本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡格列酮杂质的制备方法。
发明背景
盐酸吡格列酮是一种噻唑烷基二酮类化合物，用于治疗II型糖尿病。吡格列酮结构如式I所示：
吡格列酮氮氧化物是在我们合成吡格列酮的过程中，发现的主要工艺杂质之一，其结构如式II所示：
杂质吡格列酮氮氧化物含量较高吡格列酮对于后续工序有明显的影响，包括不利于物料烘干，同时会导致盐酸吡格列酮粗品单杂超标，甚至造成成品质量不合格。因此定向合成该杂质，建立该杂质的分析方法，对盐酸吡格列酮原料药的质量控制有着重要意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种合成吡格列酮氮氧化物的方法，包括以下步骤：吡格列酮(I)在有机溶剂中，在氧化试剂作用下得到吡格列酮氮氧化物(II)，其特征在于所述的氧化试剂为双氧水，过氧乙酸；合成路线见下式：
所述有机溶剂优选自甲醇，无水乙醇，二氯甲烷中或它们的混合物。有机溶剂用量与吡格列酮用量重量比优选为5:1～15:1，进一步优选6:1～10:1。
所述反应温度优选为0～60℃，进一步优选10～30℃。
所述氧化试剂的用量与吡格列酮用量的重量比优选为3:1～8:1，进一步优选4:1～6:1。
本发明提供的合成吡格列酮氮氧化物的方法成本低，且反应条件温和，工艺简单，副产物少，收率良好，纯度高等优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
向500ml三口瓶中，依次加入吡格列酮10g，50g二氯甲烷、50g甲醇，室温搅拌下加入50g浓度为20～25％的过氧乙酸，50g 30％浓度双氧水分4次每间隔4小时加入反应瓶中，反应20小时后，抽滤，滤液加入100ml二氯甲烷和100ml水洗涤，有机层浓缩至干，用无水乙醇打浆，得到白色固体物质6.6g，HPLC纯度98％，收率63％。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.17(t,J＝8Hz,3H),2.53(q,J＝8Hz,2H),3.07(d,J＝8Hz,1H),3.21(t,J＝8Hz,2H),3.33(t,J＝8Hz,1H),4.29(t,J＝8Hz,2H),4.87(t,J＝8Hz,1H),6.90(t,J＝8Hz,2H),7.15(t,J＝8Hz,2H),7.20(t,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),8.2(s,1H),12.0(b,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.2,25.15,30.49,36.74,53.47,63.96,114.81,125.41,126.90,129.20,130.84,138.50,141.26,145.33,157.78,172.13,176.15；MS-ESI(m/z):[M+H]+373.1。
实施例2：
向500ml三口瓶中，依次加入吡格列酮10g，50g二氯甲烷、50g无水乙醇，室温搅拌下加入55g浓度为20～25％的过氧乙酸，60g 30％浓度双氧水分4次每间隔4小时加入反应瓶中，反应20小时后，抽滤，滤液加入100ml二氯甲烷和100ml水洗涤，有机层浓缩至干，用无水乙醇打浆，得到白色固体物质6.4g，HPLC纯度98％，收率61％。
实施例3：
向500ml三口瓶中，依次加入吡格列酮10g，100g无水乙醇，室温搅拌下加入50g浓度为20～25％的过氧乙酸，50g 30％浓度双氧水分4次每间隔4小时加入反应瓶中，反应20小时后，抽滤，滤液加入100ml二氯甲烷和100ml水洗涤，有机层浓缩至干，用无水乙醇打浆，得到白色固体物质7.0g，HPLC纯度97％，收率66％。
实施例4：
向500ml三口瓶中，依次加入吡格列酮10g，100g甲醇，室温搅拌下加入50g浓度为20～25％的过氧乙酸，50g 30％浓度双氧水分4次每间隔4小时加入反应瓶中，反应20小时后，抽滤，滤液加入100ml二氯甲烷和100ml水洗涤，有机层浓缩至干，用无水乙醇打浆，得到白色固体物质6.3g，HPLC纯度97％，收率60％。