一种卡博替尼的制备方法与流程

文档序号:11104904阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种卡博替尼的制备方法,其特征是,包括如下步骤:

1)将丙二酸二乙酯的有机溶液加入4-氟苯胺的有机溶液中,并加热回流直到反应完成;反应液冷却到室温,将正己烷加入反应液中,过滤,滤渣用水洗,剩余物重结晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯;本步骤中:丙二酸二乙酯的有机溶液和4-氟苯胺的有机溶液中有机溶剂为甲苯、二甲苯,或甲苯和二甲苯的混合物;4-氟苯胺与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.1~1.2;

2)将碱的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中,反应液在0-20℃下搅拌直到反应结束;反应液中有机溶剂旋干并萃取,然后用盐酸溶液调节水相的pH值到7,萃取,有机层合并干燥后旋干得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸;本步骤中:碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂;3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺;

3)将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和碱加入有机溶剂中,形成混合液;将4-氨基苯酚的有机溶液加入上述混合液中,在90-110℃下反应,反应完成后冷却到室温,反应液倒入冰水中,加入乙酸乙酯,搅拌后过滤,减压烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺;本步骤中:有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;碱为叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾;

4)将3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺溶于有机溶剂,在20-40℃下搅拌过夜,然后将反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌;用二氯甲烷萃取,将有机层合并旋干,制得N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺;本步骤中:有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或N,N-二甲基乙酰胺;

5)将N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺和碳酸钾加入有机溶剂和1,2-二溴乙烷的混合液中,在35-45℃下搅拌直到反应完成,过滤旋干,粗品过洗脱柱得固体N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺,即卡博替尼;本步骤中:有机溶剂为N-甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。

2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,有机溶剂为二甲苯;4-氟苯胺与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.2。

3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中,碱为氢氧化钠;有机溶剂为甲醇。

4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤3)中,有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺;碱为叔丁醇钾。

5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤4)中,有机溶剂为二氯甲烷。

6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤5)中,有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

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