一种马西替坦杂质标准品的合成方法与流程

本发明涉及一种药物杂质标准品的合成方法，具体地说是一种马西替坦杂质标准品的合成方法，属于医药
技术领域：
。二、
背景技术：
：马西替坦(Macitentan)是一种双向内皮素受体拮抗剂，临床用于治疗肺动脉高压(PAH，WHO分级Ⅰ)，以减缓疾病进展，包括延缓死亡、静脉或皮下注射前列环素类药物或PAH症状恶化(6分钟步行距离下降、PAH症状恶化以及需要其他PAH药物治疗)。马西替坦化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，是继波生坦、安立生坦上市的第3个内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆(Actelion)制药公司研发。2013年11月，爱可泰隆制药公司生产的马西替坦片(10mg，商品名Opsumit)在美国首次上市，用于治疗肺动脉高压，2014年以相同的适应症相继在欧盟、加拿大、澳大利亚等国家和地区上市，至2015年上市国家继续扩展至日本、韩国等亚洲国家。目前，已在全球30多个国家和地区上市。马西替坦原料及其制剂在贮存、运输过程中会产生降解杂质：5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶，其结构如式(I)所示。该杂质在制剂生产及稳定性留样过程中会显著生成。专利CN201510926610.9报道该杂质与马西替坦分子中N-丙基磺酰胺侧基稳定性差有关，在高温、光照、酸、碱、氧化条件下均易降解生成杂质：5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶。目前，关于该杂质的合成及含量标定方法未见报道。鉴于该杂质对控制马西替坦产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的合成方法和质量检测方法尚不可获得，故该杂质标准品的获得对有效控制马西替坦原料及其片剂质量有着重要的意义。三、技术实现要素：本发明旨在提供一种马西替坦杂质标准品的合成方法，即5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶标准品的合成方法，本方法具有原料易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定的产品含量高。本发明马西替坦杂质标准品的合成方法，包括如下步骤：(1)水解将马西替坦加入乙醇中并加热溶解，滴加无机碱的水溶液，于70-80℃加热搅拌反应6-7h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入柠檬酸水溶液中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压(真空度≥0.09MPa)干燥6-8h，得杂质粗品。本发明使用的马西替坦为通用的市售工业合成品，其CAS号为441798-33-0。步骤(1)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。步骤(1)中马西替坦与乙醇的质量体积比为1g:6-15ml；马西替坦与无机碱的摩尔比为1:3.5-5；无机碱与柠檬酸的摩尔比为1:1-1.2；无机碱的水溶液中无机碱与水的质量体积比为1g:5-10ml；柠檬酸水溶液中柠檬酸与水的质量体积比为1g:20-25ml。(2)精制向杂质粗品中加入乙醇，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3-4h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇洗涤，收集固体，于45-50℃减压(真空度≥0.09MPa)干燥2-3h，得杂质纯品，即5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品，为白色粉末。步骤(2)中所述杂质粗品与乙醇的质量体积比为1g:10-15ml。本发明制备路线如下：本发明制得的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶的含量计算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)80℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：HPLC法：色谱柱：AgilentC18(250mm×4.6mm，5.0μm)流动相：A：乙腈-水-甲酸(45:55:0.1)B：乙腈-水-甲酸(85:15:0.1)按下表梯度洗脱：时间AB0100015100040485250485250.11000601000检测波长：280nm样品浓度：0.3mg/ml(溶剂为流动相A)流速：1.0ml/min进样量：20μlHPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：色谱纯度＝主峰含量％/100％按上述方法，标定本发明制得的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶含量，标定含量均大于99.0％。本发明的有益效果是：本发明的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶制备工艺简捷、合成周期短，所用原料易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。本发明的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。采用本发明方法制备的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶的标定含量均大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于马西替坦原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制马西替坦原料及其制剂质量具有积极的进步意义。四、附图说明图1是实施例1中5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9990。图2是实施例2中5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9990。图3是实施例3中5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯度检测色谱图。从图3可以看出，色谱纯度为0.9989。五、具体实施方式以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。实施例1：本实施例中马西替坦杂质标准品的合成方法如下：1、将马西替坦20g(34mmol)加入120ml乙醇中，加热搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠水溶液50ml(125mmol)，于70-80℃加热搅拌反应6h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入5％柠檬酸水溶液480ml(125mmol)中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压(真空度0.096MPa)干燥6h，得杂质粗品12.2g，收率：76.82％。2、向12.2g杂质粗品中加乙醇120ml，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇适量洗涤，收集固体，于45-50℃减压(真空度0.095MPa)干燥2h，得5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品9.0g，收率：73.77％。元素分析为C16H13Br2N5O2分析项目C(％)H(％)N(％)理论值41.142.8114.99实测值41.282.7215.03TOF-MS[M+H]+：468.05(Mol·Wt：467.11)IR(KBr)ν(cm-1)：3390，3306，3167，2959，1643，1574，1549，1453，1419，1307，1148，1046，823，4961HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.71(s,2H,Ar-H)，8.11(s,H,Ar-H)，7.52(d,2H,Ar-H)，7.18(d,2H,Ar-H)，6.31(s,2H,NH2)，4.55(m,4H,CH2)13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：165.2，163.6，162.8(2C)，160.2，156.9，132.8(2C)，131.9(2C)，131.7，121.0，112.3，99.4，66.2，64.2含量标定结果：实施例2：本实施例中马西替坦杂质标准品的合成方法如下：1、将马西替坦20g(34mmol)加入150ml乙醇中，加热搅拌溶解，滴加10％氢氧化钾水溶液70ml(125mmol)，于70-80℃加热搅拌反应7h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入5％柠檬酸水溶液500ml(130mmol)中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压(真空度0.097MPa)干燥8h，得杂质粗品11.8g，收率：74.30％。2、向11.8g杂质粗品中加乙醇120ml，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇适量洗涤，收集固体，于45-50℃减压(真空度0.09MPa)干燥3h，得5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品8.6g，收率：72.88％。含量标定结果：实施例3：本实施例中马西替坦杂质标准品的合成方法如下：1、将马西替坦20g(34mmol)加入200ml乙醇中，加热搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠水溶液68ml(170mmol)，于70-80℃加热搅拌反应6h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入5％柠檬酸水溶液780ml(203mmol)中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压(真空度0.092MPa)干燥7h，得杂质粗品12.8g，收率：80.60％。2、向12.8g杂质粗品中加乙醇150ml，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇适量洗涤，收集固体，于45-50℃减压(真空度0.095MPa)干燥3h，得5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品8.98g，收率：71.86％。含量标定结果：除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。当前第1页1 2 3