本发明涉及化合物制备领域中的一种长春胺(Vincamine)的制备方法。
背景技术：
：长春西汀是生物碱长春胺结构改造的衍生物，为一优良的治疗脑血管疾病药物。它脂溶性强，易通过血脑屏障进入脑组织，广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。临床上已广泛用于缺血性脑血管病、出血性脑血管病、血管性痴呆、椎-基底动脉供血不足、眩晕、抑郁、外伤性硬膜下积液、记忆障碍、认知功能障碍、小脑萎缩、偏头痛、视觉系统疾病、听觉系统疾病及下肢动脉粥样硬化。由于长春西汀临床上较好的疗效和其独特的药理作用，受到了国内外专家的重视。在该产品的技术研究中，长春胺作为长春西汀的重要原料，需要受到重点关注。长春胺，英文化学名(3a,14b,16a)-14,15-Dihydro-14-hydroxyeburnamenine-14-carboxylicacidmethylester，结构式见附图1，分子式C21H26N2O3，分子量354.19，是长春西汀半合成工艺的关键原料。为了提高长春西汀的产品质量、降低生产成本，需对关键原料长春胺的制备方法进行研究。目前长春胺的获取方法有三种：第一种是从夹竹桃科植物小蔓长春花中提取分离得到。“王永建,小蔓长春花中长春胺的提取分离纯化与定性定量分析.西北大学硕士学位论文,2009,”中提出小蔓长春花主要分布在欧洲，且其中长春胺的含量仅有0.07％，运输和生产成本很高。第二种是全合成方法，美国专利US4316029公开了一种长春胺全合成的方法，该方法与其他全合成路线比较，反应步骤少，总收率高，但总收率也仅为20％，工业化价值较小。第三种是半合成法，主要从非洲马铃果种子中提取它波宁，经催化加氢，用氧化剂氧化，再用还原剂还原，最后转位，进而得到长春胺，产品纯度和收率相对较高。美国专利US3892755和US4285949公开了以它波宁为起始原料，经催化加氢后，用间氯过氧化苯甲酸或对硝基过氧苯甲酸氧化，再用三苯基膦还原，最后醋酸水溶液转位得到长春胺，存在以下问题：1.催化加氢反应中催化剂用量大，为它波宁量的20％左右，且价格昂贵；2.制备氧化剂用到的90％双氧水危险性大，且反应后处理困难；3.还原剂三苯基膦和反应后杂质三苯基氧磷难除去，需要柱层析；4.产品长春胺纯度差，异构体比例大，vincamine：epi-vincamine＝3:1。中国专利CN102276599A公开了以它波宁盐酸盐为起始原料，经催化加氢后，用单过氧马来酸氧化，再用亚硫酸钠还原、转位，最后用氨水氨沉过滤得到长春胺，存在以下问题：1.催化加氢反应中催化剂用量大，为它波宁量的20％左右；2.制备单过氧马来酸用到的50％双氧水具有危险性且不易购买；3.它波宁盐酸盐直接催化氢化后，进行氧化、还原、转位、氨沉反应后溶液粘度很大，过滤非常困难，消耗时间长；4.长春胺产品中，异构体比例不够理想，vincamine：epi-vincamine＝20:1。目前，国内主要采取半合成法制备长春胺，如何提升产品质量，解决大生产的安全性及降低产品成本是重要的研究方向。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种长春胺的制备方法，以解决现有催化加氢催化剂用量大、暴露在空气中易燃烧、制备氧化剂危险性高、原料不易获得、反应后处理困难、耗时长、产品异构体偏高等问题。本发明的目的是这样实现的：一种长春胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)它波宁的制备：在石油醚中，利用浓氨水对它波宁盐酸盐进行游离，再加入酸式盐溶液除去剩余的氨水，反应完成后分液，水层用石油醚萃取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压蒸馏后得到它波宁；(2)长春蔓佛明的制备：将步骤(1)得到的它波宁加入有机溶剂溶解，在搅拌下加入Pd/C，氢气氛围以及常压下，一定温度下进行反应，TLC监测反应终点，过滤，滤液经减压蒸馏后得到长春蔓佛明；(3)单过氧马来酸的制备：在N,N-二甲基甲酰胺中，加入顺丁烯二酸酐溶解，滴加30％的过氧化氢，滴毕后进行反应，反应完毕后，降温，用冷甲醇稀释备用；(4)长春胺的制备：将步骤(2)得到的长春蔓佛明加入甲醇溶解，降温后滴加一定量的步骤(3)得到的单过氧马来酸，氧化反应一段时间后，再滴加一定量的单过氧马来酸，滴毕后继续进行氧化反应一段时间，反应完毕后，滴加还原剂溶液至淀粉KI试纸不再变色，升温进行重排反应，反应完毕后降至20-30℃后加入一定量水和浓氨水调节pH至一定范围，降温析晶，过滤，滤饼经甲醇和水洗涤后，再在一定温度下用水打浆，过滤，滤饼减压干燥得到长春胺；在步骤(1)中，所述的酸式盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；在步骤(1)中，所述的干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠中的一种或几种；在步骤(2)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种；在步骤(2)中，所述的一定温度下进行反应的温度为20-35℃，优选温度为25℃；在步骤(3)中，所述滴加的温度为-5-0℃，所述反应的温度为25-35℃，所述的冷甲醇温度为0℃；在步骤(4)中，所述氧化反应的温度为-5-0℃，所述重排反应的温度为30-50℃，优选的重排反应的温度为40℃，所述析晶的温度为0-5℃，所述打浆的温度为55-60℃；在步骤(4)中，所述的长春蔓佛明与单过氧马来酸的摩尔比为1:1.5-2.0，优选的摩尔比为1:1.7；在步骤(4)中，所述的还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、偏重亚硫酸钠中的一种或几种；所述的调节pH值至一定范围的pH值为8.5-9；还包括对步骤(4)中得到的长春胺进行精制的步骤，所述精制的方法如下：步骤A：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至60℃打浆7小时，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺打浆物；步骤B：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml二氯甲烷，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物；步骤C：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品。本发明的优点是：1.氢化反应在常压下进行，减小了加压反应的危险，且所用催化剂Pd/C相对稳定、价格低、易回收套用，减少了催化剂用量，降低了成本。2.将原料它波宁盐酸盐游离后再进行氢化、氧化、还原、重排等反应，避免了直接使用它波宁盐酸盐反应后处理溶液粘度很大，过滤困难等问题，且收率提高。3.制备单过氧马来酸所用过氧化氢浓度为30％，更易购买、更加安全且能达到与高浓度过氧化氢同样的效果。4.选择出最佳的氧化剂加入量为长春蔓佛明与单过氧马来酸摩尔比1:1.7，减少了杂质长春胺氮氧化物的量，其在后期精制过程中及其难以除去。5.选择出最佳的还原剂为偏重亚硫酸钠，减少了异构体epi-vincamine的生成。附图说明下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。图1是长春胺结构式图；图2是本发明制备长春胺的合成路线示意图；图3是杂质加氢长春蔓佛明的结构式图；图4是杂质长春胺氮氧化物的结构式图；图5是长春胺异构体epi-vincamine的结构式图；具体实施方式以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。实施例一采用不同氢化反应溶剂对反应的影响：(1)它波宁的制备：向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在25℃下搅拌0.5h，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2h，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。(2)长春蔓佛明的制备向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g有机溶剂溶解，所述的有机溶剂选择情况见表1，搅拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，常压下，25℃下进行反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g上述反应时所用的有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除有机溶剂，得到长春蔓佛明，得量和质量收率情况见表1。(3)单过氧马来酸的制备向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5h，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀释备用。(4)长春胺的制备向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5h内滴加119.0g(60.9mmol)单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min进行氧化反应，继续滴加119.1g(60.9mmol)单过氧马来酸，2.5h内滴完，继续搅拌3h进行氧化反应。反应完毕后，滴加40％偏重亚硫酸钠溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3h进行重排反应。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2h后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2h，抽滤，40℃真空干燥后，得到长春胺18.8g，质量收率78.3％。表1：不同溶剂对氢化反应的影响与长春蔓佛明收率序号溶剂反应时间/h得量/g收率/％1甲醇724.795.02乙酸乙酯2024.694.8实施例二采用不同氢化反应温度对反应的影响：(1)它波宁的制备：向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在室温下搅拌0.5h，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2h，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。(2)长春蔓佛明的制备向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g甲醇溶解，搅拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，常压下，一定温度下进行反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点，所述的反应温度见表2。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除甲醇，得到长春蔓佛明，得量和质量收率情况见表2。(3)单过氧马来酸的制备向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5h，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀释备用。(4)长春胺的制备向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5h内滴加119.0g(60.9mmol)单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min进行氧化反应，继续滴加119.1g(60.9mmol)单过氧马来酸，2.5h内滴完，继续搅拌3h进行氧化反应。反应完毕后，滴加40％偏重亚硫酸钠溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3h进行重排反应。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2h后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2h，抽滤，40℃真空干燥后，得到长春胺18.8g，质量收率为78.3％。表2：不同温度对氢化反应的影响与长春蔓佛明收率实施例三采用不同氧化反应氧化剂加入量对反应的影响：(1)它波宁的制备：向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在室温下搅拌0.5h，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2h，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。(2)长春蔓佛明的制备向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g甲醇溶解，搅拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，常压下，25℃下进行反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除甲醇，得到长春蔓佛明24.7g，质量收率为95.0％。(3)单过氧马来酸的制备向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5h，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀释备用。(4)长春胺的制备向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5h内滴加一半质量的单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min进行氧化反应，继续滴加另一半质量的单过氧马来酸，2.5h内滴完，继续搅拌3h进行氧化反应，所述的氧化剂不同加入总量的选择情况见表3。反应完毕后，滴加40％偏重亚硫酸钠溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3h进行重排反应。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2h后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2h，抽滤，40℃真空干燥后得到长春胺，得量与质量收率情况见表3表3不同氧化剂加入量对氧化反应及长春胺收率的影响实施例四采用不同还原剂对反应的影响：(1)它波宁的制备：向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在室温下搅拌0.5h，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2h，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。(2)长春蔓佛明的制备向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g甲醇溶解，搅拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，常压下，25℃下进行反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除甲醇，得到长春蔓佛明24.7g，质量收率为95.0％。(3)单过氧马来酸的制备向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5h，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀释备用。(4)长春胺的制备向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5h内滴加119.0g(60.9mmol)单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min进行氧化反应，继续滴加119.1g(60.9mmol)单过氧马来酸，2.5h内滴完，继续搅拌3h进行氧化反应。反应完毕后，滴加40％浓度还原剂溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3h进行重排反应，所述还原剂选择情况见表4。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2h后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2h，抽滤，40℃真空干燥后，得到长春胺，得量和质量收率情况见表4。表4不同还原剂选择情况对转位反应的影响与长春胺收率本发明长春胺结构确证数据如下：MS[M+H]+m/z355.24，其分子式为C21H26N2O3，分子量354.19；IR(KBr)νmax：2926,2854,1747,1462,1377,1071，742cm-1。实施例五本发明实施例三中采用“长春蔓佛明与单过氧马来酸的摩尔比为1:1.7”时得到的长春胺可以作为长春胺粗品采用如下方法进行精制：步骤A：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至60℃打浆7小时，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时。得到白色长春胺打浆物10.4g，摩尔收率87.0％。步骤B：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml二氯甲烷，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物。步骤C：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品5.4g，摩尔收率89.5％。当前第1页1 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