本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式i的化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物、治疗用途和与其它药物活性成分的组合。
背景技术：
：通常使用支气管扩张剂治疗肺部疾病，诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)。一类众所周知的支气管扩张剂由β-2肾上腺素能受体激动剂组成，诸如沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入施用。另一类众所周知的支气管扩张剂由毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)组成，诸如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物也通常通过吸入施用。β-2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入制剂都是在哮喘和copd的治疗中有价值的药剂，由于它们使紧缩的气道松弛的能力，两类药剂均提供症状缓解。两类药剂的支气管扩张剂效果可加合的观察促进了对两种药剂的组合的研究。在1975年，表明将两种成分诸如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的固定剂量组合的开发，其首先与非诺特罗组合(berodual，1980年介绍)，然后与沙丁胺醇组合(combivent，1994年介绍)。最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β-2激动剂两者的可获得性促进了这些药剂的组合的开发。例如，wo00/69468公开了含有毒蕈碱受体拮抗剂(诸如噻托溴铵)和β-2肾上腺素能受体激动剂(诸如富马酸福莫特罗或沙美特罗)的药物组合物，wo2005/115467公开了一种组合，其包含β-2激动剂和m3毒蕈碱受体的拮抗剂，所述拮抗剂为3(r)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷的盐。开发固定剂量组合的替代方案是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β-2激动作用的分子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是非常合乎需要的，因为这样的双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具有单一分子药代动力学。这类化合物描述于一些专利申请诸如wo2004/074246、wo2004/074812、wo2005/051946、wo2006/023457、wo2006/023460、wo2010/123766、wo2011/048409和共同未决的专利申请wo2012/168349、wo2012/168359、wo2014/086924、wo2014/086927中。现在已经发现，某些特定的芳基或杂芳基羟基乙酸酯衍生物，除同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性之外，还具有升高的对m3毒蕈碱受体的亲和力和持久的支气管扩张活性。技术实现要素：本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式i的化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物、治疗用途和包含与其它药物活性成分的组合的组合物，其中所述其它药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如皮质类固醇、p38map激酶抑制剂、ikk2、hne抑制剂、pde4抑制剂、白三烯调节剂、nsaid和粘液调节剂。发明详述具体地，本发明涉及通式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物其中y选自y2和y1，它们是下式的二价基团其中a1和a2独立地不存在或选自任选地被一个或多个取代基取代的(c1-c12)亚烷基、(c3-c8)亚环烷基和(c3-c8)亚杂环烷基，所述取代基选自(c1-c6)烷基、芳基(c1-c6)烷基和杂芳基(c1-c6)烷基；b不存在或选自任选地被一个或多个基团取代的(c3-c8)亚环烷基、(c3-c8)亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，所述基团选自卤素、腈、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基和芳基(c1-c6)烷基；c不存在或选自-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-(o)co-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-和-n(r7)-，或是下述基团c1-c4之一其中r7在每次出现时独立地是h或选自直链或支链(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(c1-c6)烷基、杂芳基(c1-c6)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c3-c8)环烷基羰基、芳基羰基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基氨基羰基、(c1-c10)烷基硫烷基、(c1-c10)烷基亚磺酰基、(c1-c10)烷基磺酰基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基和芳基磺酰基；且其中r7可以任选地进一步被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-cn、(c1-c8)烷基、卤代(c1-c8)烷基、芳基、芳基(c1-c6)烷基、(c1-c8)烷氧基、芳基(c1-c8)烷氧基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)杂环烷基、被取代的或未被取代的芳氧基；r8在每次出现时独立地是h或选自直链或支链(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基和杂芳基(c1-c6)烷基；d不存在或选自(c1-c12)亚烷基、亚芳基、(c2-c12)亚烯基、亚杂芳基、(c3-c8)亚杂环烷基和(c2-c6)亚炔基；n、n’、n”和n”’在每次出现时独立地是0或1-3的整数；e不存在或选自-o-、-nr7-、-nr7-c(o)-、-c(o)-nr7-、-oc(o)-和-s-；g不存在或者是任选地被一个或多个取代基取代的亚芳基或亚杂芳基，所述取代基选自卤素原子、-oh、氧代(＝o)、-sh、-no2、-cn、-con(r6)2、-nh2、-nhcor6、-co2r6、(c1-c10)烷基硫烷基、(c1-c10)烷基亚磺酰基、(c1-c10)烷基磺酰基、(c1-c10)烷基、芳基、卤代芳基、杂芳基和(c1-c10)烷氧基；l不存在或者是选自-c(o)-、-oc(o)-、-s(o)2-(c1-c8)亚烷基、(c1-c8)亚烷基羰基(alkylcarbonyl-ene)和(c2-c8)亚烯基羰基(alkenylcarbonyl-ene)的二价基团；或者是下述基团l1-l3之一其中m是0或1-3的整数；i是1或2；i’是1或2；r1在每次出现时独立地选自氢、卤素、(c1-c8)烷基和(c1-c10)烷氧基；s是0或1-3的整数；r2是含氮基团，其选自：-为-nr3r4的基团(a)，其中r3和r4独立地是氢或(c1-c4)烷基或苄基；和-式j1、j2、j3、j4或j5的基团(b)r5是式k的基团其中p是0或1-4的整数；q是0或1-4的整数；p不存在或选自由o、s、so、so2、co、nr6ch＝ch、n(r6)so2、n(r6)coo、n(r6)c(o)、so2n(r6)、oc(o)n(r6)和c(o)n(r6)组成的二价基团；w选自h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、-oh、氧代(＝o)、-sh、-no2、-cn、-con(r6)2、-nh2、-nhcor6、-co2r6、(c1-c10)烷基硫烷基(sulfanyl)、(c1-c10)烷基亚磺酰基、(c1-c10)烷基磺酰基、(c1-c10)烷基、(c1-c10)烷氧基和芳基；r6在每次出现时独立地是h或选自(c1-c10)烷基、(c1-c6)卤代烷基、(c2-c6)炔基、(c2-c6)烯基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基、杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、-oh、氧代(＝o)、-sh、-no2、-cn、-conh2、-cooh、(c1-c10)烷氧基羰基、(c1-c10)烷基硫烷基、(c1-c10)烷基亚磺酰基、(c1-c10)烷基磺酰基、(c1-c10)烷基和(c1-c10)烷氧基。表述“(c1-cx)烷基”表示直链或支链烷基，其中碳原子的数目是1至x，优选地1至6。基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。以类似的方式，表述“(c1-cx)亚烷基”在本文中表示二价基团，诸如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基等。对于从对应烷烃的名称衍生出的替代俗名，以上二价基团也可以称作甲烷二基、乙烷二基、正丙烷二基、丙烷1,2-二基等。表述“(c1-c6)卤代烷基”表示以上的“(c1-c6)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子替代，所述卤原子可以彼此相同或不同。所述(c1-c6)卤代烷基的例子包括卤代的、多卤代的和全卤代的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子替代，例如三氟甲基。表述“羟基(c1-c6)烷基”同样表示-烷基-oh基团。表述“(c1-c10)烷基硫烷基”、“(c1-c10)烷基亚磺酰基”或“(c1-c10)烷基磺酰基”分别表示烷基-s-、烷基-so-或烷基-so2-基团。表述“(c2-cx)烯基”表示具有一个或多个双键的直链或支链碳链，其中碳原子的数目是1至x。所述基团的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基等。以类似的方式，表述“(c2-cx)亚烯基”表示二价基团，诸如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、亚壬烯基、亚癸烯基、亚十一烯基、亚十二烯基等。表述“(c2-cx)炔基”表示具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中碳原子的数目是1至x。所述基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。以类似的方式，表述“(c2-c6)亚炔基”表示二价基团，诸如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等；另外通常被称作乙炔二基、丙炔二基、丁炔二基等。表述“(c1-cx)烷氧基”表示烷基-氧基(即烷氧基)基团，是如上定义的烷基部分，其中碳原子的数目是1至x。所述基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。表述“(c1-c8)烷基羰基”表示(c1-c8)烷基c(o)-基团。(c1-c8)烷基羰基的非限制性例子因而可以包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。表述“(c1-cx)烷基氨基”表示烷基-氨基(即烷基氨基)基团，是如上定义的烷基部分，其中碳原子的数目是1至x。所述基团的例子包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。表述“(c1-c10)烷氧基羰基”表示(c1-c10)烷氧基c(o)-基团。(c1-c10)烷氧基羰基的非限制性例子因而可以包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丙氧基羰基等。表述“(c1-c8)烷基氨基羰基”表示(c1-c8)烷基氨基c(o)-基团。(c1-c8)烷基氨基羰基的非限制性例子因而可以包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丁基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。表述“(c3-c8)环烷基”表示具有3至8个碳原子的单环或双环脂族烃基。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基等。表述“(c3-c8)杂环烷基”表示饱和的或部分饱和的单环(c3-c8)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子或杂芳族基团(例如n、nh、s或o)替代。例子包括奎宁环基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基和氮(azonia)二环[2.2.2]辛烷基、[1.2.3.6]四氢吡啶-1-基等。以类似的方式，表述“(c3-c8)亚环烷基”和“(c3-c8)亚杂环烷基”在本文中表示二价基团。术语亚环烷基表示饱和的环烷烃-二基和部分饱和的单环基团诸如环烯烃-二基。这样的(c3-c8)亚环烷基和(c3-c8)亚杂环烷基的例子是二价基团，分别例如，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、二环[2.2.1]庚-2-亚基(ylene)和亚奎宁环基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基、氮二环[2.2.2]亚辛烷基、[1.2.3.6]四氢吡啶-[1.4]二基等。对于从对应烷烃或烯烃的名称衍生出的替代俗名，以上二价基团也可以被称作环丙烷二基、环丁烷二基、环戊烷二基、环己烷二基、环庚烷二基、二环[2.2.1]庚烷二基和奎宁环二基、吡咯烷二基、哌啶二基、氮杂双环[3.2.1]辛烷二基、氮二环[2.2.2]辛烷二基、[1.2.3.6]四氢吡啶-[1.4]二基等。表述“(c3-c8)环烷基羰基”表示(c3-c8)环烷基c(o)-基团。(c3-c8)环烷基羰基的非限制性例子包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等。表述“芳基”表示具有5至20个、优选5至15个、更优选5至8个环原子的单环、二环或三环环系，且其中至少一个环是芳族的。表述“杂芳基”表示具有5至20个、优选5至15个环原子的单环、双环或三环系统，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如n、nh、s或o)。合适的芳基或杂芳基单环系统的例子包括，例如，噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异唑、唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等。合适的芳基或杂芳基二环系统的例子包括萘、亚联苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、二氢苯并二氧杂环己烯(dihydrobenzodioxin)、二氢-茚、二氢苯并二氧杂环庚三烯、苯并嗪残基等。合适的芳基或杂芳基三环系统的例子包括芴残基以及前述杂芳基二环系统的苯并稠合衍生物。以类似的方式，表述“亚芳基”和“亚杂芳基”表示二价基团，诸如亚苯基、亚联苯基和亚噻吩基。这样的基团也通常命名为“芳烃二基”或“杂芳烃二基”基团。例如邻-亚苯基也命名为苯-1,2-二基。表述“芳基(c1-c6)烷基”、“杂芳基(c1-c6)烷基”和“(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基”表示分别被一个或多个如上定义的芳基、杂芳基或(c3-c8)环烷基取代的“(c1-c6)烷基”。芳基(c1-c6)烷基的例子包括三苯基甲基。表述“芳基羰基”表示以上“芳基”基团，其中一个氢原子被羰基替换。芳基羰基的例子包括苯甲酰基、萘甲酰基和芴酰基。通过类比，表述“芳基硫烷基”、“芳基亚磺酰基”或“芳基磺酰基”分别表示芳基-s-、芳基-so-或芳基-so2-基团。优选的芳基的例子是苯基-s-、苯基-so-或苯基-so2-。同样，表述“卤代芳基”表示以上“芳基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子替代，所述卤原子可以彼此相同或不同。本文中使用的氧代部分用(o)表示作为其它常见表示例如(＝o)的替代。因而，以通式的方式，羰基在本文中优选地表示为-c(o)-作为其它常见表示诸如-co-、-(co)-或-c(＝o)-的替代。一般而言，加括号的基团是侧基，没有被包括在链中，且当认为有用时，使用括号来帮助区分直链化学式；例如也可能将磺酰基-so2-表示为-s(o)2-以消除例如就亚磺酰基-s(o)o-而言的歧义。每当碱性氨基或季铵基团存在于式i的化合物中时，可以存在生理学可接受的阴离子，其选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根和萘二磺酸根。同样，在有酸性基团诸如-cooh基团存在下，也可以存在相应的生理学阳离子盐，例如，包括碱金属或碱土金属离子。在第一个优选的实施方案中，本发明涉及通式i的化合物的集合，其中r2是式j1的基团：和所有如上定义的其它变量。第二个优选的化合物集合是通式i的化合物，其中r2是选自j2、j3、j4或j5的含氮基团其中r5是式k的基团，其中p是0或1，p不存在或者是co，q不存在或者是1，且w是h或选自任选地被羟基、甲氧基、苯基取代的(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和芳基，和所有如上定义的其它变量。在一个更优选的实施方案中，r2是式j3的基团，r5是甲基或苄基，和所有如上定义的其它变量。本领域技术人员显而易见，通式i的化合物(其中r2是选自j1、j2或j5的基团，或其中i不同于i’)至少含有2个立体中心。因此，本发明还包括光学立体异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物中的任一种。因而，具有至少2个立体中心的根据本发明的化合物相应地可以作为至少四种非对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有超过2个立体中心的情况下，它们将作为2n种非对映异构体(其中n在这里表示立体中心的数目)存在。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。在某些实施方案中，i和i’中的每一个是2，且y、g、l、r1、r2、n和s如在式i中所定义，且本发明的化合物由式ia表示。在式ia的一个实施方案中，y是y2，其中a1、a2、c和d之一是(c1-c12)亚烷基且其它不存在，b不存在，且n’和n”是0，e是-o-，g是亚芳基诸如被一个或多个取代基取代的亚苯基，所述取代基选自(c1-c10)烷基诸如甲基、(c1-c10)烷氧基诸如甲氧基、卤素诸如f和cl、芳基诸如苯基和杂芳基诸如噻吩基，l选自-co-、-ch2co-、-ch2ch2co-和-ch＝chco-，n是0或1，r1是氢或卤素，s是0，且r2是j1。在式ia的另一个实施方案中，y是y2，其中a1、a2、c和d中的至少一个是(c1-c12)亚烷基且其它不存在，b不存在或者是亚芳基诸如亚苯基，且n’和n”是0，e是-n(r7)co-，其中优选地r7是氢、甲基或乙基，或e不存在，g是亚芳基诸如亚苯基或亚杂芳基诸如亚噻吩基，l是-co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在式ia的另一个实施方案中，y是y2，其中a1是(c1-c12)亚烷基，b是亚芳基诸如亚苯基，a2是(c1-c12)亚烷基，d不存在且n’和n”是0，e是-nhco-，g是亚芳基诸如亚苯基，l是-co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在式ia的另一个实施方案中，y是y1，其中a1是(c1-c12)亚烷基，b不存在，a2不存在，c是c1，其中n”’是1，且r7选自氢、(c1-c4)烷基诸如甲基和乙基、和芳基(c1-c6)烷基诸如苄基，其任选地在苯基环上被下述取代：甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、3,4-二氯苯氧基、苄氧基、氟或4-吗啉代，d不存在，n’是0，且e不存在，g是亚杂芳基诸如亚噻吩基，l是-ch2co-或-ch2ch2co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在式ia的另一个实施方案中，y是y2，其中a1是(c1-c12)亚烷基，b是亚芳基诸如亚苯基，a2是c1-c12亚烷基，c是-n(r7)-，其中r7选自(c1-c8)烷基羰基诸如乙酰基、(c1-c10)烷基磺酰基诸如甲磺酰基、芳基羰基诸如苯甲酰基、(c3-c8)环烷基羰基诸如环丙基羰基、芳基磺酰基诸如苯磺酰基、(c1-c10)烷氧基羰基诸如甲氧基羰基和(c1-c8)烷基氨基羰基诸如甲基氨基羰基，d是(c1-c12)亚烷基，且n’和n”是0，e不存在，g是亚芳基诸如亚苯基，l是-co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在某些实施方案中，i和i’中的每一个是1，且y、g、l、r1、r2、n和s如在式i中所定义，且本发明的化合物由式ib表示。在式ib的一个实施方案中，y是y2，其中a1、a2、c和d之一是(c1-c12)亚烷基且其它不存在，b不存在，且n’和n”是0，e是-o-，g是被一个或多个取代基取代的亚苯基，所述取代基选自(c1-c10)烷基诸如甲基、(c1-c10)烷氧基诸如甲氧基、卤素诸如f和cl、芳基诸如苯基和杂芳基诸如噻吩基，l选自-co-、-ch2co-和-ch2ch2co-，n是0或1，s是0，r1是氢或卤素，且r2是j1。在式ib的另一个实施方案中，y是y2，其中a1是(c1-c12)亚烷基，b是亚芳基诸如亚苯基，a2是(c1-c12)亚烷基，d不存在，n’和n”是0，e是-nhco-，g是亚芳基诸如亚苯基，l是-co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在式ib的另一个实施方案中，y是y2，其中a1、a2、c和d之一是(c1-c12)亚烷基且其它不存在，b不存在或者是亚芳基诸如亚苯基，且n’和n”是0，e是-n(r7)co-或不存在，g是亚芳基诸如亚苯基或亚杂芳基诸如亚噻吩基，l是-co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在式ib的另一个实施方案中，y是y1，其中a1是(c1-c12)亚烷基，b不存在，a2不存在，c是c1，其中n”’是1且r7选自氢、(c1-c4)烷基诸如甲基和乙基、和芳基(c1-c6)烷基诸如苄基，其任选地在苯基环上被下述取代：甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、3,4-二氯苯氧基、苄氧基、氟或4-吗啉代，d不存在，n’是0，且e不存在，g是亚杂芳基诸如亚噻吩基，l是-ch2co-或-ch2ch2co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在式ib的另一个实施方案中，y是y2，其中a1是(c1-c12)亚烷基，b是亚芳基诸如任选地被(c1-c10)烷氧基诸如甲氧基取代的亚苯基，c是c1或c2，其中n”’是1且r7是氢，d不存在，e不存在且n’和n”是0，g是亚芳基诸如亚苯基，l是-co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在式ib的另一个实施方案中，y是y1，其中a1是(c1-c12)亚烷基，c是c1，其中n”’是1或2，且r7是氢，b是亚芳基诸如亚苯基，d不存在，n’是1，且e是-o-，g是亚芳基诸如亚苯基，l是-co-，n是0，s是0，r1是氢，且r2是j1。在式ia或式ib的一个优选的实施方案中，y是y2，其中a1是(c1-c12)亚烷基，b是任选地被取代的亚芳基，a2是(c1-c12)亚烷基，c不存在，d不存在且n’和n”是0，e是-o-，g是亚芳基或亚杂芳基，它们二者任选地被取代，且l、r1、r2、n和s如在式i中所定义。更优选地，a1是-ch2-或-ch2-ch2-，b是亚苯基，a2是-ch2-，g是亚苯基，l是-co-或-ch2co-，r1是h，r2是j1，且s是0。在式ia或式ib的另一个优选的实施方案中，y是y1，其中a1是(c1-c12)亚烷基，c是c1，b不存在或者是亚芳基，d不存在，n’是1，且e是-o-或不存在，g是亚芳基或亚杂芳基，它们二者任选地被取代，且l、r1、r2、n和s如在式i中所定义。更优选地，y是y1，其中a1是-ch2-，c是c1，其中n”’是2且r7是苄基，所述苄基任选地被卤素、(c1-c8)烷氧基、-cn或(c1-c8)烷基取代，且n是1，l是-co-或-ch2co-，r1是h，r2是j1，且s是0。在式ia或式ib的一个优选的实施方案中，其中a1是(c1-c12)亚烷基(其为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基)，且a2不存在或者是(c1-c12)亚烷基(其为亚甲基)；b不存在或选自(c3-c8)亚杂环烷基(其为亚哌啶基)、亚芳基(其为任选地被一个(c1-c6)烷氧基(其为甲氧基)取代的亚苯基)；c不存在或者是-o-、-c(o)-；或-n(r7)-，其中r7选自甲基羰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苄基羰基、环丙烷羰基、甲基磺酰基或苯磺酰基；或者是c1，其中r7选自氢、氟、甲基、乙基、苄基，其任选地被下述取代：一个甲基、甲氧基、三-氟甲基、氰基苄基、二氯苯氧基、苄氧基或吗啉基，且n”’是0、1或2；c2，其中r7是氢且n”’是0或1；或c4；d不存在或者是(c3-c8)亚杂环烷基(其为亚哌啶基)；n是0，即r1是氢，或n是1且r1是氯、氟或溴，n’是0或1，n”是0或1；e不存在或选自-o-或-nr7-c(o)-，其中r7是氢、甲基或乙基；g不存在或者是亚芳基诸如被一个或多个取代基取代的亚苯基，所述取代基选自甲基、甲氧基、f、cl、苯基和噻吩基(thyenyl)；或是亚杂芳基诸如亚噻吩基(thienylene)；l不存在或者是选自-c(o)-、-ch2co-、-ch2ch2co-和-ch＝chco-的二价基团；s是0且r2是j1；或s是1且r2是j3且r5是甲基或任选地被羟基取代的苄基；及其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明也涉及一种用于制备通式i的化合物的方法。本发明还提供了单独的式i化合物或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的式i化合物的药物组合物。本发明还提供了式i的化合物用于制备药物的用途。在另一个方面，本发明提供了式i的化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(copd)的用途。在另一个方面，本发明提供了式i的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(copd)。本发明还提供了一种用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(copd)的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的通式i的化合物。本发明也提供了适合用于吸入施用的药物组合物。可吸入的制剂包括可吸入的散剂、含有推进剂的计量气雾剂(meteringaerosols)或不含推进剂的可吸入制剂。本发明还涉及一种装置，其可以是包含式i的化合物的单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾(softmist)型雾化器。本发明也涉及试剂盒，其包含：单独的式i化合物或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的式i化合物的药物组合物和装置，所述装置可以是包含所述组合或混合物的单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾型雾化器。根据具体实施方案，本发明提供了下面报告的化合物：(续)(续)(续)(续)(续)使用下述一般方法和规程，或通过使用本领域普通技术人员容易得到的其它信息，可以从容易得到的起始原料制备本发明的化合物。尽管本文显示或描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员会认识到，使用本文所述的方法或通过使用本领域技术人员已知的其它方法、试剂和起始原料，可以制备本发明的所有实施方案或方面。还应当理解，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它工艺条件，除非另有说明。尽管最适反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂而改变，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化规程容易地确定。根据下述合成方案1a和方案1b可以制备通式i的化合物。用于制备式i的化合物的一般规程通式i的化合物是这样的化合物：其中y是式y1或y2的二价基团。尽管基团y1和y2是不同的，但是被考虑用于合成式i的化合物(其中y是y1或y2)的方案是类似的，且主要取决于存在于接头y中的官能团。本领域技术人员显而易见，关于y2描述的以下合成可以经微小修改延伸至y1。在以上方案中，q是例如根据方案1a，通过通式xi的化合物与通式xvi的化合物的反应，可以制备通式i的化合物。按照在文献中描述的和本领域技术人员众所周知的几种不同方案，可以进行该还原胺化反应。例如，它可以在溶剂(诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃(thf)或二氯甲烷(dcm))中使用还原剂(诸如nabh4、nacnbh3或nab(aco)3h)进行。在加入还原剂之前，进行亚胺可以是有用的。所述反应在室温(rt)平稳地进行1-12小时。通式xi的化合物可以根据方案1b制备。通式x的中间体代表这样的化合物：其中a1是被氧代取代的亚烷基，从而产生被保护为环状缩醛的醛或酮。可以除去环状缩醛-保护基(pg)，从而产生通式xi的化合物。通过在众所周知的用于制备酰胺的缩合条件下使通式viii的化合物与式ix的化合物反应，可以容易地制备通式x的中间体。所述反应在非质子极性溶剂(诸如acn、thf或dmf)中在室温或更高温度在有缩合剂(例如edc、dcc、hatu)存在下平稳地发生。可替换地，使用上面关于式x的化合物的制备描述的相同反应条件，使式viii的化合物与式xii的醛反应，可以制备式xi的化合物。使用类似的方案可以制备式xii和ix的化合物，因为ix是被保护为环状缩醛的xii。它们的制备可以使用多种方案完成，所述方案强烈地依赖于存在的官能团的性质。允许制备式xii的化合物(其中c是-o-)的一个实施例涉及式xiii的化合物与式xiv的化合物的反应。例如在众所周知的mitsunobu反应条件下可以进行反应，其中在非质子溶剂(例如，但不限于，thf)中在有diad(或dead)和有机膦(例如三苯基膦)存在下使烷基醇与苯酚衍生物反应。所述反应通常在低温进行，并在室温在1h至几天范围内的时间中结束。可替换地，可以将烷基醇的羟基部分转化成合适的离去基团，例如氯化物、溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，仅仅提及最常见的例子，从而产生通式xv的化合物。该化合物可以在苯酚的烷基化下容易地与化合物xiii反应。该反应通常在极性溶剂(诸如dmf、thf、can或dmso)中进行，且经常需要比室温更高的温度以在0.5-48小时范围内的时间段中结束。两种方案都产生酯衍生物，将其在酸性或碱性条件下转化成xii。通过在众所周知的用于制备酯的缩合条件下用式ho-(ch2)s-r2的化合物酯化式iv的化合物，可以得到式viii的化合物。该反应在非质子极性溶剂(诸如dcm、thf或dmf)中在有缩合剂(例如edc、dcc、hatu)存在下在室温或更高温度平稳地发生。可替换地，可以将酸iv转化成对应的酰氯(例如用cocl2在dmc中)或咪唑盐(imidazolide)(用cdi在dcm或dmf中)，并然后用ho-(ch2)s-r2处理。存在于氮原子上的保护基的除去依赖于使用的保护基且可以在如上所述的文献中找到。式iv的化合物是商购可得的，或它可以用依赖于含氮环的大小的方法制备。例如，式iv的化合物(其中i＝i’＝1)的合成涉及式ii的化合物与式iii的芳基溴的反应。该反应在非质子溶剂(例如甲苯)中在有强碱(例如，但不限于，lihmds)和催化量的钯催化剂诸如pd2(dba)3和有机膦(诸如稳定化为hbf4盐的bu3p)存在下发生。借助于酯部分的水解将得到的化合物转化成iv。使用上面关于化合物(其中i＝i'＝1)描述的相同反应，或使式v的化合物与式vi的双功能反应物反应，可以完成式iv的化合物(其中i＝i'＝2)的合成。该反应需要在溶剂(诸如dmf或甲苯)中用碱(例如nah)处理式v的化合物。该反应可能需要比室温更高的温度直到100℃并在1-24小时中完成。一种有效替代方案是对式v的化合物(其中酯部分被在有碱存在下更稳定的氰基取代)进行反应。在两种情况下，与式vi的化合物(其中i＝i'＝2)反应以后得到的产物必须进行水解以将酯(或氰基)转化成存在于式iv的化合物中的羧酸部分。在本发明的另一个实施方案中，通过式xix的化合物与式viii的化合物的反应，可以制备式i的化合物(方案1a)。所述反应在用于形成酰胺的已知反应条件(如上面关于式x的化合物的制备所述)下进行。使用不同的合成方案可以合成式xix的中间体。例如，它可以如下制备：使式xvii的化合物与式xxii的中间体反应，其代表连接所述分子的两头的接头。在化合物xvii中的离去基团lg(经常是氯化物或溴)容易地被在xxii中的亲核部分nh2取代。所述反应在关于化合物xiii与化合物xv的反应描述的那些条件类似的条件下进行以产生化合物xii，从而产生xix的烷基酯衍生物。所述酯在碱性或酸性水性条件下容易地水解，从而产生期望的xix。必须考虑反应性nh(和oh，如果需要的话)的保护以限制副产物的形成。也可以如下合成化合物xix：使用不同的方案，首先在亲核取代反应条件下使式xvii的化合物与式xxiii的化合物反应，产生式xxiv的化合物，使其与式xxv的化合物反应，随后将酯水解，产生式xix的化合物。xxiv与xxv的反应可以在关于化合物xiii与xiv的反应描述的相同条件下进行。通过在上述的亲核取代反应条件下使式xvi的化合物与式xxi的化合物反应，也可以制备式xix的化合物。在该情况下，第一步也提供酯，将所述酯如前面所述进行水解，以得到所需的化合物xix。也可以如下将式xvi的化合物转化成xix：通过与式xx的化合物的还原胺化条件，随后如本领域技术人员明显地明白的，将所述酯水解。如关于化合物xi向式i的化合物的转化所述进行反应。通过式xviii的叠氮化物的简单还原，可以得到通式xvi的化合物。通过在有钯催化剂存在下的催化氢化，可以完成所述反应。所述反应在极性溶剂(诸如甲醇或乙醇)中在氢气氛下或在氢转移条件下完成，其中使用例如1,4-环己二烯或1-甲基1,4-环己二烯作为氢的来源。所述反应在室温进行。就在氢转移条件下进行而言，可以要求较高的温度。可替换地，所述转化可以在staudinger反应条件下完成，使叠氮化物例如与三苯基膦反应，然后与水反应以水解形成的膦腈。通过众所周知的碱性叠氮化物对烷基溴的亲核取代，可以容易地从xvii制备叠氮化物xviii，在大多数情况下特征在于被保护为甲硅烷基醚的oh。所述反应在50-80℃范围内的温度和在极性溶剂(例如dmf或nmp)中进行，且可以通过碱性碘化物的存在而加速。式xxiv的化合物也可以可替换地用于通过与式xxvi的化合物反应来制备式i的化合物。除了已经描述的那些方法以外(例如关于中间体x)，通式i的化合物的合成可能需要保护潜在的反应官能团。在这样的情况下，适合的保护基(pg)的例子和它们的特定保护和去保护方法被t.w.green和p.wutz描述在“protectinggroupsinorganicsynthesis”(wiley-intersciencepublication,1999)中。本领域技术人员显而易见，化合物ix、xii、xx、xxi和xxii代表用于连接所述分子的两个部分的接头。可以存在于这些接头中的官能团的种类是广泛的。上面已经提供了合成的一些可能的实施例，但是这些仅仅代表可能的方案，并且它们不应当视作限制本发明的范围。所述接头的合成和合成步骤的顺序取决于存在的官能团和合适试剂的可用性。本领域技术人员会明白，通式i的化合物(其中r2是j1、j2或j5)含有2个立体中心，如下面用符号*指示的(其中例如j＝j1)。这意味着，式i的结构由不同的立体异构体表征。在理论上可以通过色谱分离使所需的中间体的外消旋混合物反应得到的混合物而得到每种非对映异构体。显然，该方案不是方便的，且仅可以用于分离几乎不含非对映异构体的混合物。在一种更方便的方案中，可以在上述反应中仅使用对映异构纯的中间体完成每种单一立体异构体的合成。通式i的化合物(其中r2是j1、j2或j5)的制备所需的对映异构纯的醇是商购可得的。单一对映异构纯的通式xvii的化合物(其中lg是溴)的制备描述在wo2005/092861(在wo2007/107228中引用)中。现在，下面的实施例进一步将描述本发明。通过下文描述的制备得到用于合成通式(i)的最终化合物的中间体化合物。中间体和实施例的制备用structuretonameenterprise10.0cambridgesoftware产生化合物的化学名称。缩写dcc＝n,n'-二环己基碳二亚胺；diad＝偶氮二甲酸二异丙酯；dipea＝二异丙基乙胺；hobt＝羟基苯并三唑；hatu＝(二甲基氨基)-n,n-二甲基(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-甲亚胺(methaniminium)六氟磷酸盐；edc＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；dmap＝4-二甲基氨基吡啶；dmf＝二甲基甲酰胺；etoac＝乙酸乙酯；nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮；rt＝室温；thf＝四氢呋喃；dcm＝二氯甲烷；lihmds＝双(三甲基硅烷基)氨基锂；p-tsa-h2o＝对甲苯磺酸水合物；tfa＝三氟乙酸；lc-ms＝液相色谱法/质谱法；hplc＝高压液相色谱法；esi＝电喷射电离；apci＝大气压化学电离；esci＝组合的esi-apci电离源；els＝蒸发光散射。一般实验细节nmr表征：在运行于400mhz(质子频率)的varianmr-400波谱仪上进行1h-nmr谱，所述波谱仪配有：用于反向检测的自隔离z-梯度线圈5mm1h/nx宽谱带探针头，氘数字锁通道单元，具有变送器偏移频率转移(transmitteroffsetfrequencyshift)的求积分数字检测单元。将化学位移报告为相对于作为内部标准品的三甲基硅烷(tms)的δ值(以ppm为单位)。以赫兹(hz)为单位给出偶合常数(j值)，并使用以下缩写(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未确定(notdetermined))报告多重态。lc/uv/ms分析方法估计lc/ms保留时间受±0.5min的实验误差影响。方法110cm_formic_ace3c18ar_hplc_ch3cnhplc方案溶剂：-含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈(远uv等级)含有0.1％甲酸的水(通过purelabultra单元达到高纯度)柱：-hichromace3c18-ar混合型柱100×4.6mm流速:-1ml/min梯度：注射剂0.2-10μl最大压强设置400巴。仪器：agilent1100，二元泵，agilent采样器和agilentdad检测器二极管阵列检测：(300nm，带宽度200nm；参照450nm，带宽度100nm)方法215cm_formic_ascentic_hplc_ch3cnhplc方案溶剂：-含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈(远uv等级)含有0.1％甲酸的水(通过purelabultra单元达到高纯度)柱：-supelco,expressc18或hichromhaloc18,2.7μmc18,150×4.6mm。流速:-1ml/min梯度：时间(min)％a％b0.0096439649010013.6010013.796415964注射剂0.2-10μl最大压强设置400巴。仪器：agilent1100，二元泵，agilent采样器和agilentdad检测器二极管阵列检测：(300nm，带宽度200nm；参照450nm，带宽度100nm)方法310cm_esci_formic_mecnhplc方案溶剂：-含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈(远uv等级)含有0.1％甲酸的水(通过purelaboption单元达到高纯度)柱：-phenomenexluna5μc18(2),100×4.6mm.(+保护筒)流速:-2ml/min梯度：时间(min)％a％b0.009553.55955.55955.69556.5955注射剂2-7μl(浓度～0.2-1mg/ml)。通过hp或watersdad进行紫外检测开始范围(nm)210结束范围(nm)400范围间隔(nm)4.0从dad数据提取其它波长迹线。任选的使用polymerlabsels-1000的els检测。ms检测：micromasszq,单个四极lc-ms或quattromicrolc-ms-ms。分流器产生大约300μl/min至质谱ms数据(m/z)的扫描范围开始(m/z)100结束(m/z)650或1500，当需要时具有+ve/-ve转换电离常规地是esci，即从单次运行产生esi和apci数据的选项。典型的esi电压和温度是：源120-150c3.5kv毛细管25v锥体典型的apci电压和温度是：源140-160c17ua冠25v锥体方法410cm_formic_aquplc方案溶剂：-b含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈(远uv等级)含有0.1％甲酸的水(通过purelaboption单元达到高纯度)柱：-acquityuplchssc181.8um100×2.1mm.(+保护筒)流速:-0.5ml/min梯度：时间(min)％a％b0.009551.29553.501004.9010059556955注射剂0.5-2μl通过watersdad进行紫外检测开始范围(nm)210结束范围(nm)400分辨率(nm)1.2ms检测：waterssqd2，单个四极uplc-msms数据(m/z)的扫描范围开始(m/z)100结束(m/z)700或1500，当需要时具有+ve/-ve转换电离是esi。esi电压和温度是：源150c3.5kv毛细管25v锥体制备型反相hplc条件合成后，使用反相hplc纯化所有化合物。用于化合物的制备型纯化的柱是waterssunfireobd、phenomenexlunaphenylhexyl或watersxbridgephenyl，在10μm19×150在纯化步骤之前通过分析来筛选所有化合物。在酸性和碱性条件下运行每个样品。正如常规实践那样，根据期望的产物在哪里洗脱和在哪里实现分离，选择要用于纯化的最佳方法和条件。在纯化中使用的改性剂决定了得到的最终盐形式(例如甲酸盐或三氟乙酸盐)。在没有描述起始原料的制备的情况下，这些是商购可得的、在文献中已知的或本领域技术人员使用标准规程可容易地得到。已经从立体化学纯的起始原料(例如95％ee)制备以下实施例中描述的许多化合物。在指出的情况下，实施例中的化合物的立体化学在以下假设上指定：在任何后续反应条件中维持在起始原料的拆分立体中心处的绝对构型。当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。中间体1(r)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮盐酸盐步骤1；8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1h)-酮历时1.5小时向5-乙酰基-8-(苄氧基)喹啉-2(1h)-酮(19.4g,66.4mmol)在无水thf(240ml)和无水甲醇(165ml)中的悬浮液中逐滴加入四正丁基三溴化铵(54.5g,113.0mmol)在无水thf(130ml)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌过夜，然后在没有加热下在减压下浓缩。将残余物再溶解在甲醇(200ml)中。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液(390ml)。将得到的悬浮液过滤，并将固体用水洗涤和在真空下风干。将固体悬浮于dcm和甲醇(1:1v/v,100ml)中90分钟。将固体通过过滤进行收集，用dcm洗涤和风干以得到标题化合物(18.0g,73％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.07(s,1h),8.51(d,j＝10.0hz,1h),7.94-7.83(m,1h),7.60(d,j＝7.5hz,2h),7.44-7.27(m,4h),6.79-6.65(m,1h),5.53-5.39(s,2h),4.93(s,2h)步骤2；(r)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1h)-酮在氮气气氛下将8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1h)-酮(26.0g,69.9mmol)和(r)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(oxazaborole)(21.3g,76.8mmol)与甲苯(×3)一起共沸然后悬浮于无水thf(400ml)中。将悬浮液冷却至-20℃(外部温度)，并历时3小时通过注射泵加入硼烷-二甲基硫复合物溶液(45.4ml,90.8mmol,2.0m的在thf中的溶液)。完全加入以后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇(25ml)猝灭。将反应物历时20分钟温热至室温。将混合物在减压下浓缩并将残余物悬浮于盐酸水溶液(500ml,1m溶液)中和在室温搅拌18小时。该时间以后，将固体通过过滤进行收集并用水(3×100ml)洗涤。将固体部分地溶解在乙酸乙酯中并回流加热2小时。将剩余的固体通过热过滤除去，并将滤液蒸发以得到标题化合物。将从热乙酸乙酯收集的固体再次部分地溶解在乙酸乙酯中并回流加热2小时，然后过滤以得到含有纯产物的滤液。将该过程重复另外4次。将合并的固体从乙酸乙酯和石油醚重结晶以得到标题化合物(20.0g,76％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.68(s,1h),8.19(d,j＝9.9hz,1h),7.58(d,j＝7.5hz,2h),7.41-7.36(m,2h),7.34-7.29(m,1h),7.23-7.19(m,2h),6.57(d,j＝9.8hz,1h),5.94(d,j＝4.7hz,1h),5.31(s,2h)；5.25-5.19(m,1h),3.71-3.58(m,2h)。步骤3；(r)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1h)-酮在0℃将2,6-二甲基吡啶(6.9ml,59.5mmol)加入(r)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1h)-酮(10.1g,27.0mmol)在dcm(100ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，然后历时15分钟逐滴加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(13.0ml,56.8mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，随后在室温搅拌过夜。该时间以后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用dcm(×3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)、过滤并在减压下浓缩。将异己烷(500ml)加入粗制物质中，并将得到的固体通过过滤进行收集。将固体从乙酸乙酯和石油醚(40:60)重结晶以得到标题化合物(11.3g,85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.19(s,1h),8.23(dd,j＝9.9,4.4hz,1h),7.43(d,j＝4.6hz,5h),7.17(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),7.03(dd,j＝8.2,4.4hz,1h),6.71(dd,j＝9.9,3.7hz,1h),5.18(d,j＝4.5hz,3h),3.63-3.56(m,1h),3.49(dd,j＝10.4,4.8hz,1h),0.88(t,j＝4.4hz,9h),0.14(d,j＝4.4hz,3h),-0.11(d,j＝4.4hz,3h)。步骤4；(r)-5-(2-叠氮基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1h)-酮将(r)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-喹啉-2(1h)-酮(10.0g,20.5mmol)溶解在dmf(180ml)和水(20ml)中。依次加入碘化钠(3.39g,22.6mmol)和叠氮化钠(1.47g,22.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌直到所有固体都在溶液中。将溶液在80℃加热40小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯(300ml)稀释。将混合物用水、盐水(×2)洗涤，并将有机萃取物干燥(硫酸镁)、过滤并在减压下浓缩。将粗残余物与异己烷一起研磨以得到期望的化合物(8.16g,88％)。不经进一步纯化地用在下一步中。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.19(s,1h),8.18(d,j＝9.9hz,1h),7.45-7.36(m,5h),7.20(d,j＝8.3hz,1h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),6.70(dd,j＝9.9,2.2hz,1h),5.19-5.13(m,3h),3.48(dd,j＝12.7,8.1hz,1h),3.26(dd,j＝12.7,3.8hz,1h),0.89(s,9h),0.14(s,3h),-0.11(s,3h)。步骤5；(r)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮盐酸盐向(r)-5-(2-叠氮基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1h)-酮(4.50g,10.0mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入10％炭载钯(4.50g)，随后加入1-甲基-1,4-环己二烯(11.0ml,97.9mmol)。将反应物温热至60℃，并然后在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，并穿过硅藻土垫过滤。将滤饼用另外的乙醇洗涤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物从异丙醇(×2)蒸发并溶解于异丙醇(30ml)中。加入hcl-二烷(4m,50ml,200mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将得到的悬浮液过滤，将滤饼用乙醚洗涤，并将固体在真空下在有p2o5存在下干燥以得到标题化合物(1.65g,62％)。1hnmr(400mhz,meod):δ7.71(d,j＝9.8hz,1h),6.57(d,j＝8.2hz,1h),6.31(d,j＝8.2hz,1h),6.02(dd,j＝9.8,6.5hz,1h),4.58(dd,j＝9.6,3.5hz,1h),2.47-2.31(m,2h)。中间体2(r)-奎宁环-3-基4-苯基哌啶-4-甲酸酯二盐酸盐(dihydrochloride)步骤1；(r)-1-叔丁基4-奎宁环-3-基4-苯基哌啶-1,4-二甲酸酯向1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸(10.0g,32.8mmol)在dmf(50ml)中的溶液中加入n,n-二环己基碳二亚胺(8.1g,39.3mmol)、羟基苯并三唑(5.31g,39.3mmol)和(r)-3-羟基奎宁环(8.1g,39.3mmol)。将反应混合物在50℃加热18小时。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并将滤饼用dmf洗涤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并用2m碳酸钠水溶液和盐水(×3)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(18.78g,>100％)。将所述物质不经进一步纯化地使用。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.42-7.35(m,4h),7.30-7.26(m,1h),4.71-4.66(m,1h),3.84-3.74(m,2h),3.00(ddd,j＝2.0,8.1,14.5hz,2h),2.68-2.53(m,3h),2.49-2.42(m,4h),2.28(d,j＝14.6hz,1h),1.86-1.75(m,4h),1.57-1.42(m,1h),1.40(s,9h),1.37-1.21(m,2h)。步骤2；(r)-奎宁环-3-基4-苯基哌啶-4-甲酸酯二盐酸盐(bis-hydrochloride)将hcl-二烷溶液(4m,100ml)加入(r)-1-叔丁基4-奎宁环-3-基4-苯基哌啶-1,4-二甲酸酯中，并将得到的混合物在室温搅拌18小时。将溶剂在减压下浓缩以得到标题化合物(14.80g,>100％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.83(s,1h),9.30(d,j＝8.0hz,1h),9.21-9.21(m,1h),7.47-7.40(m,4h),7.36-7.33(m,1h),5.05-5.00(m,1h),3.20-2.91(m,7h),2.73-2.60(m,1h),2.33-2.14(m,2h),2.10-2.09(m,1h),1.87-1.68(m,3h),1.64-1.44(m,3h),1.30-0.99(m,2h)。以相同方式制备下述中间体；实施例1(r)-奎宁环-3-基1-(4-((5-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物1)步骤1；4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸甲酯向4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g,6.57mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.72g,19.71mmol)，随后加入2-(4-氯丁基)-1,3-二氧杂环戊烷(1.22ml,8.54mmol)。将反应混合物在80℃加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物与异己烷一起研磨以得到标题化合物(1.96g,100％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.90(d,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.9hz,2h),4.81-4.77(m,1h),4.05(dd,j＝6.4,6.4hz,2h),3.88-3.86(m,2h),3.81(s,3h),3.78-3.74(m,2h),1.81-1.46(m,6h)。步骤2；4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸向4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸甲酯(1.96g,7.0mmol)在甲醇/thf(35ml/35ml)中的搅拌溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(35ml)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩至1/3体积，并将ph调至ph4。将混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.71g,92％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.93(d,j＝9.0hz,2h),7.06(d,j＝8.9hz,2h),4.86-4.83(m,1h),4.10(dd,j＝6.3,6.3hz,2h),3.95-3.79(m,4h),1.86-1.77(m,2h),1.71-1.65(m,2h),1.59-1.52(m,2h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯向4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸(0.173g,0.65mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中加入dipea(0.37ml,2.15mmol)和hatu(0.293g,0.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入(r)-奎宁环-3-基4-苯基哌啶-4-甲酸酯二盐酸盐(0.30g,0.77mmol)，并将反应混合物在室温搅拌42小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相hplc纯化以得到标题化合物(0.245g,67％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.46-7.30(m,7h),6.99-6.94(m,2h),4.87(m,1h),4.81-4.78(m,1h),4.05-3.98(m,2h),3.90-3.74(m,4h),2.89-2.67(m,2h)，2.00-1.91(m,6h),1.78-1.60(m,7h),1.54-1.47(m,6h),1.22-1.18(m,1h),1.11-1.04(m,3h)。步骤4；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((5-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯向(r)-奎宁环-3-基1-(4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(0.240g,0.43mmol)在thf(2ml)中的搅拌溶液中加入10％盐酸水溶液(2ml)。将得到的混合物在室温搅拌18小时。向混合物中加入10％碳酸钾水溶液并然后用乙酸乙酯(2次)萃取。将合并的有机相干燥并将滤液在减压下蒸发。将残余物(0.105g,0.20mmol)溶解在甲醇(1ml)中并加入到预搅拌(10分钟)的(r)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮盐酸盐(0.062g,0.24mmol,80％纯度)和三乙胺(0.0.37ml,0.26mmol)在甲醇(1ml)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌1小时，然后先后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.047g,0.22mmol)和乙酸(0.02ml)。将反应混合物搅拌另外18小时。将反应混合物用异丁醇稀释，并用水洗涤。将水相用另外的异丁醇萃取。将合并的异丁醇萃取物在减压下蒸发。将残余物通过反相制备型hplc纯化以得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ8.28(s,2h),8.18(d,j＝20.3hz,1h),7.44-7.35(m,6h),7.30(dd,j＝7.0,7.0hz,1h),7.11(d,j＝8.2hz,1h),6.98-6.94(m,3h),6.53(d,j＝9.9hz,1h),5.18(dd,j＝5.1,7.6hz,1h),4.72-4.70(m,1h),4.00(dd,j＝6.4,6.4hz,2h),3.30-3.10(brs,4h),3.07-3.00(m,2h),2.89-2.74(m,4h),2.68-2.50(m,4h),2.36-2.31(m,2h),1.98-1.91(m,2h),1.84-1.70(m,3h),1.58-1.52(m,3h),1.48-1.41(m,4h),1.24-1.19(m,1h)。在实施例1步骤1中用必需的苯酚替代4-羟基苯甲酸甲酯，以相同方式制备下述化合物。(续)(续)实施例2(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨甲酰基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物19)步骤1；4-((4,4-二乙氧基丁基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯向4-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.50g,2.77mmol)和dipea(0.55ml,3.0mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中加入hatu(1.15g,3.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟。加入4,4-二乙氧基丁-1-胺(0.375g,2.31mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.00g,>100％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ8.66(dd,j＝5.6,5.6hz,1h),8.06-8.02(m,2h),7.96(d,j＝8.5hz,2h),4.51-4.46(m,1h),3.88(s,3h),3.56(ddd,j＝7.0,9.5,14.1hz,2h),3.43(ddd,j＝7.1,9.6,14.1hz,2h),3.30-3.25(m,2h),1.58-1.54(m,4h),1.10(dd,j＝7.0,7.0hz,6h)。步骤2；4-((4,4-二乙氧基丁基)氨甲酰基)苯甲酸向4-((4,4-二乙氧基丁基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.0g,3.0mmol)在thf/甲醇(15ml/15ml)中的溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(15ml)，并将反应混合物在室温搅拌。将反应混合物在减压下浓缩至1/3体积，并将ph调至ph4。将混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.750g,81％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(dd,j＝5.6,5.6hz,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),7.93(d,j＝8.5hz,2h),4.48(s,1h),3.56(ddd,j＝7.1,9.5,14.1hz,2h),3.47-3.40(m,2h),3.31-3.25(m,2h),1.58-1.54(m,4h),1.18-1.08(m,6h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨甲酰基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物19)如在实施例1中所述，在步骤3中用4-((4,4-二乙氧基丁基)氨甲酰基)苯甲酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，随后将产物用在步骤4中，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,meod)；δ8.54(s,3h),8.39(d,j＝9.9hz,1h),7.92(d,j＝8.3hz,2h),7.55-7.48(m,4h),7.42(dd,j＝7.7,7.7hz,2h),7.35-7.28(m,2h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),6.70(d,j＝9.9hz,1h),5.40(dd,j＝6.8,6.8hz,1h),5.01-4.98(m,1h),3.64-3.61(m,1h),3.48(dd,j＝6.8,6.8hz,3h),3.37-3.36(m,3h),3.24(d,j＝6.8hz,2h),3.15(dd,j＝7.7,7.7hz,2h),2.98(m,3h),2.74-2.73(m,3h),2.66-2.66(m,1h),2.09-2.09(m,3h),1.83-1.72(m,6h),1.54-1.51(m,2h)。实施例3(r)-奎宁环-3-基1-(4-(2-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物20)如在实施例1中所述，在步骤3中用4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.49(d,j＝12.2hz,2h),9.64-9.64(m,1h),8.77(s,2h),8.16(d,j＝44.6hz,1h),7.47-7.38(m,6h),7.33(d,j＝8.3hz,3h),7.17(d,j＝8.2hz,1h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),6.60(dd,j＝1.8,9.9hz,1h),6.21(s,1h),5.34(d,j＝8.9hz,1h),5.04-4.99(m,1h),4.20(m,1h),3.62(m,1h),3.23(m,5h),3.16-2.99(m,9h),2.55-2.35(m,2h),2.09(s,1h),1.88-1.78(m,4h),1.62(s,2h)。实施例4(r)-奎宁环-3-基1-(5-((4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨甲酰基)噻吩-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物21)如在实施例2中所述，在步骤1中用5-(甲氧基羰基)噻吩-2-甲酸替代4-(甲氧基羰基)苯甲酸，并将产物用在实施例2中描述的后续步骤中，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.49(d,j＝2.9hz,2h),9.72-9.71(m,1h),8.70(dd,j＝5.6,5.6hz,1h),8.60(s,2h),8.15(d,j＝9.9hz,1h),7.69(d,j＝3.9hz,1h),7.46(d,j＝7.5hz,2h),7.44-7.38(m,3h),7.33(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.15(d,j＝8.3hz,1h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),6.59(d,j＝9.8hz,1h),6.17(s,1h),5.30(d,j＝9.3hz,1h),5.04-5.00(m,1h),4.05-4.05(m,2h),3.68-3.61(m,1h),3.30-3.22(m,4h),3.16-3.08(m,6h),3.01(d,j＝5.9hz,4h),2.58(m,1h),2.15(d,j＝2.4hz,1h),2.09-1.96(m,2h),1.90-1.79(m,2h),1.71-1.54(m,6h)。实施例5(r)-奎宁环-3-基1-(4-((3-(4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物22)步骤1；(3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)甲醇向3-(羟基甲基)苯酚(1.5g,12.1mmol)在dmf(15ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.0g,14.5mmol)。5分钟以后，加入2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷(2.18g,14.52mmol)，并将反应混合物在80℃加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(×3)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液，100％异己烷至60％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(0.97g,34％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.21(dd,j＝7.8,7.8hz,1h),6.86(d,j＝7.2hz,2h),6.77(dd,j＝1.9,8.9hz,1h),5.15(dd,j＝5.8,5.8hz,1h),4.85(dd,j＝4.5,4.5hz,1h),4.46(d,j＝5.8hz,2h),4.00-3.76(m,6h),1.82-1.68(m,4h)。步骤2；4-((3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苄基)氧基)苯甲酸向冷却(0℃)的(3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)甲醇(0.97g,4.09mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(0.746g,4.91mmol)在thf(25ml)中的溶液中加入三苯基膦(1.29g,4.91mmol)。逐滴加入diad(0.966ml,4.91mmol)，将反应混合物温热至室温并在该温度搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％碳酸钾水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液，100％异己烷至40％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(2.14g,>100％)。将所述物质溶解在甲醇/thf(20ml/20ml)中并加入2m氢氧化钠水溶液(20.4ml)。将反应混合物在室温搅拌5小时。将有机溶剂在减压下除去并随后将水相用乙酸乙酯洗涤。将水相的ph调至ph5，并用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.17g,80％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.91-7.88(m,2h),7.30(dd,j＝8.0,8.0hz,1h),7.09(d,j＝9.0hz,2h),7.03-7.00(m,2h),6.89(dd,j＝1.8,8.2hz,1h),5.15(s,2h),4.85(dd,j＝4.5,4.5hz,1h),4.00(dd,j＝6.3,6.3hz,2h),3.91-3.75(m,4h),1.81-1.68(m,4h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((3-(4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物22)如在实施例1中所述，在步骤3中用4-((3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苄基)氧基)苯甲酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.50(d,j＝7.0hz,2h),9.67-9.67(m,1h),8.61-8.61(s,2h),8.16(d,j＝9.9hz,1h),7.45(d,j＝7.4hz,2h),7.43-7.37(m,4h),7.32(dd,j＝7.8,7.8hz,2h),7.16(d,j＝8.2hz,1h),7.06-6.97(m,5h),6.91(dd,j＝1.9,8.2hz,1h),6.59(d,j＝9.9hz,1h),6.17(s,1h),5.31(dd,j＝1.9,9.8hz,1h),5.12(s,2h),5.04-4.99(m,1h),4.01(dd,j＝5.3,5.3hz,2h),3.70-3.55(m,4h),3.24-3.19(m,3h),3.16-3.03(m,9h),2.14(d,j＝2.5hz,1h),2.04-1.90(m,2h),1.87-1.79(m,6h),1.65-1.61(m,2h)。实施例6(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物23)步骤1；4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄腈将4-氰基苯甲醛(1.5g,11.4mmol)、乙二醇(2.62ml,46.90mmol)和ptsa-h2o(0.217g,1.14mmol)在甲苯(35ml)中的溶液在dean和stark条件下回流加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、10％碳酸钾水溶液和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(2.02g,>100％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.88(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),5.84(s,1h),4.08-3.96(m,4h)。步骤2；(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺向冷却(0℃)的4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄腈(2.02g,11.5mmol)在thf(13ml)中的溶液中加入氢化铝锂的溶液(2.0m的在thf中的溶液，17ml,34.0mmol)。将反应混合物温热至室温，并将得到的混合物在室温搅拌18小时。然后将反应混合物依次用水(1.5ml)、2m氢氧化钠水溶液(1.5ml)和水(4.5ml)猝灭。将乙酸乙酯和无水硫酸镁加入反应混合物中并将悬浮液搅拌1小时。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.52g,76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.45(d,j＝8.1hz,2h),7.32(d,j＝8.3hz,2h),5.81(s,1h),4.15-4.01(m,4h),3.87(s,2h),1.50(s,2h)。步骤3；4-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯向4-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.419g,2.33mmol)和(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(0.500g,2.79mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入dipea(0.526ml,3.03mmol)和hatu(1.06g,2.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(×3)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液，100％异己烷至60％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(0.59g,74％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ9.25(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),8.08-8.01(m,4h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.35(d,j＝8.3hz,2h),5.71(s,1h),4.51(d,j＝6.0hz,2h),4.05-4.02(m,2h),3.95-3.93(m,2h),3.89(s,3h)。步骤4；4-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)氨甲酰基)苯甲酸向4-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(0.59g,1.73mmol)在甲醇/thf(8ml/8ml)中的搅拌溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(8.7ml)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将有机溶剂在减压下除去并随后将水相用乙酸乙酯洗涤。将水相的ph调至ph5，并用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.348g,62％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ9.22(dd,j＝5.9,5.9hz,1h),8.04-7.97(m,4h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.35(d,j＝8.3hz,2h),5.71(s,1h),4.51(d,j＝5.9hz,2h),4.06-3.92(m,4h)。步骤5；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物23)如在实施例1中所述，在步骤3中用4-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)氨甲酰基)苯甲酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.50(s,2h),9.70(s,1h),9.19(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),9.02(s,2h),8.08(d,j＝9.9hz,1h),7.95(d,j＝8.3hz,2h),7.54-7.36(m,10h),7.32(dd,j＝7.1,7.1hz,1h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),6.59-6.54(m,1h),6.17(d,j＝3.5hz,1h),5.33(d,j＝9.9hz,1h),5.03-5.00(m,1h),4.51(d,j＝5.8hz,2h),4.21(m,3h),3.66-3.60(m,1h),3.57-3.42(m,1h),3.25-3.25(m,2h),3.16-3.12(m,3h),3.05-2.94(m,3h),2.62(m,1h),2.43(m,1h),2.13(m,3h),1.88-1.78(m,2h),1.70-1.55(m,2h)。实施例7(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物24)步骤1；4-((4-甲酰基苄基)氧基)苯甲酸甲酯将碳酸钾(1.66g,12mmol)加入到4-羟基苯甲酸甲酯(1.67g,11mmol)在dmf(25ml)中的溶液中。10分钟以后，加入4-(溴甲基)苯甲醛(1.99g,10.0mmol)，并将混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、10％碳酸钾水溶液和盐水(×3)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(2.40g,89％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ10.03(s,1h),8.03-7.99(m,2h),7.93-7.91(m,2h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.01-6.98(m,2h),5.21(s,2h),3.89(s,3h)。步骤2；4-((4-甲酰基苄基)氧基)苯甲酸向4-((4-甲酰基苄基)氧基)苯甲酸甲酯(1.77g,6.55mmol)在甲醇/thf(33ml/33ml)中的搅拌溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(33ml)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩并加入2m盐酸水溶液和乙酸乙酯。将得到的悬浮液过滤，并将固体在真空中干燥以得到标题化合物(1.20g,72％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.02(s,1h),7.94(d,j＝8.3hz,2h),7.79(d,j＝8.8hz,2h),7.68(d,j＝8.0hz,2h),6.89(d,j＝8.9hz,2h),5.23(s,2h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-甲酰基苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯如在实施例1步骤3中所述，用4-((4-甲酰基苄基)氧基)苯甲酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.03(s,1h),7.96(d,j＝8.3hz,2h),7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝7.4hz,2h),7.43-7.37(m,4h),7.31(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.08(d,j＝8.9hz,2h),5.30(s,2h),5.03-4.97(m,1h),3.62-3.56(m,1h),3.32-3.13(m,5h),3.12-2.98(m,4h),2.12(d,j＝2.8hz,2h),2.05-1.75(m,5h),1.62(dd,j＝7.8,7.8hz,2h)。步骤4；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物24)将(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-甲酰基苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(0.207g,0.37mmol)溶解在甲醇(2ml)中，并加入到(r)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮盐酸盐(0.120g,0.37mmol,80％纯度)和三乙胺(0.113ml,0.81mmol)在甲醇(2ml)中的预搅拌(10分钟)混合物中。将该混合物在室温搅拌1小时，并然后先后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.159g,0.75mmol)和乙酸(0.093ml)。将反应混合物搅拌另外18小时。将反应混合物用异丁醇稀释，并用水洗涤。将水相用另外的异丁醇萃取。将合并的异丁醇萃取物在减压下蒸发。将残余物通过反相制备型hplc纯化以得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.30(brs,1h),8.23(2h,s),8.11(d,j＝9.9hz,1h),7.44-7.34(m,10h),7.29(dd,j＝7.0,7.0hz,1h),7.06(m,3h),6.92(d,j＝8.2hz,1h),6.48(d,j＝9.9hz,1h),5.12(s,2h),5.09(m,1h),4.74-4.71(m,1h),3.80(s,2h),3.18-3.02(m,4h),2.76-2.40(m,7h),2.42-2.27(m,2h),1.97-1.82(m,3h),1.59-1.42(m,3h),1.29-1.22(m,1h)。实施例8(r)-奎宁环-3-基1-(4-(乙基(3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物25)步骤1；n-苄基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-n-乙基乙胺向n-苄基乙胺(3g,22.22mmol)和dipea(5.8ml,33.33mmol)在乙腈(50ml)中的搅拌溶液中加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环戊烷(2.87ml,24.44mmol)，并将反应混合物在50℃加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱剂0％至60％的乙酸乙酯在异己烷类中的溶液)纯化以得到标题化合物(4.53g,87％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.31-7.29(m,4h),7.25-7.20(m,1h),4.80(dd,j＝4.9,4.9hz,1h),3.87-3.70(m,6h),3.52(s,2h),2.47-2.40(m,2h),1.74-1.68(m,2h),0.96(dd,j＝7.1,7.1hz,3h)。步骤2；2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-n-乙基乙胺向n-苄基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-n-乙基乙胺(4.5g,19.15mmol)在乙醇(100ml)中的搅拌溶液中加入炭载钯(2.2g)，随后加入1-甲基-1,4-环己二烯(10.74ml)。将反应物加热至回流，并然后回流加热2小时。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(2.32g,84％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ4.83(dd,j＝5.0,5.0hz,1h),3.89-3.72(m,4h),2.58-2.54(m,2h),2.50-2.47(m,2h),1.71-1.66(m,2h),0.98(dd,j＝7.1,7.1hz,3h)。步骤3；4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯向4-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.0g,5.55mmol)和2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-n-乙基乙胺(0.966g,6.66mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入dipea(1.26ml,7.22mmol)和hatu(2.54g,6.66mmol)。将反应混合物在40℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(×3)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液，100％异己烷至80％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(1.55g,91％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ8.01(d,j＝8.2hz,2h),7.49(d,j＝8.3hz,2h),4.90(dd,j＝4.1,4.1hz,1h),3.94-3.67(m,7h),3.53-3.12(m,4h),1.96-1.75(m,2h),1.18-1.01(m,3h)。步骤4；4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯甲酸向4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.55g,5.05mmol)在甲醇/thf(28ml/28ml)中的搅拌溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(28ml)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将有机溶剂在减压下除去并随后将水相用乙酸乙酯洗涤。将水相的ph调至ph5，并用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.32g,89％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ8.01(d,j＝8.2hz,2h),7.49(d,j＝8.3hz,2h),4.90(dd,j＝4.1,4.1hz,1h),3.94-3.67(m,4h),3.53-3.12(m,4h),1.96-1.75(m,2h),1.18-1.01(m,3h)。步骤5；(r)-奎宁环-3-基1-(4-(乙基(3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物25)如在实施例1中所述，在步骤3中用4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯甲酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso,90℃)d8.18(d,j＝9.9hz,1h),7.50-7.38(m,9h),7.32(dd,j＝7.1,7.1hz,1h),7.16(d,j＝8.2hz,1h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),6.55(d,j＝9.9hz,1h),5.35(dd,j＝4.3,8.5hz,1h),5.09-5.04(m,1h),3.85(s,2h),3.65(ddd,j＝2.5,8.6,14.0hz,1h),3.53-3.46(m,2h),3.37-2.94(m,11h),2.18-1.99(m,6h),1.95-1.81(m,3h),1.70-1.65(m,2h),1.12(dd,j＝7.1,7.1hz,3h)。实施例9(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-(2-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物26)步骤1；(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇向冷却(0℃)的4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸(1.27g,6.11mmol)在thf(70ml)中的溶液中逐滴加入硼烷-二甲基硫的溶液(2m的在thf中的溶液，15.26ml,30.52mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，并然后在室温搅拌36小时。将反应物冷却(0℃)并加入甲醇(2ml)。加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液，100％异己烷至60％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(1.20g,100％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.21(d,j＝4.4hz,4h),5.11(dd,j＝5.7,5.7hz,1h),4.94(dd,j＝5.0,5.0hz,1h),4.46(d,j＝5.8hz,2h),3.90-3.73(m,4h),2.85(d,j＝5.0hz,2h)。步骤2；4-((4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄基)氧基)苯甲酸如在实施例5步骤2中所述，用(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇替代(3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)甲醇，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.90-7.87(m,2h),7.38(d,j＝8.2hz,2h),7.28(d,j＝8.3hz,2h),7.09(d,j＝8.9hz,2h),5.15(s,2h),4.97(dd,j＝5.0,5.0hz,1h),3.90-3.74(m,4h),2.89(d,j＝5.0hz,2h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-(2-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物26)如在实施例1中所述，在步骤3中用4-((4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄基)氧基)苯甲酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.49(s,2h),9.72(s,1h),8.77-8.77(m,2h),8.16(d,j＝9.9hz,1h),7.47-7.36(m,8h),7.34-7.28(m,3h),7.17(d,j＝8.3hz,1h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),6.59(d,j＝9.8hz,1h),6.20(s,1h),5.34(d,j＝7.9hz,1h),5.13(s,2h),5.04-4.99(m,1h),3.62(m,2h),3.36-3.30(m,3h),3.24-2.95(m,12h),2.16-2.09(m,1h),2.04-1.76(m,4h),1.63(dd,j＝6.8,6.8hz,2h)。实施例10(r)-奎宁环-3-基1-(5-((3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)(甲基)氨甲酰基)噻吩-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物27)步骤1；5-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(甲基)氨甲酰基)噻吩-2-甲酸甲酯向5-(甲氧基羰基)噻吩-2-甲酸(1.03g,5.55mmol)和2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-n-甲基乙胺(0.872g,6.66mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入dipea(1.26ml,7.22mmol)和hatu(2.54g,6.66mmol)。将反应混合物在40℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(×3)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液，100％异己烷至80％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(1.56g,95％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.76(d,j＝4.0hz,1h),7.49-7.49(m,1h),4.84-4.84(m,1h),3.88(s,2h),3.85(s,3h),3.77(s,2h),3.55(dd,j＝7.5,7.5hz,2h),3.12-3.12(m,3h),1.92-1.92(m,2h)。步骤2；5-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(甲基)氨甲酰基)噻吩-2-甲酸向5-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(甲基)氨甲酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.56g,5.22mmol)在甲醇/thf(25ml/25ml)中的搅拌溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(25ml)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将有机溶剂在减压下除去并随后将水相用乙酸乙酯洗涤。将水相的ph调至ph5，并用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.19g,13％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.76(d,j＝4.0hz,1h),7.49-7.49(m,1h),4.84-4.84(m,1h),3.88(s,2h),3.77(s,2h),3.55(dd,j＝7.5,7.5hz,2h),3.12-3.12(m,3h),1.92-1.92(m,2h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(5-((3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)(甲基)氨甲酰基)噻吩-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物27)如在实施例1中所述，在步骤3中用5-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(甲基)氨甲酰基)噻吩-2-甲酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6,90℃)；δ8.11-8.01(m,3h),7.35-7.25(m,7h),7.24(d,j＝3.8hz,1h),7.19(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),6.38(d,j＝9.9hz,1h),4.94(dd,j＝5.0,7.3hz,1h),4.67-4.64(m,1h),3.99-3.91(m,2h),3.42(dd,j＝6.5,7.9hz,2h),3.31-3.21(m,2h),3.04-2.90(m,4h),2.76-2.63(m,1h),2.60-2.48(m,5h),2.33-2.23(m,1h),1.94(s,4h),1.77-1.61(m,3h),1.53-1.34(m,3h),1.17(dd,j＝11.2,15.8hz,1h)。实施例11(r)-奎宁环-3-基1-(5-(苄基(3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)噻吩-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物28)步骤1；n-苄基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙胺向苄胺(7.36g,68.7mmol)在乙腈(100ml)中的溶液中加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环戊烷(6.22g,34.3mmol)和dipea(9.0ml,51.7mmol)，并将得到的混合物在回流下加热3小时。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物溶解在dcm中。将有机相用水和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液100％dcm至5％甲醇/dcm)纯化以得到标题化合物(4.0g,56％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.32-7.29(m,3h),7.23-7.20(m,2h),4.84(dd,j＝4.9,4.9hz,1h),3.87-3.71(m,4h),3.67(s,2h),2.59-2.55(m,2h),1.76-1.71(m,2h)。步骤2；(r)-奎宁环-3-基1-(5-(苄基(3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)噻吩-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物28)如在实施例10中所述，使用n-苄基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙胺替代2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-n-甲基乙胺，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6,90℃)；δ8.17(d,j＝9.9hz,1h),7.48-7.37(m,6h),7.33-7.27(m,6h),7.15(d,j＝8.2hz,1h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),6.56(d,j＝9.9hz,1h),5.33(dd,j＝4.8,8.3hz,1h),5.09-5.04(m,1h),4.80(s,2h),4.05-3.95(m,2h),3.66(ddd,j＝2.6,8.5,14.0hz,1h),3.56-3.51(m,2h),3.46-3.36(m,2h),3.25-2.99(m,8h),2.59-2.53(m,2h),2.20-2.00(m,6h),2.00-1.81(m,2h),1.71-1.65(m,2h)。实施例12(r)-奎宁环-3-基1-(5-(乙基(3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)噻吩-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物29)如在实施例10中所述，使用n-乙基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙胺替代2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-n-甲基乙胺，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.50(s,2h),9.76(s,1h),8.64(s,2h),8.16(d,j＝9.9hz,1h),7.46(d,j＝7.5hz,2h),7.44-7.38(m,4h),7.32(dd,j＝7.1,7.1hz,1h),7.16(d,j＝8.3hz,1h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),6.58(d,j＝9.9hz,1h),6.20(s,1h),5.31(dd,j＝2.4,9.5hz,1h),5.05-5.00(m,1h),4.09-4.07(m,2h),3.67-3.61(m,2h),3.54-3.32(m,4h),3.22-3.00(m,9h),2.60-2.54(m,2h),2.17-1.95(m,6h),1.91-1.77(m,2h),1.64(dd,j＝6.3,6.3hz,2h),1.20(dd,j＝6.8,6.8hz,3h)。实施例13(r)-奎宁环-3-基1-(2-(4-(4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苯基)乙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物30)步骤1；2-(4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)乙酸向4-羟基苯基乙酸甲酯(0.500g,3.00mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.621g,4.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌20分钟。加入2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷(0.435ml,3.3mmol)并将反应混合物在80℃加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水、10％碳酸钾水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在甲醇(8ml)中并加入2m氢氧化钠水溶液(8ml)。将反应混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物在水和乙醚之间分配。将有机相抛弃并将水相的ph调至1。将水相用dcm(×2)萃取，并将合并的dcm相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.219g,32％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.19-7.17(m,2h),6.87-6.84(m,2h),4.94(t,j＝4.4hz,1h),4.02-3.94(m,4h),3.87-3.85(m,2h),3.58(s,2h),1.95-1.81(m,4h)。步骤2；(r)-奎宁环-3-基1-(2-(4-(4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苯基)乙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物30)如在实施例1中所述，在步骤3中用2-(4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)乙酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,meod)；δ8.53(s,2h),8.38(d,j＝9.9hz,1h),7.39(d,j＝7.2hz,4h),7.32-7.29(m,2h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),6.90(d,j＝8.4hz,2h),6.69(d,j＝9.9hz,1h),5.41(dd,j＝6.8,6.8hz,1h),5.01-4.98(m,1h),4.30-4.24(m,1h),4.03(dd,j＝5.5,5.5hz,2h),3.89(dd,j＝6.7,12.9hz,1h),3.75(s,2h),3.51-3.35(m,2h),3.26-3.01(m,7h),2.86-2.67(m,3h),2.61-2.44(m,2h),2.15-2.07(m,1h),1.97-1.89(m,6h),1.81-1.51(m,4h)。实施例14(r)-奎宁环-3-基1-(3-(4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物31)步骤1；3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯向4-羧基苯甲醛(1.13g,7.53mmol)在dmf(30ml)中的溶液中加入dipea(2.60ml,14.9mmol)，随后加入hatu(2.86g,7.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌40分钟。加入3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(0.908g,5.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水、10％碳酸钾水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液100％异己烷至3/1异己烷/乙酸乙酯)纯化以得到标题产物(1.23g,>100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ10.08(s,1h),7.97-7.91(m,4h),7.00(brs,1h),3.73-3.70(m,2h),2.59-2.56(m,2h),1.47(s,9h)。步骤2；3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸将hcl-二烷溶液(4m,10ml)加入到3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(1.23g,5.0mmol)中并将反应混合物在室温搅拌18小时。将得到的悬浮液过滤，将滤饼用乙醚洗涤，并将固体在真空中干燥以得到标题化合物(0.425g,38％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.08(s,1h),8.78-8.75(m,1h),8.03-7.98(m,4h),3.51-3.45(m,2h),2.56-2.53(m,2h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(3-(4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物31)如在实施例7中所述，在步骤3中用3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸替代4-((4-甲酰基苄基)氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.52(s,1h),10.49(s,1h),9.62-9.62(m,1h),9.13(s,2h),8.59-8.54(m,1h),8.06(d,j＝9.9hz,1h),7.87(d,j＝8.2hz,2h),7.59(d,j＝8.3hz,2h),7.44-7.36(m,4h),7.33-7.29(m,1h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),6.57(d,j＝9.8hz,1h),6.22-6.19(m,1h),5.34(d,j＝8.7hz,1h),5.04-4.99(m,1h),4.29(dd,j＝5.6,5.6hz,2h),4.15-4.08(m,1h),3.76(dd,j＝4.3,13.7hz,1h),3.66-3.60(m,2h),3.35-3.22(m,2h),3.15-2.98(m,9h),2.70-2.56(m,2h),2.17-2.12(m,1h),2.00-1.78(m,5h),1.66-1.59(m,2h)。实施例15(r)-奎宁环-3-基1-(3-(4-(4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苯基)丙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物32)如在实施例13中所述，在步骤1中使用3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯替代3-(4-羟基苯基)乙酸甲酯，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,meod)；δ8.39(d,j＝9.9hz,1h),7.40(d,j＝3.3hz,4h),7.34-7.29(m,2h),7.14(d,j＝8.3hz,2h),7.05(d,j＝8.1hz,1h),6.80(d,j＝7.8hz,2h),6.69(d,j＝9.9hz,1h),5.41(dd,j＝6.7,6.7hz,1h),5.14-5.09(m,1h),4.24-4.24(m,1h),3.95-3.74(m,3h),3.71-3.62(m,1h),3.29-3.16(m,7h),3.08-2.85(m,6h),2.82-2.72(m,1h),2.68-2.53(m,2h),2.48-2.42(m,1h),2.24(dd,j＝2.5,21.5hz,1h),2.05-2.05(m,8h),1.75-1.66(m,1h),1.61-1.47(m,1h)。实施例16(r)-奎宁环-3-基1-(2-(4-(2-((3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)(4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物33)步骤1；3,3-二乙氧基-n-(4-甲基苄基)丙烷-1-胺向1-氨基-3,3-二乙氧基丙烷(1.0ml,6.18mmol)和对甲苯甲醛(0.807ml,6.84mmol)在dcm(15ml)中的溶液中加入无水硫酸镁。将反应混合物在室温搅拌18小时。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在乙醇(15ml)中并分份加入硼氢化钠(0.466g,12.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应用10％碳酸钾水溶液猝灭并然后用dcm萃取。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.18g,76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.21-7.17(m,2h),7.12(d,j＝7.8hz,2h),4.59(dd,j＝5.7,5.7hz,1h),3.74(s,2h),3.64(ddd,j＝7.1,9.4,14.1hz,2h),3.49(ddd,j＝7.1,9.4,14.1hz,2h),2.70(dd,j＝6.8,6.8hz,2h),2.33(s,3h),1.86-1.80(m,2h),1.19(dd,j＝7.1,7.1hz,6h)。步骤2；2-(4-(2-((3,3-二乙氧基丙基)(4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸乙酯向3,3-二乙氧基-n-(4-甲基苄基)丙烷-1-胺(0.553g,2.2mmol)和2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)乙酸(0.444g,2.0mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入edc(0.498g,2.6mmol)、hobt(0.351g,2.6mmol)和dmap(0.317g,2.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、10％碳酸钾水溶液、10％硫酸氢钾水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.908g,100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.32-7.20(m,4h),7.19-7.13(m,2h),7.09(d,j＝2.9hz,1h),7.01(d,j＝7.9hz,1h),4.56(s,1h),4.49-4.39(m,2h),4.17-4.11(m,2h),3.78(s,1h),3.66(s,1h),3.62-3.26(m,8h),3.46-3.39(m,3h),1.91-1.77(m,2h),1.27-1.13(m,9h)。步骤3；2-(4-(2-((3,3-二乙氧基丙基)(4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸向2-(4-(2-((3,3-二乙氧基丙基)(4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸乙酯(0.908g,2.0mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(10ml)。将反应混合物在室温搅拌18小时。加入10％硫酸氢钾水溶液，并将混合物用dcm(×2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.924g,>100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.32-7.20(m,4h),7.19-7.13(m,2h),7.09(d,j＝2.9hz,1h),7.01(d,j＝7.9hz,1h),4.56(s,1h),4.17-4.11(m,2h),3.78(s,1h),3.66(s,1h),3.62-3.26(m,8h),3.46-3.39(m,3h),1.91-1.77(m,2h),1.27-1.13(m,6h)。步骤4；(r)-奎宁环-3-基1-(2-(4-(2-((3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)(4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物33)如在实施例1中所述，在步骤3中用2-(4-(2-((3,3-二乙氧基丙基)(4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6,100℃)；δ8.19(d,j＝9.8hz,1h),7.37-7.35(m,4h),7.29-7.25(m,1h),7.16(s,3h),7.14-7.09(m,2h),7.08-7.03(m,3h),6.92(d,j＝8.2hz,1h),6.46(d,j＝9.8hz,1h),4.99(dd,j＝4.8,7.5hz,1h),4.74-4.70(m,1h),4.49(s,2h),3.95-3.95(m,3h),3.30(dd,j＝7.4,7.4hz,2h),3.18(s,2h),3.03(ddd,j＝2.2,8.2,14.5hz,2h),2.79-2.52(m,6h),2.46-2.21(m,8h),1.88-1.79(m,4h),1.62-1.43(m,6h),1.29-1.21(m,2h)。在实施例16步骤1中用必需的醛替代对甲苯甲醛，以相同方式制备下述化合物。(续)(续)在实施例16步骤2中用商购可得的胺替代3,3-二乙氧基-n-(4-甲基苄基)丙烷-1-胺，以相同方式制备下述化合物。实施例17((r)-奎宁环-3-基1-(4-((6-((叔丁氧基羰基)((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酸酯(化合物48)步骤1；(r)-8-(苄氧基)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((6-羟基己基)氨基)乙基)喹啉-2(1h)-酮向(r)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1h)-酮(5.01g,10.24mmol)在nmp(19ml)中的溶液中加入6-氨基-1-己醇(5.99g,51.22mmol)。将反应混合物在80℃加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(5.36g,100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.25(d,j＝9.9hz,1h),7.38-7.33(m,5h),7.07(d,j＝8.2hz,1h),6.94(d,j＝8.2hz,1h),6.60-6.58(m,1h),5.09(s,2h),5.08-5.06(m,1h),4.08-4.01(m,2h),3.60-3.52(m,3h),3.34-3.27(m,1h),2.90-2.81(m,1h),2.70-2.49(m,3h),1.55-1.39(m,2h),1.30(d,j＝2.5hz,2h),0.81(s,9h),0.00(s,3h),-0.26(s,3h)。步骤2；(r)-叔丁基(2-(8-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(6-羟基己基)氨基甲酸酯向(r)-8-(苄氧基)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((6-羟基己基)氨基)乙基)喹啉-2(1h)-酮(5.36g,10.24mmol)在dcm(50ml)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.47g,20.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液100％异己烷至100％乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(4.05g,63％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ9.17(s,1h),8.54-8.45(m,1h),7.46-7.26(m,5h),7.12-6.99(m,1h),6.79-6.62(m,1h),5.49(s,1h),5.23-5.15(m,2h),3.66-2.91(m,6h),1.64-1.16(m,17h),0.91-0.85(s,9h),0.06(s,3h),-0.13(s,3h)。步骤3；(r)-甲基4-((6-((2-(8-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)己基)氧基)苯甲酸酯向(r)-叔丁基(2-(8-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(6-羟基己基)氨基甲酸酯(4.05g,6.47mmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(1.08g,7.12mmol)和三苯基膦(2.03g,7.77mmol)在dcm中的搅拌溶液中加入diad(1.53ml,7.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌36小时。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法(洗脱液100％异己烷至30％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(3.49g,71％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ9.17(s,1h),8.54-8.45(m,1h),8.00-7.96(m,2h),7.46-7.26(m,5h),7.12-6.99(m,1h),6.90-6.86(m,2h),6.79-6.62(m,1h),5.49(s,1h),5.23-5.15(m,2h),3.88(s,3h),3.66-2.91(m,6h),1.64-1.16(m,17h),0.91-0.85(s,9h),0.06(s,3h),-0.13(s,3h)。步骤4；(r)-4-((6-((2-(8-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)己基)氧基)苯甲酸向(r)-甲基4-((6-((2-(8-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)己基)氧基)苯甲酸酯(3.49g,4.59mmol)在甲醇/thf/水(15ml/75ml/15ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.772g,18.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用1m盐酸水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(3.06g,89％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ9.17(s,1h),8.54-8.45(m,1h),8.00-7.96(m,2h),7.46-7.26(m,5h),7.12-6.99(m,1h),6.90-6.86(m,2h),6.79-6.62(m,1h),5.49(s,1h),5.23-5.15(m,2h),3.66-2.91(m,6h),1.64-1.16(m,17h),0.91-0.85(s,9h),0.06(s,3h),-0.13(s,3h)。步骤5；(r)-4-((6-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯甲酸向(r)-4-((6-((2-(8-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)己基)氧基)苯甲酸(0.401g,0.54mmol)在乙醇(6ml)中的溶液中加入炭载钯(0.055g)和1-甲基-1,4-环己二烯(0.302ml,2.7mmol)。将反应混合物加热至回流并在回流下加热3小时。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.374g,>100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ9.17(s,1h),8.54-8.45(m,1h),8.00-7.96(m,2h),7.12-6.99(m,1h),6.90-6.86(m,2h),6.79-6.62(m,1h),5.49(s,1h),3.66-2.91(m,6h),1.64-1.16(m,17h),0.91-0.85(s,9h),0.06(s,3h),-0.13(s,3h)。步骤6；(r)-奎宁环-3-基4-(4-氟苯基)-1-(4-((6-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯(化合物48)向(r)-4-((6-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯甲酸(0.216g,0.33mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液中加入dipea(0.153ml,0.90mmol)、hatu(0.137g,0.36mmol)和(r)-奎宁环-3-基4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酸酯二盐酸盐(中间体3,0.111g,0.30mmol)在dmf(3ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1m氢氧化钠水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用hcl在二烷中的溶液(4m,1ml)处理，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过反相制备型hplc纯化以得到标题化合物。1hnmr(400mhz,meod)；δ8.53(s,2h),8.38(d,j＝9.9hz,1h),7.54-7.49(m,2h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.15(dd,j＝8.8,8.8hz,2h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),6.99(d,j＝8.9hz,2h),6.71(d,j＝9.9hz,1h),5.39(dd,j＝5.5,7.8hz,1h),5.00-4.92(m,1h),4.47-4.14(m,1h),4.06(dd,j＝6.3,6.3hz,2h),3.93-3.68(m,1h),3.45-3.36(m,2h),3.26-3.22(m,2h),3.16-3.06(m,2h),3.00-2.95(m,4h),2.82-2.54(m,4h),2.08-1.95(m,3h),1.88-1.74(m,6h),1.63-1.49(m,6h)。在步骤6中使用必需的胺，以相同方式制备下述化合物实施例18(r)-奎宁环-3-基1-(3-(4-(乙基(3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)苯基)丙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物52)步骤1；n-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-4-溴-n-乙基苯甲酰胺向n-乙基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙胺(2.33g,16.05mmol)、4-溴苯甲酸(2.58g,12.85mmol)在dmf(20ml)中的搅拌溶液中加入dipea(2.9ml,16.71mmol)和hatu(5.86g,15.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(100％异己烷至60％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(4.3g,100％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.63(d,j＝8.3hz,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),4.89和4.65(m,1h),3.91-3.64(m,4h),3.52-3.41(m,2h),3.28-3.11(m,2h),1.91-1.77(m,2h),1.20-0.98(m,3h)。步骤2；(e)-乙基3-(4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯基)丙烯酸酯将n-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-4-溴-n-乙基苯甲酰胺(1.0g,3.04mmol)、丙烯酸乙酯(3.32ml,30.4mmol)和三乙胺(1.69ml,12.16ml)在dmf(10ml)中的溶液用氮气脱气5分钟。加入三苯基膦(0.48g,1.82mmol)和乙酸钯(ii)(0.02g,0.09mmol)，并将混合物进一步脱气5分钟。将反应混合物加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(100％异己烷至60％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(0.659g,63％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.78(d,j＝8.2hz,2h),7.70(d,j＝16.6hz,1h),7.38(d,j＝8.2hz,2h),6.69(d,j＝16.6hz,1h),4.90和4.65(s,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.91-3.64(m,4h),3.52-3.41(m,2h),3.28-3.11(m,2h),1.91-1.77(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)1.20-0.98(m,3h)步骤3；3-(4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯基)丙酸乙酯向(e)-乙基3-(4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯基)丙烯酸酯(0.78g,2.25mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入炭载钯(0.39g)和1-甲基-1,4-环己二烯(1.26ml,11.25mmol)。将反应混合物回流加热2小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下蒸发以得到标题化合物(0.815g,>100％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.29-7.23(m,4h),4.90和4.65(s,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.91-3.64(m,6h),3.52-3.41(m,2h),3.28-3.11(m,4h),1.91-1.77(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)1.20-0.98(m,3h)步骤4；3-(4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯基)丙酸向3-(4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯基)丙酸乙酯(0.815g,2.34mmol)在thf/甲醇(12ml/12ml)中的搅拌溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(12ml)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将有机溶剂在减压下浓缩并将ph调至ph4。将混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.650g,86％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.29-7.23(m,4h),4.90和4.65(s,1h),3.91-3.64(m,6h),3.52-3.41(m,2h),3.28-3.11(m,4h),1.91-1.77(m,2h),1.20-0.98(m,3h)步骤4；(r)-奎宁环-3-基1-(3-(4-(乙基(3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)苯基)丙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物52)如在实施例1中所述，在步骤3中用3-(4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(乙基)氨甲酰基)苯基)丙酸替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso,90℃)；δ8.19(d,j＝9.9hz,1h),8.15(s,2h),7.38(d,j＝6.5hz,4h),7.28(d,j＝8.4hz,3h),7.22(d,j＝8.2hz,2h),7.08(d,j＝8.0hz,1h),6.95(d,j＝8.2hz,1h),6.48(d,j＝9.9hz,1h),5.02(dd,j＝5.1,7.4hz,1h),4.76-4.72(m,1h),3.90(s,2h),3.36-3.27(m,4h)3.10-3.02(m,1h),2.92-2.53(m,12h),2.48-2.32(m,4h),1.92-1.81(m,4h),1.73-1.43(m,4h),1.28-1.23(m,1h),1.07(dd,j＝7.0,7.0hz,3h)。在步骤1中使用必需的胺，以相同方式制备下述化合物。实施例19(r)-奎宁环-3-基1-(2-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物55)如在实施例7中所述，在步骤1中用4-羟基苯基乙酸甲酯替代4-羟基苯甲酸甲酯，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso,100℃)；δ8.10(d,j＝11.4hz,1h),7.57-7.49(m,4h),7.40(dd,j＝7.8,13.5hz,4h),7.34-7.29(m,1h),7.16-7.12(m,3h),6.98(ddd,j＝10.7,10.7,10.7hz,3h),6.55(d,j＝8.6hz,1h),5.39-5.35(m,1h),5.11(s,2h),5.08-5.02(m,1h),4.27(d,j＝5.7hz,2h),3.67-3.61(m,2h),3.29-2.95(m,11h),2.46-2.43(m,1h),2.16(t,j＝4.3hz,1h),1.96-1.77(m,5h),1.70-1.62(m,2h)。实施例20(r)-奎宁环-3-基1-(3-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物56)如在实施例7中所述，在步骤1中用3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯替代4-羟基苯甲酸甲酯，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.51(s,2h),9.64(s,1h),9.06(s,2h),8.06(d,j＝12.0hz,1h),7.54(d,j＝9.9hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.42-7.35(m,4h),7.29(tt,j＝3.6,4.1hz,1h),7.13(t,j＝9.1hz,3h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),6.90(d,j＝7.4hz,2h),6.57(d,j＝10.2hz,1h),6.20(s,1h),5.34(d,j＝9.9hz,1h),5.07(s,2h),5.03-4.98(m,2h),4.24(t,j＝10.5hz,2h),4.13(dd,j＝14.7,24.8hz,2h),3.78-3.58(m,2h),3.28-2.89(m,8h),2.74(ddd,j＝7.1,7.1,7.1hz,2h),2.62(td,j＝7.6,41.8hz,2h),2.40(dd,j＝22.5,29.8hz,3h),2.13(d,j＝23.9hz,1h),1.75(dt,j＝22.6,44.5hz,4h)。实施例21(r)-奎宁环-3-基1-(4-((n-(4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)乙酰氨基)甲基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物57)步骤1；4-(((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯将(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(1.34g,7.49mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.02g,6.24mmol)在dcm(21ml)中的搅拌溶液回流加热18小时。将溶剂在减压下浓缩。将残余物溶解在甲醇(21ml)中并将反应混合物冷却(0℃)。加入硼氢化钠(0.472g,12.48mmol)并将反应混合物在该温度搅拌30分钟和在室温搅拌5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并然后用dcm(×3)和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液100％dcm至10％甲醇/dcm)纯化以得到标题化合物(1.82g,89％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.00(d,j＝8.4hz,2h),7.43(dd,j＝8.2,18.1hz,4h),7.37-7.33(m,2h),5.81(s,1h),4.16-4.01(m,4h),3.91(s,3h),3.83(d,j＝9.7hz,4h)。步骤2；4-((n-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯向冷却(0℃)的4-(((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.616g,1.88mmol)在dcm(18ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.524ml,3.76mmol)和乙酰氯(0.161ml,2.26mmol)。将反应混合物温热至室温并然后在室温搅拌5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.682g,98％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.04(d,j＝8.3hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.28-7.26(m,1h),7.23(dd,j＝5.6,8.0hz,2h),7.17(d,j＝8.2hz,1h),5.82-5.81(m,1h),4.62(d,j＝8.3hz,2h),4.45(s,3h),4.17-4.03(m,4h),3.93-3.91(m,2h),2.23-2.20(m,3h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((n-(4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)乙酰氨基)甲基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物57)如在实施例1中所述，在步骤2中用4-((n-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸甲酯，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ8.12(dd,j＝5.6,10.0hz,1h),7.45-7.34(m,5h),7.31-7.23(m,6h),7.14(dd,j＝8.7,8.7hz,2h),7.06(d,j＝8.2hz,1h),6.90(d,j＝8.0hz,1h),6.46(d,j＝9.9hz,1h),5.34(s,1h),5.05(dd,j＝4.4,7.3hz,1h),4.72-4.68(m,1h),4.54-4.46(m,4h),4.25(s,1h),3.72(d,j＝5.3hz,2h),3.18-3.15(m,3h),3.06-2.97(m,1h),2.73-2.63(m,1h),2.61-2.60(m,5h),2.59-2.54(m,1h),2.30(d,j＝14.7hz,1h),2.11(d,j＝3.0hz,3h),1.95-1.87(m,2h),1.81(d,j＝2.9hz,1h),1.57-1.39(m,3h),1.26-1.18(m,1h)。使用必需的亲电体替代在步骤2中使用的乙酰氯，以相同方式制备下述化合物。实施例22(r)-奎宁环-3-基1-(4-(((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)甲基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物64)步骤1；4-(((4-(二甲氧基甲基)苄基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯将4-羟基甲基苯甲醛二甲基缩醛(dimethylacetal)(0.50g,2.75mmol)在thf(10ml)中的溶液加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体,0.11g,2.75mmol)中。将混合物在室温搅拌10分钟。加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.755g,3.3mmol)在thf(8ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗制物质不经进一步纯化直接用在下一步中。步骤2；(r)-奎宁环-3-基1-(4-(((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)甲基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯(化合物64)如在实施例1中所述，在步骤2中用4-(((4-(二甲氧基甲基)苄基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯替代4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸甲酯，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.50(s,2h),9.73-9.72(m,1h),9.07(s,2h),8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.53(d,j＝8.3hz,2h),7.46-7.40(m,10h),7.32(dd,j＝7.1,7.1hz,1h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),6.57(d,j＝9.9hz,1h),6.19-6.19(m,1h),5.34(d,j＝9.3hz,1h),5.04-5.00(m,1h),4.59(s,4h),4.24(s,2h),3.68-3.60(m,2h),3.25-3.06(m,10h),3.00(s,1h),2.10(d,j＝20.6hz,2h),1.95(s,2h),1.92-1.73(m,2h),1.63(s,2h)。中间体6(r)-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯步骤1；1-苄基3-叔丁基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸酯将1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(5.0g,21.2mmol)和叔丁醇(3.94g,53.2mmol)在无水dcm中的溶液用dmap(1.30g,10.6mmol)处理，随后用edc(8.15g,42.6mmol)处理。将反应物在室温搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(5.44g,88％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.36-7.30(m,5h),5.10(s,2h),4.13(d,j＝7.6hz,4h),3.32-3.24(m,1h),1.46(s,9h)。步骤2；1-苄基3-叔丁基3-苯基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸酯在n2下向含有pd2(dba)3(1.34g,1.46mmol)和bf4h.tbu3p(0.69g,2.37mmol)的容器中加入lhmds溶液(1m在甲苯中，54.8ml,54.8mmol)。将反应物搅拌30min，然后用溴苯(5.74g,36.6mmol)处理，随后立即历时15min加入1-苄基3-叔丁基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸酯(5.32g,18.2mmol)在无水的脱气甲苯(50ml)中的溶液。将反应物搅拌1小时，然后用1m柠檬酸水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯(×2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(100gsnapsi,0％至30％乙酸乙酯在异己烷类中的溶液,12个柱体积)纯化以得到标题化合物(4.83g,>95％纯度,dba保留)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.38-7.24(m,10h),5.10(s,2h),4.63(d,j＝8.8hz,2h),4.33(d,j＝8.6hz,2h),1.38(s,9h)。步骤3；1-((苄氧基)羰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸向1-苄基3-叔丁基3-苯基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸酯(1.41g,3.8mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(5ml)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(1.15g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.43-7.22(m,10h),5.09(s,2h),4.70(d,j＝8.8hz,2h),4.41(d,j＝8.9hz,2h)。步骤4；(r)-1-苄基3-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸酯向1-((苄氧基)羰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸(1.15g,3.70mmol)、1-羟基苯并三唑(0.75g,5.55mmol)和(r)-3-羟基奎宁环(0.71g,5.55mmol)在dmf(20ml)中的搅拌溶液中加入n,n-二环己基碳二亚胺(1.14g,5.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并将滤饼用dmf洗涤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并用2m碳酸钠水溶液和盐水(×3)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗残余物处理以得到标题化合物(18.78g,>100％)。将残余物通过柱色谱法(洗脱液，100％etoac至10％的氨在甲醇中的溶液/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(1.34g,86％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.38-7.27(m,10h),5.10(s,2h),4.81-4.77(m,1h),4.69(dd,j＝2.8,8.7hz,2h),4.41(dd,j＝4.3,8.5hz,2h),3.13(ddd,j＝2.1,8.2,14.8hz,1h),2.77-2.63(m,3h),1.96-1.90(m,3h),1.54-1.24(m,3h),1.21-1.04(m,1h)。步骤5；(r)-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯向(r)-1-苄基3-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸酯(1.34g,3.2mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌溶液中加入10％pd-c(0.338g)和1-甲基-1,4-环己二烯(1.5g,15.9mmol)。将反应混合物加热至回流，并然后在回流下加热3小时。将悬浮液过滤，将滤饼用另外的乙醇洗涤，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.97g,>100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.37-7.32(m,5h),4.82-4.78(m,1h),4.29(d,j＝8.0hz,2h),4.08(dd,j＝6.3,8.2hz,2h),3.14(ddd,j＝2.2,8.3,14.8hz,1h),2.77-2.62(m,3h),2.55-2.46(m,1h),1.97-1.05(m,7h)。如在中间体6中所述，在步骤2中使用4-氟溴苯，制备下述化合物。实施例1a(r)-奎宁环-3-基1-(4-((5-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物1a)如在实施例1中所述，在步骤3中用(r)-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯替代(r)-奎宁环-3-基4-苯基哌啶-4-甲酸酯二盐酸盐，制备标题物质。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.54(s,2h),9.82(d,j＝1.3hz,1h),8.65(s,2h),8.21(d,j＝9.9hz,1h),7.70(d,j＝8.8hz,2h),7.48(d,j＝4.3hz,4h),7.44-7.38(m,1h),7.20(d,j＝8.1hz,1h),7.06-7.01(m,3h),6.63(dd,j＝1.9,10.0hz,1h),6.24-6.22(m,1h),5.37(d,j＝9.6hz,1h),5.09-5.00(m,2h),4.87-4.80(m,3h),4.09(dd,j＝6.2,6.2hz,2h),3.71-3.63(m,2h),3.29-3.04(m,8h),2.15(d,j＝1.8hz,1h),1.91-1.62(m,8h),1.57-1.48(m,2h,)。实施例2a(r)-奎宁环-3-基1-(4-((6-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物2a)如在实施例17中所述，在步骤6中用(r)-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯替代(r)-奎宁环-3-基4-苯基哌啶-4-甲酸酯二盐酸盐，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ8.34(s,2h),8.24(d,j＝10.1hz,1h),7.69(d,j＝8.8hz,2h),7.50-7.43(m,3h),7.42-7.37(m,2h),7.16(d,j＝8.3hz,1h),7.02(dd,j＝8.7,8.7hz,3h),6.58(d,j＝9.9hz,1h),5.27(dd,j＝3.9,8.5hz,1h),4.96-4.94(m,1h),4.80-4.74(m,3h),4.48-4.48(m,1h),4.07(dd,j＝6.4,6.4hz,3h),3.09(ddd,j＝2.0,8.1,14.6hz,1h),2.98-2.80(m,4h),2.73-2.62(m,2h),2.45-2.37(m,2h),1.88(d,j＝2.8hz,1h),1.81-1.73(m,2h),1.65-1.39(m,8h),1.30-1.22(m,2h,)。实施例3a(r)-奎宁环-3-基3-(4-氟苯基)-1-(4-((6-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物3a)如在实施例17中所述，在步骤6中用(r)-奎宁环-3-基3-(4-氟-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯替代(r)-奎宁环-3-基4-苯基哌啶-4-甲酸酯二盐酸盐，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,meod)；δ8.39(d,j＝9.8hz,1h),7.67(d,j＝8.9hz,2h),7.48-7.43(m,2h),7.30(d,j＝8.3hz,1h),7.19(dd,j＝8.8,8.8hz,2h),7.03(dd,j＝8.5,15.4hz,3h),6.71(d,j＝9.9hz,1h),5.41(dd,j＝6.8,6.8hz,1h),5.17(ddd,j＝2.5,4.2,8.4hz,1h),5.09(s,1h),4.08(dd,j＝6.3,6.3hz,2h),3.74-3.68(m,1h),3.38-3.35(m,1h),3.31-3.24(m,7h),3.15-3.09(m,3h),2.33-2.32(m,1h),2.05-1.76(m,9h),1.64-1.50(m,4h)。实施例4a(r)-奎宁环-3-基1-(3-((5-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物4a)步骤1；3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸甲酯向3-羟基苯甲酸甲酯(3.08g,20.3mmol)在dmf(60ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(6.6g,40.5mmol)，随后加入2-(4-氯丁基)-1,3-二氧杂环戊烷(5.0g,30.4mmol)。将反应混合物在90℃加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物与异己烷一起研磨以得到标题化合物(7.5g,>100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.55-7.53(m,1h),7.32(dd,j＝8.0,8.0hz,1h),7.08(dd,j＝2.3,8.2hz,1h),4.90-4.86(m,1h),4.02-3.91(m,9h),1.89-1.59(m,6h)。步骤2；3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸向3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸甲酯(7.5g,26.8mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂-一水合物(2.55g,60.8mmol)在水(50ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将有机溶剂在减压下浓缩并将得到的水溶液用乙醚洗涤。将水相的ph调至ph4.5并然后用dcm(×3)萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料(frit)并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(5.04g,71％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.62-7.60(m,1h),7.36(dd,j＝8.0,8.0hz,1h),7.14(dd,j＝2.3,8.2hz,1h),4.90(dd,j＝4.6,4.6hz,1h),4.05-3.84(m,6h),1.90-1.83(m,2h),1.79-1.73(m,2h),1.67-1.60(m,2h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯向3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸(0.19g,0.71mmol)和hatu(0.294g,0.77mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.15g,1.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。加入(r)-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(0.17g,0.59mmol)在dmf(2ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过scx-2筒纯化，首先用乙腈洗脱，随后用15％三乙胺/乙腈洗脱，以得到标题化合物(0.283g,89％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)d7.42-7.36(m,2h),7.34-7.28(m,4h),7.19-7.15(m,2h),7.02-6.98(m,1h),5.02-4.56(m,2h),4.01-3.85(m,4h),3.23-3.06(m,1h),2.78-2.52(m,4h),1.90-1.17(m,18h)。步骤4；(r)-奎宁环-3-基1-(3-((5-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物4a)如在实施例1中所述，在步骤4中用(r)-奎宁环-3-基1-(3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯替代(r)-奎宁环-3-基1-(4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.54(s,2h),9.84(d,j＝12.1hz,1h),8.65(s,2h),8.21(d,j＝10.1hz,1h),7.49-7.46(m,4h),7.46-7.39(m,2h),7.31-7.25(m,1h),7.22-7.12(m,3h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),6.63(dd,j＝1.8,9.9hz,1h),6.21(d,j＝1.0hz,1h),5.36(d,j＝9.3hz,1h),5.09-5.04(m,1h),4.98(d,j＝3.5hz,1h),4.87-4.74(m,2h),4.49(dd,j＝10.6,25.0hz,1h),4.09-4.03(m,2h),3.70-3.63(m,1h),3.31-3.14(m,6h),3.04(d,j＝7.6hz,4h),2.16(d,j＝1.8hz,1h),1.93-1.84(m,1h),1.83-1.63(m,6h),1.57-1.49(m,2h)。在实施例4a步骤1中用必需的苯酚替代3-羟基苯甲酸甲酯，以相同方式制备下述化合物。在实施例4a步骤2中用必需的酸替代3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，以相同方式制备下述化合物。实施例5a(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-(2-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氨甲酰基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物16a)步骤1；4-((4-溴苄基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯向4-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.0g,5.56mmol)和hatu(2.30g,6.06mmol)在dmf(24ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.75ml,12.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5分钟。加入4-溴苄胺盐酸盐(1.12g,5.05mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1m盐酸水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.80g,>100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.10(d,j＝8.5hz,2h),7.84(d,j＝8.5hz,2h),7.50-7.47(m,2h),7.24(d,j＝8.5hz,2h),6.47-6.46(m,1h),4.61(d,j＝5.9hz,2h),3.94(s,3h)。步骤2；(e)-甲基4-((4-(2-乙氧基乙烯基)苄基)氨甲酰基)苯甲酸酯向4-((4-溴苄基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.87mmol)在1,4-二烷(30ml)中的搅拌溶液中加入(e)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.68g,3.45mmol)、碳酸钾(0.79g,5.75mmol)和二-(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.202g,0.29mmol)。将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液100％异己烷至50％乙酸乙酯/异己烷)纯化以得到标题化合物(0.499g,57％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ9.18(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),8.05(d,j＝8.5hz,2h),8.00(d,j＝8.5hz,2h),7.26-7.18(m,5h),5.81(d,j＝12.9hz,1h),4.43(d,j＝5.9hz,2h),3.93-3.84(m,5h),1.28-1.25(m,6h)。步骤3；(e)-4-((4-(2-乙氧基乙烯基)苄基)氨甲酰基)苯甲酸向(e)-甲基4-((4-(2-乙氧基乙烯基)苄基)氨甲酰基)苯甲酸酯(0.5g,1.48mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂-一水合物(0.177g,4.42mmol)在水(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将有机溶剂在减压下浓缩并将得到的水溶液用乙醚洗涤。将水相的ph调至ph4.5并然后用dcm(×3)萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.433g,90％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ9.18(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),8.05(d,j＝8.5hz,2h),8.00(d,j＝8.5hz,2h),7.26-7.18(m,5h),5.81(d,j＝12.9hz,1h),4.43(d,j＝5.9hz,2h),3.93-3.84(m,2h),1.28-1.25(m,6h)。步骤4；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-(2-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氨甲酰基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物16a)如在实施例4a中所述，在步骤3中用(e)-4-((4-(2-乙氧基乙烯基)苄基)氨甲酰基)苯甲酸替代3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.52-10.48(m,2h),9.81(s,1h),9.20(dd,j＝5.9,5.9hz,1h),8.85-8.70(m,2h),8.17(d,j＝10.9hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,2h),7.76(d,j＝6.5hz,2h),7.45-7.41(m,4h),7.40-7.34(m,1h),7.30(d,j＝8.2hz,2h),7.22(d,j＝8.2hz,2h),7.16(d,j＝8.3hz,1h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),6.58(dd,j＝2.1,9.9hz,1h),6.20(d,j＝3.5hz,1h),5.36-5.32(m,1h),5.02-4.95(m,2h),4.84-4.75(m,2h),4.51-4.45(m,3h),3.65-3.58(m,1h),3.24-3.09(m,8h),3.05-2.92(m,3h),2.11-2.11(m,1h),1.87-1.76(m,2h),1.59(d,j＝7.2hz,2h)实施例6a(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物17a)。步骤1；(r)-奎宁环-3-基1-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯二盐酸盐向4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸(0.330g,1.05mmol)和hatu(0.429g,1.13mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.30ml,2.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，并加入(r)-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(0.25g,0.87mmol)在dmf(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液100％乙酸乙酯至10％氨甲醇溶液/乙酸乙酯)纯化。将残余物溶解在hcl在二烷中的溶液(1.6ml)中，并将混合物在室温搅拌18小时。将溶剂在减压下浓缩以得到标题化合物(0.391g,91％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.86-10.80(m,1h),8.56-8.55(m,3h),7.73(d,j＝7.2hz,2h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.43(d,j＝5.3hz,4h),7.41-7.33(m,1h),5.01-4.93(m,2h),4.85-4.73(m,2h),4.49-4.37(m,1h),4.09(q,j＝5.8hz,2h),3.21-3.16(m,3h),3.10(d,j＝7.8hz,2h),3.02-2.89(m,1h),2.15-2.09(m,1h),1.88-1.69(s,3h),1.60(s,1h)。步骤2；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-甲酰基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯向4-甲酰基苯甲酸(0.116g,0.77mmol)和hatu(0.315g,0.83mmol)在dmf(8ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.36ml,2.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，并加入(r)-奎宁环-3-基1-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯二盐酸盐(0.391g,0.64mmol)在dmf(8ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水、饱和含水碳酸氢钠水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.346g,98％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.10(s,1h),9.34(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),8.10(d,j＝8.3hz,2h),8.03(d,j＝8.4hz,2h),7.96(s,2h),7.65(d,j＝8.2hz,2h),7.44-7.39(m,4h),7.39-7.32(m,1h),4.92-4.88(m,1h),4.77-4.72(m,3h),4.56(d,j＝5.9hz,2h),4.46-4.38(m,1h),3.08(dd,j＝7.8,14.5hz,2h),2.69-2.39(m,3h),1.84-1.84(m,1h),1.61-1.41(m,3h),1.24-1.14(m,2h)。步骤4；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物17a)。如在实施例7中所述，在步骤4中用(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-甲酰基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯替代(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-甲酰基苄基)氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯，制备标题化合物。实施例7a(r)-奎宁环-3-基1-(4-(4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物18a)步骤1；4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯如在实施例1a步骤1中所述，分别用4-羟基苯甲酸甲酯和2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷替代3-羟基苯甲酸甲酯和2-(4-氯丁基)-1,3-二氧杂环戊烷，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.99-7.96(m,2h),6.92-6.89(m,2h),4.96-4.90(m,1h),3.88-3.88(m,9h),1.96-1.81(m,4h)。步骤2；4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯甲酸如在实施例1a步骤2中所述，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.05(d,j＝8.9hz,2h),6.93(d,j＝8.9hz,2h),4.95(dd,j＝4.5,4.5hz,1h),4.10-3.86(m,6h),1.96-1.81(m,4h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(4-(4-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物18a)如在实施例4a中所述，在步骤3中用4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯甲酸替代3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酸，制备标题化合物。实施例8a(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)苄基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(实施例19a)步骤1；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-(叔丁氧基羰基)苄基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯向4-((4-(叔丁氧基羰基)苄基)氧基)苯甲酸(0.291g,0.88mmol)和hatu(0.368g,0.98mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.28ml,2.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，并加入(r)-奎宁环-3-基3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯二盐酸盐(0.231g,0.81mmol)在dmf(8ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水、饱和含水碳酸氢钠水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液100％乙酸乙酯至10％氨甲醇溶液/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(0.273g,57％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.01(d,j＝8.4hz,2h),7.64-7.61(m,2h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.38(dd,j＝7.3,7.3hz,2h),7.33-7.28(m,4h),6.97(d,j＝8.9hz,1h),5.16(s,2h),5.01(m,1h),4.82-4.79(m,1h),4.63-4.63(m,1h),3.12(m,1h),2.84-2.35(m,5h),2.04-1.39(s,14h),1.53-1.50(m,1h),1.36-1.30(m,1h)。步骤2；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((3,3-二乙氧基丙基)氨甲酰基)苄基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯将hcl在二烷中的溶液(4m,2ml)加入(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-(叔丁氧基羰基)苄基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(0.273g,0.46mmol)中，并将反应混合物在室温搅拌72小时。将溶剂在减压下浓缩以得到标题化合物。将残余物溶解在dmf(10ml)中，并加入三乙胺(0.190ml,1.37mmol)和hatu(0.208g,0.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。加入3,3-二乙氧基丙烷-1-胺(0.080g,0.55mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。加入另外的hatu(0.104g)和三乙胺(0.095ml)，并将反应物搅拌另外3小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水、饱和含水碳酸氢钠水和盐水(×2)洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液100％乙酸乙酯至10％氨甲醇溶液/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(0.283g,92％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)d7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.65-7.62(m,2h),7.50-7.45(m,2h),7.38(q,j＝7.6hz,2h),7.34-7.28(m,3h),7.05(dd,j＝4.9,4.9hz,1h),6.99-6.96(m,2h),5.15(s,2h),5.00(s,1h),4.83-4.81(m,2h),4.67-4.59(m,3h),4.12(q,j＝7.1hz,1h),3.77-3.48(m,6h),3.14(s,1h),2.83-2.70(m,4h),2.05-1.93(m,3h),1.85-1.45(m,4h),1.24(dd,j＝7.1,7.1hz,6h)。步骤3；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((3-(((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨甲酰基)苄基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(实施例19a)如在实施例1中所述，在步骤4中用(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((3,3-二乙氧基丙基)氨甲酰基)苄基)氧基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯替代(r)-奎宁环-3-基1-(4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸酯，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,meod)；δ8.41(d,j＝9.8hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,2h),7.70(d,j＝8.9hz,2h),7.60(d,j＝8.4hz,2h),7.46-7.31(m,6h),7.12(d,j＝8.9hz,2h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.69(d,j＝9.8hz,1h),5.46(dd,j＝5.5,7.7hz,1h),5.26(s,2h),5.17(ddd,j＝2.5,4.3,8.3hz,1h),5.13-5.05(m,1h),4.70-4.55(m,1h),3.73-3.67(m,1h),3.61-3.52(m,2h),3.36-3.30(m,3h),3.31-3.24(m,3h),3.20-3.14(m,2h),3.09-3.01(m,1h),2.35-2.26(m,1h),2.10-1.92(m,4h),1.74-1.69(m,2h)。实施例9a(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物20a)步骤1；(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-甲氧基苯基)甲胺如在实施例6步骤1和步骤2中所述，在步骤1中用2-甲氧基-4-氰基苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.49(d,j＝7.8hz,1h),6.92-6.88(m,2h),6.14(s,1h),4.15-4.00(m,4h),3.88(s,3h),3.86(s,2h),1.50(s,2h)。步骤2；(r)-奎宁环-3-基1-(4-((4-((((r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)苯甲酰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(化合物20a)如关于实施例9a所述制备标题化合物。1hnmr(400mhz,meod)；δ8.48(s,2h),8.22(d,j＝9.9hz,1h),7.98(d,j＝8.5hz,2h),7.80(d,j＝8.3hz,2h),7.47-7.34(m,6h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),7.12(s,1h),7.05-7.02(m,2h),6.64(d,j＝9.8hz,1h),5.41-5.36(m,1h),5.12-5.06(m,2h),4.98-4.80(m,1h),4.67-4.62(m,3h),4.29(s,2h),3.92(s,3h),3.56-3.49(m,1h),3.20-3.10(m,7h),3.01-2.98(m,1h),2.23-2.17(m,1h),1.99-1.91(m,1h),1.86-1.81(m,1h),1.63-1.63(m,2h)。在下表中报告了在上述实施例1-20和1a-9a中制备的化合物以及它们的分析和nmr数据。生物学表征实施例m3受体放射性配体结合测定如下温育来自perkinelmer的人m3受体膜(15μg/孔)：用0.52nm东莨菪碱氯甲烷，[n-甲基-3h]，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的阿托品(5μm)，用以确定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中以250μl体积进行测定。所用的测定缓冲液是50mmtris-hcl、154mmnacl(ph7.4)。dmso的最终测定浓度是0.5％(v/v)。将各板密封，并在室温在定轨摇床(慢速)上温育2h。将膜用滤器歧管(manifold)收获在用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifiltergf/c滤板上，用200μl测定缓冲液洗涤4次。将板干燥，然后加入50μlmicroscint-0，密封，然后在triluxmicrobeta闪烁计数器中读数。使用非线性曲线拟合程序从竞争曲线确定ic50值。通过cheng和prusoff方程式从ic50值计算ki值。根据本发明的化合物的ki值小于50nm，其中大多数甚至小于10nm。实施例β2肾上腺素受体放射性配体结合测定如下温育来自perkinelmer的人β2肾上腺素受体膜(7.5μg/孔)：用0.3nm125-i氰基吲哚洛尔，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的s-普萘洛尔(2μm)，用以确定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中以200μl体积进行测定。所用的测定缓冲液是25mmhepes、0.5％bsa(w/v)、1mmedta、0.02％抗坏血酸(v/v)(ph7.4)。dmso的最终测定浓度是0.5％(v/v)。将各板密封，并在室温在定轨摇床(慢速)上温育1h。将膜用滤器歧管收获在用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifiltergf/c滤板上，用200μl含有10mmhepes和500mmnacl的洗涤缓冲液洗涤6次。将板干燥，然后加入50μlmicroscint-0，密封，然后在triluxmicrobeta闪烁计数器中读数。使用非线性曲线拟合程序从竞争曲线确定ic50值。通过cheng和prusoff方程式从ic50值计算ki值。根据本发明的化合物的ki值小于50nm，其中大多数甚至小于10nm。在下表中，根据下述范围以结合亲和力的方式将试验的化合物归类：+++：ki<1nm++：ki在1-10nm的范围内+：ki>10nm化合物编号m3b21++++++2+++++3+++++4+++++5++++6++++7++++++8++++++9+++10+++++11+++++12+++13++++14+++++15++++16+++++17++++++(续)(续)当前第1页12