(2)析晶即得。进一步优选地，所述四氢呋喃与乙腈的体积之和与水的体积比为(1～20)：1，四氢呋喃和乙腈的体积比为(0.5～10)：1。进一步优选地，所述枸橼酸坦度螺酮与混合溶剂的质量体积比为1:5～28(g/mL)。进一步优选地，所述步骤(1)的溶解为加热溶解，所述步骤(2)的析晶为冷却析晶。进一步优选地，所述加热温度为50℃至混合溶剂的沸点。进一步优选地，所述析晶过程为静置析晶。进一步优选地，所述静置的时间为6～20h。本发明提供的晶体制备方法，得到的晶体质量好，收率高，重现性好，制备工艺简单，适于工业化生产。本发明还提供所述晶体在制备治疗或预防5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。进一步优选地，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症、慢性疲劳综合征、血管舒缩性潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、雷诺综合症、尿失禁、疼痛症、帕金森氏症、癫痫、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿等疾病的药物。进一步优选地，所述用途为枸橼酸坦度螺酮化合物在制备5-羟色胺调节剂中的用途。进一步优选地，所述5-羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症、失眠症或神经衰弱的药物。本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体作为活性成分，还含有药学上可接受的辅料或辅助性成分。本发明提供的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，制成的制剂溶出效果良好，可保证用药效果，适于药用。本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、甘露醇、琼脂粉等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类(如硬脂酸镁等)、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如十二烷基硫酸钠、水、醇类或其他有机溶剂等等。本发明所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二丁基苯酸等等；抑菌剂如苯酚、苯甲醇、甲酚、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等；调节剂如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠等)等等；乳化剂如聚山梨酯80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。例如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，包括缓释微丸或控释微丸等。所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂选自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合；所述的亲水胶体选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶、西黄芪胶或卡波普的任一种或其组合；所述的包衣阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂的任一种或其组合。本发明所述组合物的制剂形式，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。附图说明图1实施例1制备的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。图2实施例1制备的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的DSC图谱。图3实施例1制备的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的TGA图谱。图4参照现有文献CN101880274A实施例8公开的方法制备的枸橼酸坦度螺酮的X射线粉末衍射图谱。图5参照现有文献CN101880274A实施例8公开的方法制备的枸橼酸坦度螺酮的DSC图谱。图6参照现有文献CN101880274A实施例8公开的方法制备的枸橼酸坦度螺酮的TGA图谱。图7实施例4制备的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。图8实施例4制备的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的DSC图谱。图9实施例4制备的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的TGA图谱。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。实施例1枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的制备及其理化性质1、枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的制备称取60g枸橼酸坦度螺酮，加入400mL四氢呋喃、100mL乙腈和50mL水，加热升温至溶剂回流，待溶解完全，继续搅拌1小时后停止加热，自然冷至室温，静置8h析晶，过滤，干燥，即得60.7g白色粉末状枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，收率为98.1％，纯度为99.92％。2、枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的理化性质2.1质谱和熔点测定经检测，所得晶体质谱为ESIm/z：383，熔点为166.0～167.5℃2.2水分测定取本发明产品在105℃干燥至恒重，干燥失重为3.02％；另按卡氏水分测定法测得水分含量为3.05％，两种测试结果基本一致，表明样品中只含有水。2.3元素分析元素分析结果如下，证明本晶体的分子式为C21H29N5O2·C6H8O7·H2O。元素N％C％H％C21H29N5O2·C6H8O7·H2O理论值11.8054.636.62实测值11.7954.606.652.4X射线粉末衍射采用CuKα辐射，测得本发明晶体的X射线粉末衍射图谱见图1，其相关衍射数据见表1(2θ测量误差为±0.2)表1枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的XRPD粉末衍射数据其中，其主要的相关衍射数据见表2(2θ测量误差为±0.2)。表2枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的X射线粉末衍射主要的相关衍射数据取本品进行DSC(差示扫描量热法)和TGA(热重分析)测试，所得结果如图2和图3所示。结果表明，本品在90～120℃之间有吸收峰，且在该区间内本品失重约3.04％，说明本样品中含有结晶水或结晶溶剂。综合上述几种测试结果，可以证明本发明枸橼酸坦度螺酮水合物中含有1个分子的结晶水。为了证明现有产品不含结晶水或结晶溶剂，现参照已有文献CN101362751B实施例4、CN101880274A实施例8，提供下述实验：对比产品1(CN101880274A实施例8)：将坦度螺酮碱100g，枸橼酸55g，乙酸乙酯800mL加入反应釜内，室温反应2小时，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得枸橼酸坦度螺酮143g。测得其熔点为169～171℃，成盐产率为95％。对比产品2(CN101362751B实施例4)：将坦度螺酮碱300g，枸橼酸164g，乙醇3600mL加入反应釜内，升温到80℃，回流30分钟，放冷至室温，静置，抽滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得枸橼酸坦度螺酮430g。测得其熔点为169～170℃，成盐产率为95％。取上述对比产品1进行DSC(差示扫描量热法)和TGA(热重分析)测试，所得结果分别如图5和图6所示。结果表明，现有产品在150℃之前都没有吸收峰和相应失重台阶，说明现有产品不含结晶水或结晶溶剂。对比产品1的X粉末衍射图谱如图4所示。对比产品2的测定结果也表明产品在150℃之前都没有吸收峰和相应失重台阶，说明对比产品2也不含结晶水或结晶溶剂。实施例2枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的制备称取120g枸橼酸坦度螺酮，加入150mL四氢呋喃、150mL乙腈和300mL水，加热升温至50℃，待溶解完全，继续搅拌1小时后停止加热，自然冷至室温静置20h，过滤，干燥，即得121.0g白色粉末状枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，收率为97.8％，纯度为99.91％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。实施例3枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的制备称取60g枸橼酸坦度螺酮，加入800mL四氢呋喃、800mL乙腈和80mL水，加热升温至65℃，待溶解完全，继续搅拌1小时后停止加热，自然冷至室温静置6h，过滤，干燥，即得60.9g白色粉末状枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，收率为98.4％，纯度为99.93％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。实施例4枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的制备称取120g枸橼酸坦度螺酮，加入360mL四氢呋喃、720mL乙腈和180mL水，加热升温至75℃，待溶解完全，继续搅拌1小时后停止加热，自然冷至室温静置15h，过滤，干燥，即得121.3g白色粉末状枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，收率为98.0％，纯度为99.92％。所得产品的结构分析结果如图7-9所示，结果与实施例1的产品无明显差异。实施例5枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体制备称取120g枸橼酸坦度螺酮，加入1200mL四氢呋喃、120mL乙腈和120mL水，加热升温至70℃，待溶解完全，继续搅拌1小时后停止加热，自然冷至室温静置10h，过滤，干燥，即得122.2g白色粉末状枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，收率为98.7％，纯度为99.92％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。实施例6枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体胶囊的制备原料如下：将待制备量的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤维素混匀，制粒，装胶囊即得。为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：下述试验例表2～5中的水分是指由干燥失重法测定的水分，含量是指按无水物计量的枸橼酸坦度螺酮的含量。试验例1溶解性试验试验组：本发明实施例1制备得到的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体；现有产品：参照现有文献CN101880274A实施例8公开的方法制备得到的枸橼酸坦度螺酮。称取供试品2g，置于25℃±2℃的20mL水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟；观察3分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，补加5倍量水，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间。结果见表3。表3溶解性试验表3中的溶解性试验结果表明，与现有产品相比，本发明制备得到的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的溶解时间短，总用水量少，水溶性有明显改善，更利于制剂使用。试验例2稳定性试验试验组：本发明实施例1制备得到的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体；现有产品：参照现有文献CN101880274A实施例8公开的方法制备得到的枸橼酸坦度螺酮。(1)影响因素试验考察条件为强光照射(4500±500lx)、高温(60℃)、高湿(相对湿度92.5％，25℃)。将本发明产品与现有产品在不同考察条件下放置10天，分别于5、10天取样测定，与0天同批样品数据进行比较，结果见表4。表4影响因素试验由表4试验结果表明，现有产品对光、热、湿的稳定性较差，产品杂质增加明显。而本发明产品分别在强光、高温、高湿条件下放置10天后，样品含量无明显变化，杂质量未见明显增加，与0天同批样品数据基本一致，说明本品对强光、高温、高湿的稳定性显著优于现有产品。(2)不同湿度条件下的稳定性考察将本发明产品与现有产品，于不同相对湿度条件(75％，92.5％)下放置10天，分别于5、10天取样测定，与0天同批样品数据进行比较，结果见表5。表5稳定性试验由表5试验结果表明，现有产品在上述条件下水分含量明显增加，表明现有产品对湿不稳定，有吸湿性。而本品在相对湿度92.5％和75％的条件下放置10天，样品水分含量无明显变化，与0天同批样品数据基本一致，说明本品对湿稳定性显著优于现有产品，利于长期稳定储存，便于运输，且在制备制剂时无需特别控制湿度，更易于制成制剂。(3)加速试验取供试品用铝塑复合膜袋包装，在加速条件(温度40℃±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿培养箱中)下放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月同批样品的结果进行对照。试验结果见表6。表6加速试验由表6试验结果表明，现有产品杂质总量逐渐增加。而本发明产品在加速条件下放置6个月，样品含量和水分均无明显变化，杂质量未见明显增加，与0月同批样品数据基本一致，说明本品在加速试验条件下的稳定性显著优于现有产品。综上试验结果，现有产品对光、热、湿的稳定性较差，杂质增加明显，尤其是在高湿条件下，水分含量明显增加；在六个月内的加速试验条件下，杂质明显增加。而本发明制备的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体在高温、高湿、光照条件下，产品含量、水分和杂质量均无明显变化，稳定性良好；在六个月内的加速试验条件下，产品含量无明显降低，水分含量无明显变化，杂质量均未见明显增加，稳定性良好，符合质量标准。由此可见，本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物质量稳定可控，显著优于现有产品。试验例3制剂溶出度试验试验组：本发明实施例6制备得到的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的胶囊；现有产品组：取上述对比例中制备得到的枸橼酸坦度螺酮(即对比产品1)，根据实施例6所述方法制成胶囊，得到现有产品的胶囊。溶出度测定方法：按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第三法)，以0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速100r/min，依法操作，经15分钟时，取溶液5mL，滤过，加流动相稀释成每1mL中含枸橼酸坦度螺酮5μg的溶液，作为供试品溶液；另取枸橼酸坦度螺酮适量，加流动相制成每1mL中含5μg的溶液，作为对照品溶液。照色谱含量测定项下的色谱条件测定，计算出每粒的溶出量。试验结果如下，在0.1mol/L盐酸溶液的溶出介质中，试验组、现有产品组在15min时间内的溶出度分别为93％和70％。试验结果表明，本发明产品的溶出效果较现有产品提高约三分之一，显著优于现有产品。因此，本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好，可保证用药效果，更适合于药用。综上所述，本发明的新晶体，提高了现有产品的溶解性和稳定性，有利于产品的制剂和使用，提高了药物的安全性和有效性。并且，本发明晶体制备工艺简单，质量好，收率高，适用于工业化生产。由本发明晶体制成的制剂溶出效果良好，可保证用药效果，适于药用。当前第1页1 2 3