一种多拉司琼异构体或其盐的制备方法与流程

技术特征：

1.一种式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，

1)包括以下步骤：式II的化合物或其盐与RSO₂X或CF₃COY进行酯化反应，得到式III的中间体；

2)式IIII的中间体再与式IV的化合物进行取代反应，得到式I的多拉司琼异构体杂质或其盐；

其中，式II的化合物的盐和式I的化合物的盐分别独立的选自氢卤酸盐、硝酸盐、硫酸盐、四氟硼酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐；所述氢卤酸盐包括氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐；

R1＝RSO₂或CF₃CO；

X选自F-、Cl-、Br-、I-或RSO₃-；

Y选自F-、Cl-、Br-、I-或CF₃CO₂-；

R选自取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基，其中，所述取代是指被至少一个选自以下组中的基团取代：卤素，被卤素取代或未取代的C₁-C₃烷基，硝基，氰基；

所述卤素选自F、Cl、Br和I；

M1和M分别独立的选自H或碱金属，所述碱金属包括锂、钠、钾、铷、铯。

2.根据权利要求1所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，式II的化合物的盐和式I的化合物的盐分别独立的选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、四氟硼酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐；更优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。

3.根据权利要求1所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，X选自Cl-和RSO₃-。

4.根据权利要求1所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，Y选自Cl-和CF₃CO₂-。

5.根据权利要求1所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，R选自取代或未取代的C₁-C₃烷基，取代或未取代的苯基，其中所述取代是指被至少一个选自以下组中的基团取代：卤素，硝基，甲基和乙基，所述卤素选自Cl和Br；优选R选自甲基、乙基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基。

6.根据权利要求1所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，M1和M分别独立的选自H、锂、钠、钾和铯。

7.根据权利要求1所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，步骤1)和2)的反应在碱性条件下进行，所述碱性条件采用的碱包括无机碱和有机碱。

8.根据权利要求7所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢化钠、氢化钾、氨基钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、二氮杂二环、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；作为更优的选择，所述无机碱选自碳酸钾，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和叔丁醇钾。

9.根据权利要求1所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)的反应在选自酮类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种溶剂中进行；优选的反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、吡啶、乙腈、二氯甲烷、二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺、乙醚、DMSO、甲苯、乙苯、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；更进一步优选步骤1)所用的溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，步骤2)所用溶剂选自四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的一种或两种。

10.根据权利要求1所述的式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，当式IV的化合物为碱式盐时，可以通过吲哚-3-甲酸与碱原位生成制得，所述碱选自氢化钠、氢化钾、氨基钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾。