本发明属于医药领域，具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。
背景技术：
奥贝胆酸(如化学式I所示)是一种半合成鹅去氧胆酸衍生物，己被证明是高活性的法尼醇X受体激动剂。用于治疗门静脉血压过高以及肝脏疾病，包括原发性胆汁肝硬化、胆汁酸腹泻、未酒精性脂肪性肝炎。奥贝胆酸是通过激活FXR受体发挥作用，FXR是一种核受体，主要在肝脏、肠、肾脏中表达，它能调节与胆汁酸、脂肪和糖代谢相关基因的表达，还能调节免疫反应。激活FXR能够抑制胆汁酸合成，预防胆汁酸过度积累导致的毒性反应。
WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法，该方法以鹅去氧胆酸的选择性氧化物3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸为起始原料经过4步反应制得奥贝胆酸。由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，难以实现放大生产。
WO2006122977、WO2016045480虽然对以上合成工艺进行了改进，但仍是以鹅去氧胆酸为起始原材料料经过复杂的化学反应制备奥贝胆酸，该方法总收率低，成本较高。
CN101203526同样以CDCA的选择性氧化物3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸为起始原料，经过7步反应制得奥贝胆酸，工艺路线长，产品收率低，成本较高。
综上所述，目前制备奥贝胆酸的方法均局限于使用鹅去氧胆酸为起始原料，而鹅去氧胆酸资源有限，其市场价格逐年升高，造成以鹅去氧胆酸为原料的合成路线成本居高不下。
技术实现要素：
针对现有奥贝胆酸合成方法的原材料局限性，本发明提供了一种以猪去氧胆酸(HDCA)为起始原料制备奥贝胆酸的方法。
本发明所提供的奥贝胆酸的制备方法，按照图1所示的合成路线进行，包括下述步骤：
1)以猪去氧胆酸(HDCA)为起始原料经过酯化反应得到式II所示化合物；
式II中，R1可为取代或未取代的C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的C2-C10的直链或支链烯基或炔基、取代或未取代的C3-C8的环状烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基或杂芳基、(C1-C8烷基或芳基)3硅烷基，优选C1-C6的直链或支链烷基，更优选C1-C4的直链或支链烷基，具体可为甲基或乙基；
2)使得式II所示化合物发生氧化反应得到式III所示化合物；
式III中，R1同式II中R1的定义；
3)使得式III所示化合物进行羟基保护反应得到式IV所示化合物；
式IV中，R2可为(C1-C10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三甲基硅基、三乙基硅基，三异丙基硅基等；C1-C10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基或苯基取代的C1-C6烷基，最优选C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基等；(C1-C10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等；(C1-C6烷基或C6-C10芳基)磺酰基；或(C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基)酰基；
R1同式II中R1的定义；
4)使得式IV所示化合物与乙基溴化锌或二乙基锌试剂反应得到式V所示化合物；
式V中，R1同式II中R1的定义；R2同IV中R2的定义；
5)使得式V所示化合物发生脱水反应得到式VI所示化合物；
式VI中，R1同式II中R1的定义；(R)2同IV中R2的定义；
6)使得式VI所示化合物发生氧化反应得到式VII所示化合物；
式VII中，R1同式II中R1的定义；R2同IV中R2的定义；
7)使得式VII所示化合物进行还原反应得到式VIII所示化合物；
VIII中，R1同式II中R1的定义；R2同IV中R2的定义；
8)使得式VIII所示化合物在碱性条件下进行脱除羟基和羧基保护的反应得到式I所示奥贝胆酸，
上述方法步骤1)中，所述酯化反应具体可为：在酸催化作用下，使得猪去氧胆酸HDCA与R1X反应得到式II所示化合物；其中，R1的定义同式II中R1的定义，X为易离去基团，具体可为OH、Cl、Br、I；所述酸可选自下述至少一种：浓盐酸、浓硫酸、磷酸、硼酸、氢溴酸、六氟磷酸和四氟硼酸。
猪去氧胆酸HDCA与R1X的摩尔比为：1:1-200，优选1:100。
所述酯化反应的反应温度为室温～回流温度，反应时间为1-48小时。
上述方法步骤2)中，所述氧化反应在氯铬酸吡啶鎓盐的作用下进行。
式II所示化合物与氯铬酸吡啶鎓盐的摩尔比为1:1-2，优选1:1.2。
所述氧化反应的反应温度为0-25℃，时间为1-48小时。
所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、丙酮、丁酮、苯、氯苯、环己烷、四氢呋喃中的任意一种或多种。
上述方法步骤3)中，所述羟基保护反应具体可为：在碱性条件下，使得式III所示化合物与R2X反应得到式IV所示化合物；其中，R2的定义同式IV中R2的定义，X为易离去基团，具体可为OH、Cl、Br、I；
式III所示化合物与R2X的摩尔比为1:1-2，优选1:1.2。
所述反应的反应温度为0℃-室温，反应时间为1-12小时。
上述方法步骤4)中，式IV所示化合物与乙基溴化锌的摩尔比为1:1-2，优选1:1.2，或，式IV所示化合物与二乙基锌的摩尔比为1:1-2，优选1:1.2。
所述反应的反应温度为-60℃～30℃，反应时间为1-8小时。
所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为四氢呋喃、甲苯、苯、1,4-二氧六环、环己烷、2-甲基四氢呋喃中的任意一种或多种。
上述方法步骤5)中，所述脱水反应可在对甲苯磺酸催化下进行。
式V所示化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为：1:0.01-0.1。
所述脱水反应的温度为100-125℃，时间为1-48小时。
所述脱水反应可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为甲苯。
上述方法步骤6)中，所述氧化反应在氯铬酸吡啶鎓盐(PDC)和叔丁基过氧化氢作用下进行。
式VI所示化合物与氯铬酸吡啶鎓盐(PDC)和叔丁基过氧化氢的摩尔比依次为：1:1-4:1-10，优选1:2:6.5。
所述氧化反应的温度为0-25℃，时间为1-48小时。
所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、丙酮、丁酮、苯、氯苯、环己烷、四氢呋喃中的任意一种或多种。
上述方法步骤7)中，所述还原反应在硼氢化钠和钯/炭催化下通入氢气实现。
式VII所示化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:1-2，优选1:1。式VII所示化合物与钯/炭的质量比为1:0.01-0.1。
所述还原反应的温度为20-80℃，时间为1-48小时。
所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇中的任意一种或多种。
上述方法步骤8)中，所述脱除羟基和羧基保护具体可在氢氧化钠作用下进行。
式VIII所示化合物与氢氧化钠的摩尔比依次为1:2-5。
所述反应的温度为20-100℃，时间为1-24小时。
本发明方法不仅可以解决原材料问题，而且可以避免强碱性和高温等苛刻反应条件，大大提高了奥贝胆酸的合成效率，从而提供了一种副产物少，操作简便，反应条件温和，成本低廉，适于大规模生产奥贝胆酸的新制备方法
附图说明
图1为本发明的奥贝胆酸的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的猪去氧胆酸(HDCA)购自四川广汉本草植化有限公司，商品名即为猪去氧胆酸。
实施例式I所示奥贝胆酸的制备
1、式II所示化合物(R1为乙基)的制备
将起始原料猪去氧胆酸(HDCA)50g溶于500mL的无水乙醇中，滴加入2mL的浓硫酸，于室温搅拌反应24小时，减压浓缩干，得到52g式II所示化合物，无色油状物，收率98％。
或
式II所示化合物(R1为甲基)的制备
将起始原料猪去氧胆酸(HDCA)50g溶于500mL的无水甲醇中，滴加入5.5mL的36％浓盐酸，升温至回流，搅拌反应8小时，减压浓缩干，得到50g化合物式II，白色固体，收率96％。
2、式III所示化合物(R1为乙基)的制备
52g式II所示化合物(R1为乙基)溶于500mL的二氯甲烷中，冰盐浴降温到0℃，加入57.5g的氯铬酸吡啶鎓盐(PDC)，搅拌反应24小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗，滤液减压浓缩干，得到46g化合物式III，黑色固体，收率：89％。
3、式IV所示化合物(R1为乙基，R2为乙酰基)的制备
46g的式III所示化合物溶于250mL的吡啶中，冰盐浴降温到0℃，滴加入13.5g的醋酸酐，升至室温搅拌反应4小时，将反应液倒入2500mL水中，用二氯甲烷萃取，收集有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到50.5g式IV所示化合物，无色油状物，收率：100％。
或
式IV所示化合物(R1为乙基，R2为苯甲酰基)的制备
46g的化合物式III溶于250mL的二氯甲烷中，加入22g的三乙胺，冰盐浴降温到0℃，滴加入18.5g的苯甲酰氯，升至室温搅拌反应8小时，加入250mL水，搅拌反应30分钟，分液收集有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到54.5g化合物式IV，白色固体，收率：95％。
4、式V所示化合物(R1为乙基，R2为乙酰基)的制备
50g式IV所示化合物(R1为乙基，R2为乙酰基)溶于250mL干燥四氢呋喃中，在氮气保护下，用液氮降温到-20℃，滴加入65mL的2M乙基溴化锌四氢呋喃溶液，搅拌反应1小时，升温至0℃搅拌反应1小时，滴加入20mL的饱和氯化铵水溶液，分出下层少量的水，上层有机相减压旋干，得到48g化合物式V，浅黄色油状物，收率：90％。
或
式V所示化合物的制备
50g式IV所示化合物溶于250mL干燥四氢呋喃中，在氮气保护下，用冰水浴降温到0℃，滴加入130mL的1M二乙基锌己烷溶液，搅拌反应1小时，升至室温搅拌反应1小时，滴加入20mL的饱和氯化铵水溶液，分出下层少量的水，上层有机相减压旋干，得到50g化合物式V，浅黄色油状物，收率：94％。
5、式VI所示化合物的合成
48g式V所示化合物和250mL的甲苯混合，加入1.7g的对甲苯磺酸，升温回流反应24小时，期间通过分水器分出反应生成的水，冷却到室温，加入50mL水搅拌30分钟，有机相干燥，减压旋干，得到44g式VI所示化合物，黄色油状物，收率：95％。
6、式VII所示化合物的合成
40g式VI所示化合物溶于400mL二氯甲烷中，加入40g的硅藻土和63.6g的氯铬酸吡啶鎓盐(PDC)，冰盐浴降温到0℃，缓慢滴加入54g的70％叔丁基过氧化氢，搅拌反应24小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗，滤液减压浓缩干，再用甲醇重结晶，得到36g式VII所示化合物，白色固体，收率：87％。
7、式VIII所示化合物的合成
36g的式VII所示化合物和360mL无水乙醇混合，搅拌升温至50℃，分批投入4.0g的硼氢化钠，搅拌反应2小时。将反应液移至氢化釜内，加入0.4g的10％钯/炭，充入氢气至0.2～0.3MPa，搅拌升温至50℃，搅拌反应10小时，过滤，滤液减压浓缩干，得到36g式VIII所示化合物，无色油状物，收率：100％。
8、式I所示化合物的合成
36g式VIII所示化合物和150mL的乙醇混合，加入50mL的25％的氢氧化钠水溶液，升温回流反应10小时。冷却到室温，加入100mL的水稀释，减压浓缩至一半体积，滴加入3N的稀盐酸酸化，抽滤，滤饼用水洗。得29g式I所示化合物，白色固体，收率：94％。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.67(s,3H),0.90～0.96(m,9H),1.05～1.58(m,18H),1.63～2.04(m,8H),2.10～2.19(m,2H),2.22～2.46(m,2H),3.39～3.47(m,1H),3.72(m,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ:11.65,11.80,18.25,20.76,22.23,23.14,23.69,28.17,30.53,30.81,30.95,33.23,33.90,35.38,35.52,35.70,39.60,40.03,41.19,42.77,45.19,50.49,55.80,70.97,72.38,179.19.