本发明属于药物合成技术领域，具体的说是一种制备阿扎那韦单体的方法。
背景技术：
HIV分为HIV-1和HIV-2。在全球流行的主要是HIV-1，HIV-2型仅少量分布在撒哈拉沙漠以南地区。同时，在HIV-1中，也具有M组，O组合N组三大类。其中以M组病毒为主，而M组病毒又可细分为A、B、C、D、F、G、H和J共9个亚型。HIV亚型数量较多，为艾滋病的治疗和预防带来了极大的困难。目前还没有能够彻底治愈艾滋病的药物，但是现有的药物已经把艾滋病从令人恐惧的病变转变成了可以控制的慢性感染病,艾滋病的治疗须终生服药，这种治疗方式让各国政府和患者背上了沉重的经济负担。
硫酸阿扎那韦(BMS-232632-05,商品名的英文名为Reyataz，中文名为锐艾妥)为白色或浅黄色结晶性粉末,最初由瑞士的诺华(Novartis)公司研制，后授权给德国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb，简称BMS),并由其研发至上市,化学结构式见式I。
阿扎那韦是一种氮杂肽类HIV-1蛋白酶抑制剂,其选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。在2003年7月，在美国首次上市用于治疗HIV-1感染，目前已经在欧洲、日本、法国、英国、丹麦、荷兰、西班牙、瑞典、葡萄牙、加拿大和德国上市。硫酸阿扎那韦胶囊是每日单剂量的第一个被批准的蛋白酶抑制剂。在2006年8月，FDA批准300mg胶囊用于治疗HIV-1感染，随后在2008年6月，欧盟批准阿扎那韦300mg胶囊与其他抗病毒药物进行联用。在2011年10月，BMS计划将阿扎那韦与全球最大艾滋病药物生产商之一的吉列德科学公司(Gilead Science)的抗艾新药Cobicistat进行每日一次，每次一片的复方制剂研究。硫酸阿扎那韦与利托那韦可形成复方制剂Synthivan,该产品已经在印度获批上市。
瑞士诺华公司申请的专利US5849911(申请日1997年4月9日)实施例46最先公开了阿扎那韦及其制备方法，其中一种为包括如下步骤的阿扎那韦制备方法，化合物1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐在缩合剂O-(1,2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓四氟硼酸(TPTU)作用下，与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸缩合制得阿扎那韦单体。但是该方法中TPTU价格非常昂贵，很难获得工业规模的供应，且其分离提取步骤操作繁杂，不适合工业化生产。
WO9740029同样公开了该反应，并公开缩合剂可以是碳二亚胺类，如EDC。碳二亚胺类是常用的活化剂，但对于本反应来说其活化性能太高，会导致氨基酸产生外消旋作用。为避免外消旋作用，该专利中采用碳二亚胺类与苯三唑类化合物联用，所用的苯三唑类化合物为HOBT。但是HOBT属于危险程度较高的危险化学品，危险代码R5、R11，非常易燃且加热会引起爆炸，其运输受严格管制，难以获得，且该方法对环境的污染较大。其后有不同文献如EP1930324、WO2009002829、WO2005108380等，使用其他碳二亚胺类化合物，如WSC、DCC、DIC等与HOBT联用，同样存在如上缺陷。
WO2010146119公开了单用DIC或DCC作为缩合剂的工艺，而不须用HOBT，该工艺相对以上工艺安全性有所提高，但是DIC和DCC依然属于危险化学品，对眼睛和皮肤有刺激性，有严重损伤眼睛的危险，且DIC属于极毒化学品。美国专利申请US7834043(受让人：雅培公司，申请日：2004年12月9日)公布了价格昂贵DEPBT作为缩合剂合成阿扎那韦单体，但收率仅为55％，且其产品分离纯化复杂，需要用层析柱分离，不适于工业化生产。后续有专利CN102911113中改进了采用了的DEPBT作为缩合剂合成阿扎那韦单体的方法，虽在收率上和后处理上均得到大幅度地改善，但价格昂贵的DEPBT依然限制了该方法的广泛应用。
CN104086624A专利中以HATU为缩合剂，在二氯甲烷作为溶剂和N,N-二异丙基乙胺作为碱条件下，化合物J与化合物K进行成酰胺反应得卡非佐米,收率仅为74.7％，产品分离纯化简易适于工业化生产。
HATU，是一种常用的多肽缩合试剂，主要用在羧基与氨基合成肽键的反应之中。其系统命名为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，英文名1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate,结构式见式II。
CN104086624A专利中以HATU为缩合剂，在二氯甲烷作为溶剂和N,N-二异丙基乙胺作为碱条件下，化合物J与化合物K进行成酰胺反应得卡非佐米,收率仅为74.7％，产品分离纯化简易适于工业化生产。
因此，有必要开发一种操作简单，经济可行，污染较少，安全环保，收率高，适合工业化的阿扎那韦单体的制备方法。
技术实现要素：
本发明克服上述现有技术中的缺陷，提供了一种经济可行、安全环保、收率高、产品易分离的阿扎那韦单体制备方法。
本发明的目的是这样实现的:一种制备抗艾滋病药物阿扎那韦单体的方法，在一定的温度、有机碱和有机溶剂条件下,以HATU作为缩合剂，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得阿扎那韦单体；
所述成酰胺反应的时间为1-4h，优选的成酰胺反应的时间为1.5-2h；所述N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的摩尔比为1-3:1，优选的摩尔比为2-2.2:1；所述N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与HATU的摩尔比为1:0.9-1.5，优选摩尔比为1:1.0-1.1；所述成酰胺反应的温度为25～50℃，优选成酰胺反应的温度为35～36℃；所述有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮的中的一种或几种；所述后处理采用的方法为，采用磷酸二氢钾和纯化水依次洗涤反应液,最后采用石油醚/乙醇进行结晶。
反应式如下：
本发明的要点在于制备阿扎那韦单体的方法。其原理是：⑴使用HATU作为缩合剂，HATU作为缩合剂时反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。⑵使用HATU作为缩合剂合成阿扎那韦单体，产品收率高，纯度好。⑶反应过程中通过最优选的反应溶剂如甲基异丁基酮、反应温度如34～36℃、缚酸剂如吡啶及更优选的反应摩尔比，可以使得产物收率高、纯度好，操作简单。
一种制备阿扎那韦单体的方法与现有技术相比,具有合成反应收率高，纯度好，有效地降低了原料的成本，产生的污染较少，因为后处理操作简单且均变成可溶性废盐水溶液,环境相对友好,同时产品容易分离纯化，适合工业化生产,将广泛用于医药技术领域中。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的阿扎那韦单体的制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例一：阿扎那韦单体的制备
在42℃下，将1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷36.2g(100mmol)、N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸41.6g(220.0mmol)、83.6g(220mmol)的HATU和吡啶71.2g置于500mL的茄形瓶中，加入200mL乙酸异丙酯搅拌1.5h，TLC检测，反应毕，将反应液依次用饱和食盐水和纯化水洗涤200mL×2,弃去水层，有机相加入无水硫酸镁干燥6h后过滤，再将滤液加热至35℃，同时加入0.3g活性炭进行脱色，搅拌20min，冷至20-30℃过滤，真空浓缩有机相得油状阿扎那韦单体粗品，往上述油状物中加入300mL异丙醇，再加热至回流，使其全部溶解，再将正己烷300mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至20-30℃，并搅拌12h，过滤，用异丙醇/正己烷＝1:1的混合溶剂30mL洗涤滤饼两次，真空55℃下干燥6h，得63.1g成品阿扎那韦单体，收率89.7％，纯度99.7％。
实施例二：阿扎那韦单体的制备
在35℃下，将1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷36.2g(100mmol)、N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸37.8g(200.0mmol)、76.0g(200mmol)的HATU和吡啶71.2g置于500mL的茄形瓶中，加入200mL甲基异丁基酮搅拌1h，TLC检测，反应毕，将反应液依次用10％的磷酸二氢钾和纯化水洗涤200mL×2,弃去水层，有机相加入无水硫酸钠干燥6h后过滤，再将滤液加热至50℃，同时加入0.4g针剂炭767进行脱色，搅拌20min，冷至20-30℃过滤，真空浓缩有机相得油状阿扎那韦单体粗品，往上述油状物中加入300mL乙醇，再加热至80℃回流，使其全部溶解，再将石油醚300mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至20-30℃，并搅拌24h，过滤，用乙醇/石油醚＝1:1的混合溶剂30mL洗涤滤饼两次，真空55℃下干燥12h，得64.5g成品阿扎那韦单体，收率91.6％，纯度99.9％。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。