一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法与流程

本发明涉及一种抗病毒药物的合成方法，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法。

背景技术：

单磷酸阿糖腺苷(化学名称为:9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺嘌呤5’-单磷酸酯，Ara-AMP)，属核苷酸类抗病毒药，为阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制剂。其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低从而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争的结合到病毒DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和核苷酸还原酶活性，抑制了病毒DNA的继续合成。

单磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的水溶性衍生物，对各种DNA病毒有明显的抑制活性，广泛用于治疗病毒性肝炎、带状疱疹等疾病。

文献报道单磷酸阿糖腺苷的制备方法包括酶催化合成法和化学合成法，其中化学合成法主要包括以下几种。

（1）专利CN200410015563.4中以单磷酸腺苷为起始原料，经溴化、氨化、巯基化、氢化等反应，得到单磷酸阿糖腺苷；

该方法反应步骤多，产品收率低，不利于工业化生产。

（2）专利CN200910246573.1中以阿糖腺苷为起始原料，以磷酸三乙酯为溶剂，与三氯氧磷发生磷酸化反应，制备单磷酸阿糖腺苷；

该方法反应步骤短，但反应过程中使用腐蚀性强、有强烈发烟、有强烈刺激性的三氯氧磷，不利于生产操作。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种以阿糖腺苷为起始原料，工艺路线短、收率高，操作简单、可实现工业化生产的一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法。

本发明提供的一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法包括以下步骤：

a、首相将阿糖腺苷即化合物1加入到带分水器的反应容器中，然后加入乙腈、85%磷酸、树脂，升温至76~78℃反应3~5h，反应过程中除去蒸出的乙腈水混合液；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至冷乙醇中，历时20~30min；滴加完毕后继续保温搅拌1~2h，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品；

所述的化合物1与磷酸的摩尔比为1:1.1~1.3；所述的化合物1与乙腈的比例为1g：3~5mL；所述的化合物1与树脂的质量比为1：0.3~0.5；所述的冷乙醇的温度为0~5℃，其体积量为溶剂乙腈的5~8倍；

b、将步骤a所得的单磷酸阿糖腺苷粗品采用水进行重结晶，得到单磷酸阿糖腺苷精制品。

根据上述的单磷酸阿糖腺苷的制备方法，步骤a中所述的树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，具体型号为001×7、001×8和NKC-9中的任一一种。

根据上述的单磷酸阿糖腺苷的制备方法，步骤a中所述的树脂需经过活化处理，其活化的具体操作为：

取一定量的树脂，用蒸馏水漂洗至排水澄清为止，蒸馏水浸泡24h，使其充分膨胀；用树脂体积4倍量的2mol/L盐酸溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性；再用树脂体积4倍量的2mol/L氢氧化钠溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性；最后用树脂体积4倍量的2mol/L盐酸溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性即可。

根据上述的单磷酸阿糖腺苷的制备方法，步骤b中所述的重结晶的具体操作为：

将单磷酸阿糖腺苷粗品加入到反应器中，然后加入纯化水加热至80~90℃，搅拌至完全溶解；加入活性炭，继续保温搅拌脱色30min，反应后进行热过滤，所得滤液降温至0~5℃，搅拌析晶2h，静置析晶5h；析晶后过滤，所得滤饼于60~70℃下干燥12~18h，得单磷酸阿糖腺苷成品；

所述单磷酸阿糖腺苷粗品与纯化水的加入量比例为1g：15mL；所述单磷酸阿糖腺苷粗品与活性炭加入量比例为1：0.1。

本发明的积极有益效果：

1、以阿糖腺苷为起始原料，经一步反应制得单磷酸阿糖腺苷，反应步骤短，反应条件温和，收率高；

2、反应中以磷酸替代三氯氧磷，腐蚀性小、无发烟、无刺激性气味，操作更安全，对环境污染小，更有利于工业化；

3、以强酸性树脂为催化剂，可通过简单过滤即可将催化剂与反应液分离，处理方便，同时，使用后的树脂经过再生处理可重复使用，节约成本。

附图说明

附图1本发明单磷酸阿糖腺苷制备过程化学方程式

附图2本发明实施例1所得的单磷酸阿糖腺苷的有关物质图谱。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行详细说明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

a、取20g型号为001×7的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，用蒸馏水漂洗至排水澄清为止，蒸馏水浸泡24h，使其充分膨胀；用树脂体积80mL的2mol/L盐酸溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性；再用树脂体积80mL的2mol/L氢氧化钠溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性；最后用树脂体积80mL的2mol/L盐酸溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性，待用；

b、将步骤a活化处理后的树脂与40g阿糖腺苷即化合物1加入到带分水器的反应容器中，然后加入160mL乙腈、11mL85%磷酸，升温至76~78℃反应4h，反应过程中将蒸出的乙腈水混合液除去；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至960mL 0~5℃冷乙醇中，历时30min；滴加完毕后继续保温搅拌2h，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品73.6g；

c、将单磷酸阿糖腺苷粗品加入到反应器中，然后加入1.1L纯化水，加热至85℃，搅拌至完全溶解；加入7.4g活性炭，继续保温搅拌脱色30min，反应后进行热过滤，所得滤液降温至0~5℃，搅拌析晶2h，静置析晶5h；过滤，所得滤饼于70℃下干燥16h，得单磷酸阿糖腺苷成品48.3g，收率88.2%。

实施例2

a、取12g型号为001×8的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，用蒸馏水漂洗至排水澄清为止，蒸馏水浸泡24h，使其充分膨胀；用树脂体积48mL的2mol/L盐酸溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性；再用树脂体积48mL的2mol/L氢氧化钠溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性；最后用树脂体积48mL的2mol/L盐酸溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性，待用；

b、将步骤a活化后的树脂与40g阿糖腺苷即化合物1加入到带分水器的反应容器中，然后加入200mL乙腈、12mL85%磷酸，升温至76~78℃反应5h，反应过程中将蒸出的乙腈水混合液除去；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至1L 0~5℃冷乙醇中，历时30min；滴加完毕后继续保温搅拌1h，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品71.5g；

c、将单磷酸阿糖腺苷粗品加入到反应器中，然后加入1.07L纯化水，加热至90℃，搅拌至完全溶解；加入7.2g活性炭，继续保温搅拌脱色30min，反应后进行热过滤，所得滤液降温至0~5℃，搅拌析晶2h，静置析晶5h；过滤，所得滤饼于60℃下干燥18h，得单磷酸阿糖腺苷成品44.9g，收率81.96%。

实施例3：

a、取20g型号为NKC-9的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，用蒸馏水漂洗至排水澄清为止，蒸馏水浸泡24h，使其充分膨胀；用树脂体积80mL的2mol/L盐酸溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性；再用树脂体积80mL的2mol/L氢氧化钠溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性；最后用树脂体积80mL的2mol/L盐酸溶液浸泡、搅拌2h，蒸馏水洗至中性，待用；

b、将步骤a活化后的树脂与40g阿糖腺苷即化合物1加入到带分水器的反应容器中，然后加入120mL乙腈、12mL85%磷酸，升温至76~78℃反应5h，反应过程中将蒸出的乙腈水混合液除去；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至960mL 0~5℃冷乙醇中，历时30min；滴加完毕后继续保温搅拌1h，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品73.1g；

c、将单磷酸阿糖腺苷粗品加入到反应器中，然后加入1.1L纯化水，加热至90℃，搅拌至完全溶解；加入7.3g活性炭，继续保温搅拌脱色30min，反应后进行热过滤，所得滤液降温至0~5℃，搅拌析晶2h，静置析晶5h；过滤，所得滤饼于60℃下干燥18h，得单磷酸阿糖腺苷成品46.3g，收率84.5%。