本发明涉及一种使用中产生很少或不产生泡沫的清洁组分，可用于医疗、手术和其他器械的自动清洁。
背景技术：
：为了成功地重复处理使用过的医疗器械，例如，镊子、牵开器、剪刀、窥器、刚性内窥镜、柔性内窥镜等，需在灭菌或消毒之前，去除器械上的所有生物污垢，例如，血液、脂肪、组织碎片等。遗留在设备上的任何残留污垢极有可能对灭菌或消毒过程产生不利影响，从而导致下一患者接触污染的器械，而受到医院内感染。通常，大多数医疗器械在洗涤器消毒器中可自动进行重新处理。对于大多数手术器械而言，所使用的洗涤器消毒器通常设有多个喷射臂。将器械装入托盘，放入洗涤器消毒器进行清洁。再将水引入腔室中，以较高的压力通过喷雾臂泵送，以提供预洗涤。将腔室排空，加入额外的水，加热至50℃至60℃。一经加热，便将少量的洗涤剂泵送到腔室中，再次以相对较高的压力通过喷雾臂泵送所得溶液。由于喷雾臂可引起极度搅拌，即便在蛋白质污染的情况下，也需使用产生很少或不产生泡沫的洗涤剂。由于泡沫会阻止洗涤剂进入下层的污垢，因此洗涤周期中产生的任何大泡沫均会对清洁效力产生不利影响，特别是在器械上的任何接头或铰链处和周围。该效果在流明装置中可能更明显。虽然人们已知许多产生很少泡沫的表面活性剂，并已成功地用于医疗器械的自动清洁，但仍存在某些挑战。首先，此类制剂可产生很少泡沫，但泡沫会持续在动态环境，例如，洗涤器消毒器中存在，特别是使用较高压力泵以提高清洁效力的较新型产品中。其次，控制泡沫的最常用手段是通过处理溶液浊点来使用非离子表面活性剂，特别是烷基烷氧基化物。现有技术已知，非离子表面活性剂溶液加热到浊点之上通常会使泡沫失去稳定性，导致分解和分散。通过处理溶液浊点控制泡沫产生的一个副作用是，浊点以上的溶液会出现乳白色，干扰目测清洁过程。控制泡沫的另一种方法是加入泡沫控制剂，例如，硅油或硅氧烷/二氧化硅消泡剂。但该方法会使医疗器械的表面受到消泡剂的污染。防止泡沫产生的一种方法是使用不含表面活性剂的洗涤剂系统。通常，该方法已用于自动洗碟机，采用的是基于高碱性成分的固体洗涤剂系统，例如，偏硅酸钠和碱金属氢氧化物。作为洗涤剂，特别是对脂肪或蛋白质污垢非常有效，但由于材料具有相容性，高碱性洗涤剂不适用于清洁许多医疗器械，特别是内窥镜、铝制器械或涂有阳极氧化铝的器械。ph较中性(例如，ph为7至9)的清洁溶液更适用于器械，但若制剂中不含表面活性剂则效果不大，原因是表面活性剂有助于润湿表面、溶解污垢。人们惊奇地发现，ph基本为中性时，含有链烷醇胺、无机酸、羟基羧酸盐和酶、不含表面活性剂的制剂所制备成的清洁溶液产生很少或不产生泡沫，同时可有效地去除生物污垢。根据先前的报道，医疗器械洗涤剂中可使用链烷醇胺。例如，美国专利号为6,562,296的专利中介绍了使用包含三乙醇胺、各种螯合剂和通常作为润湿剂添加的表面活性剂(n-酰基谷氨酸盐)的不含酶清洁溶液的方法。美国专利号为4,243,546和专利号为ep0481663和ep0730024的专利公开了一种可酶促地降解特别是血液蛋白质的含酶清洁溶液。建议使用三乙醇胺来使酶稳定。每种制剂还含有表面活性剂作为必需成分。在专利号为us4,243,546和ep0481663的专利中，表面活性剂是非离子型，而专利号为ep0730024的专利公开了含有阴离子表面活性剂作为必需成分。制剂中存在表面活性剂会导致产生不必要的泡沫，从而干扰医疗器械的清洁。因此，即便在极度搅拌时，仍需产生很少或不产生泡沫的清洁制剂。技术实现要素：根据本发明的第一实施例，提供了一种清洁组分，包含：a.至少一种链烷醇胺、b.至少一种无机酸、c.至少一种羟基羧酸盐、d.至少一种蛋白酶，其中，所述组分不含表面活性剂。根据本发明的第二实施例，提供了根据第一实施例的清洁溶液，用水稀释时，可去除自动洗涤器中手术和医疗器械上的生物污垢，产生很少或不产生泡沫。根据本发明的第三个实施例，提供了一种可去除手术和医疗器械上生物污垢的方法，包括使用根据第一实施例、用水稀释的组分，在自动洗涤器中洗涤所述器械。根据本发明的第四个实施例，提供了一种制备清洁组分的方法，包含组分：a.至少一种链烷醇胺、b.至少一种无机酸、c.至少一种羟基羧酸盐、d.至少一种蛋白酶，以形成浓缩物，其中，所述浓缩物不含表面活性剂。根据本发明的第五实施例，提供了根据第四实施例的方法，包括用水稀释所述浓缩物。本说明书(包括权利要求书)中使用了术语“包含”或其变型，可解释为说明存在所述特征、整型、步骤或成分，但不排除存在一个或多个其他特征、整型、步骤或成分，或其组合。本发明提供了一种不含表面活性剂的水浓缩物，包含蛋白酶、链烷醇胺和适量的酸，其中，用水稀释时，所述组分可提供ph基本中性、产生很少或不产生泡沫的溶液。该解决方案非常适用于手术和其他医疗器械的自动清洁。加入羟基羧酸盐可提高组分的清洁效力。优选地，盐是钠盐，羟基羧酸是葡萄糖酸。本发明还提供了一种清洁医疗或手术器械的方法，包括下列步骤：用包含至少一种蛋白酶、链烷醇胺和羟基羧酸盐的组分处理该器械，其中，所述组分不含表面活性剂。本发明组分的成分之间存在协同关系，可产生具有有效清洁特性的组分，用水稀释时，搅拌几乎不产生泡沫。因此，本发明的组分非常适用于自动清洁过程。具体实施方式优选的实施例中，本发明提供了一种清洁组分，包含：·至少一种蛋白酶、·至少一种链烷醇胺、·至少一种无机酸、·至少一种羟基羧酸盐；其中，所述组分不含表面活性剂。本发明的组分不含表面活性剂。本说明书的全文和权利要求书中，术语“表面活性剂”是指包含疏水基团和亲水基团的两亲化学物质，其中，疏水基团包含含有5个或更多碳原子的烃基，亲水基团由离子或聚离子官能团、多羟基或聚醚基团组成。优选地，本发明组分的ph范围约为7至9.5，更优选约为7.5至8.5。酶本发明的组分包含至少一种酶。优选的实施例中，酶是蛋白酶，特别优选的实施例中，本发明的组分包含蛋白酶和次级酶。优选地，次级酶选自包括淀粉酶、纤维素酶或脂肪酶的组。优选地，酶(蛋白酶和次级酶)的总量可为组分的0.1至5％w/w。更优选地，组分包含的酶总含量约小于组分的1％w/w，以避免使整个组分归为呼吸敏化剂。组分内的蛋白酶可通过各种方式具有稳定性。优选的稳定化方法包括在组分中加入少量硼酸盐，可使钙离子包含在组分中，将组分的水含量限制在约小于组分的50％w/w。特别优选的方法是将水含量限制在约为组分的40％至50％w/w。优选地，蛋白酶的量约为组分的0.5％w/w至2.0％w/w。蛋白酶的一个优选的商业品牌是properasel1600tm，是一种包含1-5％活性枯草杆菌蛋白酶的液体蛋白酶溶液。次级酶的一个优选的商业品牌是spezymeaatm，是一种包含1-10％活性酶的液体α淀粉酶溶液。properasel1600tm和spezymeaatm均由杰能科国际有限公司(genencorinternational)提供。醇胺本发明的组分包含至少一种代替表面活性剂的链烷醇胺。优选地，所述至少一种链烷醇胺存在于组分中的浓度约为组分的10至30％w/w，更优选的浓度约为3至25％w/w，甚至更优选约为组分的4％至22％w/w。优选地，链烷醇胺选自包含单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺的组，最优选为二乙醇胺或三乙醇胺。矿物酸优选地，所述至少一种无机酸可用于调节本发明组分的ph。优选的实施例中，将本发明组分的ph调至约7.5至8.5。优选的实施例中，无机酸可选自硝酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硼酸，或其组合。若选择硼酸，优选地，浓度不应超过组分的5％w/w，以避免使最终组分归为具有r60和r61风险相的生殖毒素(欧盟指令67/548/eec或1999/45/ec)或ghs分类下的生殖毒素1b类，根据h360危害声明，可能损伤生育能力或损害未出生的孩子。特别优选的实施例中，本发明的组分包含磷酸和硼酸，磷酸含量约为组分的1至10％w/w。优选地，清洁组分包含的硼酸约为组分的0.5％至5％w/w。优选的实施例中，本发明的组分包含的磷酸约为组分的1％至9％w/w，更优选约为2至7％w/w，硼酸约为组分的1％w/w。羟基羧酸盐本发明的组分包含至少一种羟基羧酸盐。羟基羧酸盐的官能是螯合钙和镁离子，通常存在于硬水中；羟基羧酸盐可为碱金属盐或链烷醇胺盐，更优选地，可为钠盐。优选地，羟基羧酸盐是乙醇酸、乳酸、葡糖酸、柠檬酸、酒石酸或其组合的盐。可用于本发明组分中的羟基羧酸盐的非排他性名单有：柠檬酸钠、乳酸钠、酒石酸钠、葡糖酸钠、乙醇酸钠、柠檬酸钾、乳酸钾、酒石酸钾、葡萄糖酸钾、乙醇酸钾，及其混合物。优选地，除简单络合作用之外，所述至少一种羟基羧酸盐还具有其他性质，例如，可溶解脂肪和其他污垢成分，还可用作黑色金属(例如，不锈钢)的腐蚀抑制剂。优选的实施例中，羟基羧酸盐是葡糖酸钠。还可考虑使用非金属盐的实施例。这些实施例中，羟基羧酸可用链烷醇胺中和。优选地，羟基羧酸盐的含量约为组分的1.0％至26％w/w，更优选约为1至18％w/w(表示母体酸的重量)各成分的作用在以下实施例中进行了说明。这些实施例中，先准备优选成分的各组合，将操作浓度稀释至1ml/升。再评估稀释溶液的清洁效能，以及静态和动态泡沫体积。乙二醇溶剂本发明的组分还可包含含有二醇或二醇醚的溶剂。所述溶剂的作用是将成分耦合在一起以产生均匀的溶液，还可将整个组分的水含量降低至约40至50％，以使蛋白酶稳定。可用于本发明组分中的合适二醇溶剂示例有：乙二醇、丙二醇、丁二醇、三甘醇、丙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、二甘醇单甲醚、甘油，及其组合。优选的实施例中，存在于制剂中的二醇溶剂量约为本发明组分的5％至40％w/w。更优选的实施例中，所存在二醇溶剂的量约为本发明组分的15％至25％w/w。清洁效力使用“quick50”程序，评估家用洗碟机(三星型号dw5343tgbwq)的清洁效力。此周期中，需在洗涤周期中使用3.44升水，将3.4ml洗涤剂放入洗涤剂分配器中。所述“quick50”程序中的洗涤周期为34分钟。2分钟后，水温为28℃时，将洗涤剂从分配器中释放出来；6分钟后，水达到最高温度50℃。洗涤过程再持续10分钟，之后，将腔室排空。用冷水进行2次漂清周期后，完成清洁程序。再将两种商业清洁检测卡(tosi和brownesstf)与各种人为污染的手术器械一起放入洗涤器的腔室，开始洗涤周期。商业清洁检测卡使用以下商业洗涤检测卡来评估清洁效力：1.proformancetosi这是一个模拟的血块，装在塑料支架上有刮痕的不锈钢滑块上，模拟手术器械上的干血。试验污垢由纤维蛋白和血红蛋白组成。编号为us6107097的美国专利对tosi试验污垢进行了说明。使用中，将洗涤检测卡夹在洗涤器腔室内的架子上，若洗涤成功，则可从不锈钢中去除所有的测试污垢。2.brownesstfbrownesstf是印在塑料薄膜两侧的人造污垢。污垢中包含两种蛋白质、脂质和多糖的来源。使用中，将洗涤检测卡装到由栅格组成的不锈钢支架上，再放入洗涤器的腔室中。各制剂成分的测试根据示例1-6制备制剂，按如上所述进行清洁效力的测试。表1在三星洗碟机中对表1中列出的每种制剂(针对brownes和tosi)进行测试。由3个独立的观察者对清洁效力进行评估，记录在5分量表上，其中，1＝未观察到有污垢去除，直到5＝去除了所有污垢。结果显示在表2(brownesstf)和表3(tosi)中。表2表3如表2和表3所示，与单独的成分组相比，三乙醇胺/磷酸酯与酶的组合增加了制剂的效力。更令人惊奇的是，与三乙醇胺/磷酸盐和酶组合时(特别是针对tosi)，若包含葡萄糖酸钠，可进一步提高效力。再对整个制剂(示例6)进行测试，对抗负载的所有污垢。英国使用iso15883-5附录n中说明的测试去除手术器械、手术器械托盘、碗、餐具和接收器上污垢的方法，对清洁严重污染器械的效力进行评估。准备污垢(也称为爱丁堡污垢)的步骤如下：将100ml新鲜的蛋黄放入混合碗中，加入10ml的抗血清马血(serumaustralis)和2.0g猪粘蛋白(sigmaaldrich)。再使用轨道搅拌器将成分混合，直到形成均匀的混合物。再使用油漆刷将测试污垢施加到各种代表性的手术器械，例如，夹具、镊子、剪刀、窥器和牵开器，确保器械上较复杂及闭塞的部件，例如，箱铰链等自由涂覆于污垢中。再将器械干燥至少1小时，之后装入洗涤器。清洁后，再用肉眼观察器械上是否存在污垢，进行擦拭，之后用茚三酮溶液测试拭子，以确定是否存在蛋白质。使用“quick50”程序，用三星洗涤器进行清洁后，可见器械很干净。用棉绒拭子擦拭器械的表面，特别是铰链接头等周围，再将一滴2％的茚三酮溶液加入乙醇中，之后将拭子在烤箱中升温至60℃，证明不存在任何蛋白质残留物。发泡特性制备另外三种制剂。使用低发泡表面活性剂制备两种比较制剂(示例7和8)，而不使用表面活性剂制备示例9和10，而使用根据本发明的三乙醇胺、磷酸、葡糖酸钠，以及蛋白酶和淀粉酶的混合物来制备。表4将每个制剂用自来水稀释，得到1ml/升溶液，来评估室温和55℃下的泡沫体积。通过将50ml的稀释溶液置于装有塞子的100ml量筒中，来评估泡沫体积。使用水浴使溶液达到所需温度。再将圆筒剧烈摇动20次，立即测量泡沫体积，30秒后再测量一次。如表5所示，由示例7和8制备的溶液产生很少泡沫，但由示例9制备的溶液即便在室温下也不产生泡沫。由于事实上溶液的浊点高于非离子表面活性剂混合物的浊点，因此还观察到示例7和8的溶液在室温下稍有模糊，在55℃下显乳白色。示例9的溶液可保持清澈，即便加热至55℃也无任何雾度或乳化性。表5：泡沫体积这些示例清楚显示了本发明组分的成分之间存在协同关系，可产生清洁组分，用水稀释时，搅拌产生很少或不产生泡沫。示例12以下示例给出了具有较低浓度成分的制剂。％w/w去离子水44.93硼酸1.00葡萄糖酸钠1.00dowanoldpm44.8950％氢氧化钠0.6485％三乙醇胺3.9985％磷酸1.40properasel16002.00mergalk200.15使用时，该制剂的稀释度应为5ml/升洗涤器消毒器测试将示例9的制剂在一系列不同的洗涤器消毒器中进行测试。测试中的典型周期包括冷水预洗，再进行主洗涤周期。洗涤周期后，进行两次漂洗周期，最后一次漂洗周期在90℃的温度下进行，对所载污垢进行消毒。洗涤周期中，视觉监测负载室的发泡情况。同时，周期中应在洗涤器消毒器内的每个支架上进行多次洗涤检测(tosi和brownesstf均应使用)。为了记录通过情况，在腔室内进行每次洗涤检测时，须清除任何视觉残留物。表6洗涤器消毒器洗涤剂浓度洗涤温度洗涤时间发泡tosibrownesstfgetingeturbo882ml/l60℃5分钟无通过通过sterisreliancesynergy3ml/l65℃5分钟无通过通过sterisreliancevision4ml/l60℃5分钟无通过通过getinge86系列5ml/l60℃5分钟无通过通过medisafeniagrasipcf6ml/l60℃5分钟无通过通过steelcods8005ml/l60℃5分钟无通过通过athertoninnovam51.7ml/l60℃5分钟无通过通过lancer2ml/l60℃8分钟无通过通过示例13：钾盐版制剂的制备本实施例中，制备与示例9类似的制剂，但使用钾盐来代替钠盐。鉴于葡萄糖酸钾在市场上不易获得，因而使用葡萄糖酸内酯。制备示例的过程中，葡萄糖酸内酯与氢氧化钾反应可产生葡萄糖酸钾盐。表7成分％w/w去离子水38.4948％氢氧化钾溶液3.58葡萄糖酸内酯3.57葡萄糖酸的来源硼酸0.87无机酸丙二醇17.4985％三乙醇胺17.4985％磷酸6.12properasel16008.75蛋白酶spezymeaa3.50淀粉酶mergalk200.13防腐剂最终制剂的比重为1.1345，折射率为1.4061。制剂ph为7.81。与示例9的钠当量相比，示例10钾盐制剂的优点在于钾盐的水溶解度大得多。从而制剂可具有明显较大的冷稳定性，产品可在0℃以下长时间储存，而无任何成分从制剂中析出。替代实施例以下示例中，替代实施例利用单乙醇胺作为链烷醇胺，可制备一系列不同的羟基乙酸。这些实施例中，将硼酸和磷酸用作无机酸，羟基乙酸通过链烷醇胺中和。表8示例14示例15示例16％w/w％w/w％w/w去离子水36.2338.4748.89单乙醇胺11.3211.397.75硼酸1.811.821.87丙二醇18.1118.2218.7085％磷酸2.132.142.20effectenzp1509.069.119.35spezymeaa3.623.643.7480％乳酸17.72--乙醇酸-15.21-柠檬酸--7.49制剂ph7.777.827.88针对brownesstf和tosi进行测试时，结果显示，按上述步骤在三星洗碟机中50℃下，以1ml/升浓度进行评估，示例11至13与示例9具有相似的活性。以下实施例中，链烷醇胺是二乙醇胺。鉴于二乙醇胺也可用作腐蚀抑制剂，这些示例有助于保护金属器械免受腐蚀。表9当前第1页12