本发明涉及一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，属于大环内酯类药物中间体及其化合物的制备技术领域。
背景技术：
克拉霉素中间体合成其硅醚化物是以红霉素A-9-肟在盐酸吡啶存在下用2-甲氧基丙烯醚化和然后在咪唑的存在下用三甲基氯硅烷硅烷化保护后制得而成,该工艺存在2-甲氧基丙烯保护效果不理想，成本偏高；盐酸吡啶及三甲基氯硅烷不够绿色环保。
国内有企业尝试研究内酰胺盐酸盐代替吡啶盐酸盐进行做为醚化催化剂，但制备过程环保性差，经济性不够好，而且不易工业化。
硅烷化保护国内有企业采用六甲基二硅氮烷加强酸弱碱盐进行进行催化反应但反应时间过长，而且后处理过程容易乳化，不易工业化。
传统工艺中2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯及三甲氯硅烷、六甲基二硅氮烷使用量明显过量，而且存在保护基选择性差，不利于成本及环保。
以下是以2-乙氧基丙烯和六甲基二硅氮烷为例的反应过程：
(2’,4”)-O双三甲基硅基-红霉素A-9[O-(1-乙氧基--1-甲乙基)]肟(化合物VI)是克拉霉素合成工艺中一个关键中间体。
传统的克拉霉素合成中，红霉素A-9-肟，溶于二氯甲烷中，降温至10℃，加入吡啶盐酸盐和2-乙氧基丙烯，期间控制温度为10-15℃保温反应2小时，反应合格后，加入三甲基氯硅烷和烷化催化剂咪唑，反应合格后得到硅醚化物。
现有的传统工艺中存在着如下工艺缺陷：
1、2-乙氧基丙烯作为重要醚化剂，造成合成克拉霉素成本增加，而且增加环保成本。
2、吡啶盐酸盐有恶臭并且难以回收，不易生化降解，其氨氮含量高，无法直接进行排放，环保性差。
3、硅醚化在后处理阶段，容易造成乳化，操作性不强。
4、硅烷化保护基使用量远远超出理论量，而且反应时间过长，容易造成乳化，不利于成本及环保。
5、化合物II的制备过程不易工业化，成本高而且会造成新的环保问题。
技术实现要素：
为了解决背景技术中存在的问题，本发明的目的是提供了一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，以制备强酸催化剂方法并解决醚化选择性差，环保性差的问题,以环保低毒烷化催化剂解决烷化反应时间长，经济性差的问题。
本发明解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：
一、一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺：
先将化合物I溶于溶剂I中，再将化合物II和化合物III加入后在-5-30℃温度下反应0.25-3小时，接着加化合物IV和化合物V后升温进行醚化反应，然后加水终止反应，调节pH到10，后水洗分层，调节pH，浓缩得到作为克拉霉素中间体的化合物VI。
所述的化合物VI为(2’,4”)-O双三甲基硅基-红霉素A-9[O-(1-乙氧基--1-甲乙基)]肟，其分子结构式如下：
所述的溶剂I为有机溶剂，化合物I为红霉素A-9-肟，化合物II为强酸催化剂，化合物III为醚化剂，化合物IV为硅烷化保护剂，化合物V为硅烷化催 化剂；所述化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V的物质的量之比为1.0：1-1.5：1-3：1-3：0.01-4。其中作为物质的量比的优选，化合物III:化合物I＝1.2：1，化合物IV:化合物I＝1：1。
所述的化合物II采用内酰胺盐催化剂，具体是以下分子式：
其中，n＝1,2,3,4，R＝H,Me(甲基),Et(乙基)，X＝Cl,Br。
本发明的反应路线是：
具体制备过程是在有机溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、无水乙醇、甲醇、甲苯加入内酰胺化合物，降温到0-35℃，通入HX气体，待HX气压不在下降，停止通入，搅拌0.5-3小时，过滤得化合物II。红霉素A-9-肟(化合物I)溶于有机溶剂中(溶剂I)采用强酸催化剂(化合物II)加入醚化剂(化合物III)-5-65℃反应0-8小时，再加硅烷化保护剂(化合物IV)和硅烷化催化剂(统称化合物V),加水终止反应，分层，水层转入下一工序对化合物II回收套用；有机层再水洗分层，水层弃去，有机层浓缩得化合物VI。由此化合物II能在前后工序方法过程中回收套用。
所述的化合物II采用2-吡咯烷酮盐酸盐或者2-哌啶酮盐酸盐等，其中优选的采用2-吡咯烷酮盐酸盐。
所述的化合物V(硅烷化催化剂)为咪唑、三乙胺、吡啶、糖精、N-甲基吡咯烷酮、吡咯或者丁二酰亚胺等化合物，其中优选为丁二酰亚胺。
所述的溶剂I(有机溶剂)为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或者DMF等；所述的化合物III(醚化剂)为2-乙氧基丙烯、1,1-异丙氧基环己烷或者 2-丙氧基丙烯，优选为2-乙氧基丙烯；所述的化合物IV(硅烷化保护剂)为三甲基氯硅烷或者六甲基二硅氮烷，优选为六甲基二硅氮烷；所述的化合物VI为硅醚化产物。
所述醚化反应时，升温至30-35℃，反应液pH控制在pH＝2-5.5，反应时间为0.5-1h。
优选地，加入所述化合物III(醚化剂)的反应温度为10-25℃，反应时间为1h。
所述化合物II采用以下方式进行合成：在二氯甲烷、丙酮、无水乙醇、甲醇和甲苯的任一有机溶剂中加入内酰胺化合物，有常温降温至0-5℃下通入HX气体或者滴加浓盐酸，再搅拌过滤获得化合物II。
所述的有机溶剂的量以内酰胺的质量计为1-3mL/g。
对于在通入所述HX气体后，待HX气体气压不在下降，停止通入，搅拌0.5-3小时，过滤得化合物II。
对于滴加所述浓盐酸(使用盐酸水溶液代替氯化氢气体)后，搅拌0.5小时，回流分水将固体析出，降温过滤干燥得化合物II。
所述的HX气体中，X表示Cl或Br，优选采用氯化氢气体；
所述的内酰胺化合物为己内酰胺、2-吡咯烷酮、哌啶酮。
本发明与现有技术相比，很好的克服了以上问题：
先通过环保的方式制备好内酰胺盐催化剂，通过强酸催化降低2-乙氧基丙烯(醚化剂)的使用量；并且再使用环境友好型催化剂丁二酰亚胺(硅烷化催化剂)催化降低六甲基二硅氮烷(硅烷化保护剂)使用量，减少反应时间。
本发明方法工艺整个过程操作简便，成本降低、环境友好，收率高，非常适合目前提倡的绿色合成。
具体实施方式
下面实施案例用来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本发明的实施例如下：
实施例一：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入11.2g(0.0974mol)吡啶盐酸盐和10.6g(0.1232mol)2-乙氧基丙烯，15℃反应45分钟，再加入11.4g(0.0708mol)六甲基二硅氮烷和吡啶2.78g(0.035mol)，升温至30℃反应2个小时，再加入60mL水终止反应，分层后水层弃去，有机层用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，有机层再用60mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，浓缩得52g硅醚化物，纯度为 85.5％。
实施例二：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入11.2g(0.0974mol)吡啶盐酸盐和10.6g(0.1232mol)2-乙氧基丙烯，15℃反应60分钟，再加入11.4g(0.0708mol)六甲基二硅氮烷和糖精6.4g(0.035mol)，升温至35℃反应2个小时，再加入60mL水终止反应，分层，水层弃去，有机层用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，有机层再用60mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，浓缩得52g硅醚化物，纯度为86.5％。
实施例三：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入6.49g(0.0534mol)2-吡咯烷酮盐酸盐和5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在2，12℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和丁二酰亚胺0.65g(0.0066mol)，升温至32℃反应30分钟，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收2-吡咯烷酮盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为88.6％。
实施例四：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入7.14g(0.05874mol)2-吡咯烷酮盐酸盐和5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在5.5，12℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和丁二酰亚胺0.65g(0.0066mol)，升温至32℃反应30分钟，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收2-吡咯烷酮盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为89.3％。此实施例为最优例。
实施例五：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入10.7g(0.0801mol)2-吡咯烷酮盐酸盐和5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在4，10℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和丁二酰亚胺0.88g(0.009mol)，升温至30℃反应30分钟，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收2-吡咯烷酮盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为89.0％。
实施例六：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol) 红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入7.14g(0.05874mol)2-吡咯烷酮盐酸盐和5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在3，13℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和糖精1.21g(0.0066mol)，升温至33℃反应0.5小时，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收2-吡咯烷酮盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为87.8％。
实施例七：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入7.14g(0.05874mol)2-吡咯烷酮盐酸盐和5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在5，15℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和咪唑0.45g(0.0066mol)，升温至30℃反应2个小时，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收2-吡咯烷酮盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为87.5％。
实施例八：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入8.73g(0.05874mol)己内酰胺盐酸盐和5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在5.5，25℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和糖精1.21g(0.0066mol)，升温至30℃反应0.5小时，反应液pH控制在2-5.5，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收己内酰胺盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为86.8％。
实施例九：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入11.91g(0.0801mol)己内酰胺盐酸盐和5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在2，12℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和丁二酰亚胺0.65g(0.0066mol)，升温至33℃反应0.5小时，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收己内酰胺盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为87.8％。
实施例十：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入7.96g(0.05874mol)哌啶酮盐酸盐和 5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在2，10℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和糖精1.21g(0.0066mol)，升温至32℃反应0.5小时，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收哌啶酮盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为87.3％。
实施例十一：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入7.96g(0.05874mol)哌啶酮盐酸盐和5.51g(0.06408mol)2-乙氧基丙烯，反应液pH控制在3，13℃反应15分钟，再加入8.60g(0.0534mol)六甲基二硅氮烷和丁二酰亚胺0.65g(0.0066mol)，升温至35℃反应1小时，再加入60mL水终止反应，分液，水相用盐酸调节pH到1，浓缩水相回收哌啶酮盐酸盐，套用到下一批次。有机相用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，再用60mL15％盐水洗涤两次，浓缩得53.2g硅醚化物，纯度为87.8％。
实施例十二、在装有搅拌器、温度计的耐压烧瓶里加入有机溶剂无水甲苯500mL，加入250g2-吡咯烷酮，降温到0-5℃，搅拌下缓慢通入HCl气体，大量析出固体后停止通入，搅拌5分钟；再次缓慢通入HCl气体1分钟，停止通入，搅拌0.5小时，过滤、干燥得256g化合物II(2-吡咯烷酮盐酸盐)。
实施例十三、在装有搅拌器、温度计的耐压烧瓶里加入有机溶剂无水乙醇500mL，加入250g2-吡咯烷酮，降温到0-5℃，搅拌下缓慢通入HCl气体，大量析出固体后停止通入，搅拌5分钟；再次缓慢通入HCl气体1分钟，停止通入，搅拌0.5小时，过滤、干燥得250g化合物II(2-吡咯烷酮盐酸盐)。
实施例十四、在装有搅拌器、温度计的耐压烧瓶里加入有机溶剂二氯甲烷500mL，加入250g2-吡咯烷酮，降温到0-5℃，搅拌下缓慢通入HCl气体，大量析出固体后停止通入，搅拌5分钟；再次缓慢通入HCl气体1分钟，停止通入，搅拌0.5小时，过滤、干燥得246g化合物II(2-吡咯烷酮盐酸盐)。
实施例十五、在装有搅拌器、温度计的耐压烧瓶里加入有机溶剂无水甲苯500mL，加入250g哌啶酮，降温到0-5℃，搅拌下通入氯化氢气体，大量析出固体后停止通入，搅拌5分钟；再次缓慢通入HCl气体1分钟，停止通入，搅拌0.5小时，过滤、干燥得256g化合物II(哌啶酮盐酸盐)。
实施例十六、在装有搅拌器、温度计的耐压烧瓶里加入有机溶剂二氯甲 烷500mL，加入250g己内酰胺，降温到0-5℃，搅拌下缓慢通入HCl气体，大量析出固体后停止通入，搅拌5分钟；再次缓慢通入HCl气体1分钟，停止通入，搅拌0.5小时，过滤、干燥得260g化合物II(己内酰胺盐酸盐)。
实施例十七、在装有搅拌器、温度计的耐压烧瓶里加入有机溶剂甲苯500mL，加入250g己内酰胺，降温到0-5℃，搅拌下缓慢滴加浓盐酸2.43mol，滴加毕，搅拌0.5小时，回流分水，有大量固体析出，降温过滤、干燥得250g化合物II(己内酰胺盐酸盐)。
实施例十八、在装有搅拌器、温度计的耐压烧瓶里加入有机溶剂无水甲苯500mL，加入250g2-吡咯烷酮，降温到0-5℃，搅拌下缓慢滴加浓盐酸2.56mol，滴加毕，搅拌0.5小时，回流分水，有大量固体析出，降温过滤、干燥得260g化合物II(2-吡咯烷酮盐酸盐)。
实施例十九、在装有搅拌器、温度计的耐压烧瓶里加入有机溶剂无水甲苯500mL，加入250g2-哌啶酮，降温到0-5℃，搅拌下缓慢滴加浓盐酸1.67mol，滴加毕，搅拌0.5小时，回流分水，有大量固体析出，降温过滤、干燥得260g化合物II(哌啶酮盐酸盐)。
各种内酰胺盐催化剂和现有工艺的最优条件效果如下表1所示。
表1
从表1中可以得出用内酰胺盐催化剂能大大降低六甲基二硅氮烷(硅烷化保护剂)和2-乙氧基丙烯用量使用量，减少反应时间，并能提高反应收率。内酰胺盐使用2-吡咯烷酮盐酸盐效果最好，硅烷化催化剂使用丁二酰亚胺效果最好，由此可见本发明突出显著的技术效果。