本发明涉及一种盐酸阿考替胺中间体及其合成工艺与应用，属于药物合成技术领域。
技术背景
盐酸阿考替胺的化学名称为N-2-[(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物，其为毒蕈碱M1、M2受体和腺苷A1受体拮抗剂，具有促进胃动力、抗乙酰胆碱酯酶活性和改善消化道运动的功效，盐酸阿考替胺于2013年在日本批准上市，是首个功能性消化不良治疗药，用于治疗功能性消化不良引起的餐后饱胀、上腹部胀气及过早饱等功能性消化不良症状，其结构式如下：
传统的盐酸阿考替胺的合成路线是以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，与氯化亚砜反应生成2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯缩合得到2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，选择性脱甲基得到2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，经二异丙基乙二胺胺解，最后与盐酸、水反应制得盐酸阿考替胺，其反应路线如下：
上述技术的缩合反应步骤中，使用了大量的氯化亚砜，众所周知，氯化亚砜为强腐蚀溶剂，对设备损害大；且酰氯的制备受环境湿度影响较大，操作要求相对较高；此外，氯化亚砜产生的二氧化硫和氯化氢会对环境造成污染；更重要的是，上述方法后处理繁琐，不易放大生产，整体收率低，成本高。
为此，中国专利文献CN 104892544 A公开了一种阿考替胺中间体的改进制备方法，该方法以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯为反应原料，以甲苯为溶剂，N,N'-二环己基碳二亚胺为缩合剂，4-二甲氨基吡啶为活化剂，室温反应得到阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，该制备方法避免了高腐蚀性高毒性的试剂氯化亚砜，改善了操作环境，但其反应时间过长(20小时以上)，且副反应多后处理复杂，原料消耗完毕需向反应体系中滴加冰醋酸，过滤除去不溶物，滤液浓缩除去溶剂，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物再经过硅胶色谱纯化，才能得到阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲 酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，因此，限制了其在工业上的放大生产。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的盐酸阿考替胺中间体的合成工艺所存在的反应时间长、后处理繁杂从而不适用工业化放大生产的缺陷，进而提供一种反应时间短、后处理简单、收率高以及适用工业化放大生产的盐酸阿考替胺中间体及其合成工艺与应用。
本发明解决上述技术问题采用的技术方案为：
一种盐酸阿考替胺中间体的合成工艺，包括如下步骤：
(1)将2,4,5-三甲氧基苯甲酸、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、1-羟基苯并三氮唑、缚酸剂与有机溶剂混合；
(2)向所述步骤(1)的混合物中，加入二异丙基碳二亚胺；
(3)所述步骤(2)完成后，控制温度为25～50℃，反应得到所述盐酸阿考替胺中间体。
控制步骤(2)的温度为0～10℃。
所述二异丙基碳二亚胺与所述1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为(0.5～2):1。
所述2,4,5-三甲氧基苯甲酸与所述2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、所述1-羟基苯并三氮唑、所述缚酸剂的摩尔比为1:(1.01～2)：(1.01～1.5)：(1.05～1.3)。
所述有机溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
所述步骤(2)中，还包括将二异丙基碳二亚胺溶于所述有机溶液，在搅拌状态下，逐滴加入步骤(1)的混合物中。
将所述步骤(3)反应完成后得到的反应液过滤，滤饼用所述有机溶剂洗涤、并干燥得到所述中间体的步骤。
上述盐酸阿考替胺中间体的合成工艺制备得到的盐酸阿考替胺中间体 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑。
上述盐酸阿考替胺中间体的合成工艺制备得到的盐酸阿考替胺中间体在制备盐酸阿考替胺的应用。
本发明的上述技术方案具有如下优点：
本发明所述的阿考替胺中间体的合成工艺，该合成工艺为在二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑与缚酸剂的存在下，2,4,5-三甲氧基苯甲酸与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯在有机溶剂中发生反应，制得盐酸阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5－三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，本发明不仅避免使用氯化亚砜，改善了操作环境，有利于环境保护，而且反应时间短、副反应少，只需简单的过滤洗涤即可得到高纯度的中间体，其原因是上述缩合反应在反应过程中在降温至10℃以下后，再向体系中滴加二异丙基碳二亚胺，2,4,5-三甲氧基苯甲酸首先与二异丙基碳二亚胺反应生成一个过渡态的中间体，该过渡态的中间体再与体系中的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯缩合得到所需的阿考替胺中间体，将二异丙基碳二亚胺的滴加过程控制在10℃以下，可促进上述过渡态的中间体与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的缩合反应，减少了过渡态的中间体自身重排生成副产物的机率，由此可大大减少副反应的进行，从而也有利于提高反应收率和产品的纯度，经计算，本发明最高收率可达68％，纯度为98.8％。
此外，本发明所述的阿考替胺中间体的合成工艺，完成反应的时间最快为2.5小时，远小于现有技术所需要的20个小时；且二异丙基碳二亚胺的反应产物二异丙基脲在本申请选取的有机溶剂中易溶，因此纯化处理只需将反应液过滤，滤饼用所述有机溶剂洗涤，干燥，即制得所述盐酸阿考替胺中间体。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
实施例1
本实施例提供的盐酸阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制备方法包括如下步骤：
将25.5g(0.12mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、22.7g(0.132mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、17.8g(0.132mol)1-羟基苯并三氮唑、20mL三乙胺和500mL二氯甲烷投入1L反应瓶中，冷却到5℃，搅拌下滴加溶解有18.0g(0.143mol) 二异丙基碳二亚胺的二氯甲烷溶液30mL，滴毕，升温到30℃反应4h，过滤，滤饼用二氯甲烷浸洗，真空干燥即得27.5g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率62.5％，采用HPLC归一化法测得产物纯度为98.8％。
实施例2
本实施例提供的盐酸阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制备方法包括如下步骤：
将51g(0.24mol)2,4,5－三甲氧基苯甲酸、44.7g(0.26mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、35.6g(HOBt，0.26mol)1-羟基苯并三氮唑、50mL N,N-二异丙基乙胺和600mL 1,2-二氯乙烷投入1L反应瓶中，冷却到10℃，搅拌下滴加溶解有40.0g(0.32mol)二异丙基碳二亚胺的1,2-二氯乙烷溶液50mL，滴毕，升温到50℃反应3小时。过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷浸洗，真空干燥得58g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率65.9％，采用HPLC归一化法测得产物纯度为97.6％。
实施例3
本实施例提供的盐酸阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制备方法包括如下步骤：
将25.5g(0.12mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、20.9g(0.1212mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、24.27g(0.18mol)1-羟基苯并三氮唑、17.5mL三乙胺和500mL二氯甲烷投入1L反应瓶中，冷却到0℃，搅拌下滴加溶解有45.3g (0.35mol)二异丙基碳二亚胺的二氯甲烷溶液50mL，滴毕，升温到35℃反应2.5h，过滤，滤饼用二氯甲烷浸洗，真空干燥即得29.9g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率68％，采用HPLC归一化法测得产物纯度为98.8％。
实施例4
本实施例提供的盐酸阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制备方法包括如下步骤：
将25.5g(0.12mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、41.2g(0.24mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、16.3g(0.1212mol)1-羟基苯并三氮唑、22mL三乙胺和500mL二氯甲烷投入1L反应瓶中，冷却到10℃，搅拌下分批加入7.6g(0.06mol)二异丙基碳二亚胺，室温反应4h，过滤，滤饼用二氯甲烷浸洗，真空干燥即得29.26g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率66.5％，采用HPLC归一化法测得产物纯度为98.0％。
实施例5
本实施例提供的盐酸阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制备方法包括如下步骤：
将25.5g(0.12mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、20.7g(0.12mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、17.6g(0.13mol)1-羟基苯并三氮唑、17.5mL三乙胺和500mL二氯甲烷投入1L反应瓶中，控温在20℃，搅拌下滴加溶解有16.4g(0.13mol)二异丙基碳二亚胺的二氯甲烷溶液20mL，滴毕，再25～30℃反应3h，过滤， 滤饼用二氯甲烷浸洗，真空干燥即得25.9g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率58.9％，采用HPLC归一化法测得产物纯度为92.1％。
上述实施例3制备得到的盐酸阿考替胺中间体2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的氢谱数据与质谱数据如下：
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.29-1.32(t,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),4.00(s,3H),4.29(q,2H),6.81(s,1H),7.39(s,1H),8.30(s,1H),11.85(s,1H)；ESI-MS(m/z)：389.1[M+Na]+。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。