本发明涉及一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法。
背景技术：
：（R）-2-羟基-4-苯基丁酸是合成众多血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),如Enalapril,Lisinopril,Benazepril,Ramipril,Cilazapril和Quinapril等普利类药物的重要中间体，由于（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的重要应用，产生了很多重合成方法，归纳起来分为化学法和生物法，这两种方法中都包含合成和拆分两种，生物法虽然光学活性收率高，但过程中的溶剂和废水量大，难以形成规模化工业化生产。化学拆分法主要是通过合成好的外消旋体通过拆分剂拆分得到比较纯的（R）-2-羟基-4-苯基丁酸，这种方法的研究重点是寻找合适的拆分剂，欧洲专利EP329156提出了一种用2-苯乙胺衍生物作为拆分剂的制备方法，使用2-苯乙胺衍生物作为拆分剂拆分混旋的2-羟基-4-苯基丁酸，但找不到高效价廉的衍生物，实用价值不大，同时化学拆分需要消耗大量的拆分试剂,而且拆分收率不超过50%。刘昱等在《化学与生物工程》26卷第7期p37-39通过正交实验优化了Pt/二氢辛克尼定(DHCD)体系以2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为底物得到了（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（Ⅱ），且该反应用到了比较贵的催化剂，反应压力高达6Mpa，氢化条件比较苛刻。技术实现要素：本发明提供了一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法，它不但反应时间短，而且成品率高。本发明采用了以下技术方案：一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法，其特征是它包括以下步骤：在醇体系中2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过催化还原得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯，（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过水解、洗涤、萃取、重结晶得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸。所述的催化还原反应为氢化还原反应，所用的催化剂为Pt/C或雷尼镍。所述的催化还原中所用的溶剂为醇类溶剂、水或醇类溶剂与水的混合物。所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物。所述的催化还原反应的温度是20℃-50℃。所述的催化反应中的压力为0.3-1.0MPa。本发明具有以下有益效果：采用了以上技术方案后，本发明利用2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯为底物，通过钯碳或雷尼镍为催化剂，可以有选择地还原成（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯（Ⅲ），进而水解得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸，2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯可以由2-氧代-4-苯基丁酸和L-薄荷酯酯化得到，这样不但不但反应时间短，而且成品率高。具体实施方式本发明提供了一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法，它包括以下步骤：在醇体系中2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过催化还原得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯，（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过水解、洗涤、萃取、重结晶得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸，所述的催化还原反应为氢化还原反应，所用的催化剂为Pt/C或雷尼镍，所述的催化还原中所用的溶剂为醇类溶剂、水或醇类溶剂与水的混合物，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物，所述的催化还原反应的温度是20℃-50℃，所述的催化反应中的压力为0.3-1.0MPa。本发明利用2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯为底物，通过钯碳或雷尼镍为催化剂，可以有选择地还原成（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯（Ⅲ），进而水解得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸。2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯可以由2-氧代-4-苯基丁酸和L-薄荷酯酯化得到，也可以按照美国专利US4837354中所述的通过草酰氯甲酯和L-薄荷醇酯化，该酯化物与β-溴乙苯的格式试剂反应得到。2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯转化为R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯的氢化还原反应通常在乙醇溶液中，所用的催化剂可以是钯碳，氢气的压力在3.0公斤到10.0公斤，压力高对反应的影响不是太大的，可以缩短反应时间；温度20℃到50摄氏度，温度太高会对收率有较大的影响，高于50℃就会因选择性差导致收率在30%以下，这个反应在其他的醇中也可以发生，比较好的有丙醇、异丙醇、丁醇，在水中也可以发生，由于溶解度的关系，在水中收率较低。氢化还原反应结束后，将反应液减压蒸馏，所得残留用8倍量的石油醚溶解，小心滤去催化剂，收集的滤液减压浓缩到50%，缓慢冷却结晶，抽滤烘干就可得到R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯，这个溶解和重结晶过程用其他烃类溶剂也是可以的，比如正庚碗或正己烷。R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过简单的水解就可以得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸，有些普利类药物中是实用（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯衍生物作为中间体的，可以通过进一步酯化得。实施例1：将15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml乙醇、0.5g5%Pt/C，加入到1L高压釜后，用氢气置换3次，升温到35℃，加氢气到0.3MPa并维持到压力不变，将反应物取出在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂，用130ml石油醚充分溶解，过滤除去Pt/C，在旋转蒸发器上蒸出60ml石油醚，缓慢将所剩溶液降温，并在30保持2小时，进一步冷却到0摄氏度，抽滤烘干得R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.0g，收率50.2%，熔点84.5-85.3℃，[α]25D=-63.3（C=0.85，CHCl3）。实施例2：将15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml乙醇、0.5g雷尼镍，加入到1L高压釜后，用氢气置换3次，升温到35℃，加氢气到0.3MPa并维持到压力不变，将反应物取出在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂，用130ml石油醚充分溶解，过滤除去雷尼镍，在旋转蒸发器上蒸出60ml石油醚，缓慢将所剩溶液降温，并在30保持2小时，进一步冷却到0摄氏度，抽滤烘干得R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率52.8%，熔点84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。实施例3：将15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml乙醇、0.5g5%Pt/C，加入到1L高压釜后，用氢气置换3次，升温到50℃，加氢气到0.5MPa并维持到压力不变，将反应物取出在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂，用130ml石油醚充分溶解，过滤除去5%Pt/C，在旋转蒸发器上蒸出60ml石油醚，缓慢将所剩溶液降温，并在30保持2小时，进一步冷却到0摄氏度，抽滤烘干得R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率47.3%，熔点84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。实施例4：将15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml乙醇、0.5g雷尼镍，加入到1L高压釜后，用氢气置换3次，升温到50℃，加氢气到0.5MPa并维持到压力不变，将反应物取出在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂，用130ml石油醚充分溶解，过滤除去5%Pt/C，在旋转蒸发器上蒸出60ml石油醚，缓慢将所剩溶液降温，并在30保持2小时，进一步冷却到0摄氏度，抽滤烘干得R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率49.3%，熔点84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。实施例5：将15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml水、0.5g5%Pt/C，加入到1L高压釜后，用氢气置换3次，升温到25℃，加氢气到0.8MPa并维持到压力不变，将反应物取出在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂，用130ml石油醚充分溶解，过滤除去5%Pt/C，在旋转蒸发器上蒸出60ml石油醚，缓慢将所剩溶液降温，并在30保持2小时，进一步冷却到0摄氏度，抽滤烘干得R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率43.7%，熔点84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。实施例6：将15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml水、0.5g雷尼镍，加入到1L高压釜后，用氢气置换3次，升温到25℃，加氢气到0.8MPa并维持到压力不变，将反应物取出在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂，用130ml石油醚充分溶解，过滤除去5%Pt/C，在旋转蒸发器上蒸出60ml石油醚，缓慢将所剩溶液降温，并在30保持2小时，进一步冷却到0摄氏度，抽滤烘干得R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率46.2%，熔点84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。实施例7：将15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml的50%乙醇水溶液、0.5g5%Pt/C，加入到1L高压釜后，用氢气置换3次，升温到50℃，加氢气到1.0MPa并维持到压力不变，将反应物取出在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂，用130ml石油醚充分溶解，过滤除去5%Pt/C，在旋转蒸发器上蒸出60ml石油醚，缓慢将所剩溶液降温，并在30保持2小时，进一步冷却到0摄氏度，抽滤烘干得R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率57.1%，熔点84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。实施例7：将15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml的50%乙醇水溶液、0.5g雷尼镍，加入到1L高压釜后，用氢气置换3次，升温到50℃，加氢气到1.0MPa并维持到压力不变，将反应物取出在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂，用130ml石油醚充分溶解，过滤除去5%Pt/C，在旋转蒸发器上蒸出60ml石油醚，缓慢将所剩溶液降温，并在30保持2小时，进一步冷却到0摄氏度，抽滤烘干得R-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率62.4%，熔点84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。实施例9：在250ml三口瓶中加入6.4gR-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯和120ml乙醇混合搅拌均匀，室温下缓慢滴加25ml1.0M氢氧化钠溶液，室温搅拌10小时，减压蒸馏去除溶剂，50ml水溶解残余物，分别用100ml乙酸乙酯洗涤水溶液两次，用1M的盐酸溶液酸化至pH4.5，用二氯甲烷萃取，浓缩得粗品，用甲苯重结晶得3.3gR-2-羟基-4-苯基丁酸，收率91.1%，熔点114.0-116.7℃，[α]25D=-9.3（C=1.0，EtOH）。实施例3-8：操作同实施例二条件和结果见下表实施例催化剂溶液压力（Mpa）温度（℃）收率（%）实施例35%Pt/C乙醇0.55047.3实施例4雷尼镍乙醇0.55049.3实施例55%Pt/C水0.82543.7实施例6雷尼镍水0.82546.2实施例75%Pt/C50%乙醇水溶液1.05057.1实施例8雷尼镍50%乙醇水溶液1.05062.4当前第1页1 2 3