2-氨基-1,3,4-噻二嗪和基于2-氨基-1,3,4-恶二嗪的抗真菌剂的制作方法

本发明涉及式(I)的二嗪化合物。所述化合物可以用于治疗动物或人体。例如，所述化合物可以用于治疗或预防真菌感染。

背景技术：

侵袭性真菌感染被公认为免疫受损宿主的疾病。在过去的二十年里，记录的真菌感染病例数量显著增加(Groll et al.，1996.J Infect 33，23-32)。部分原因是由于对真菌感染的认识的提高和诊断的改善。然而，发病率增加的主要原因是易感个体人数大幅增加。这是由于许多因素造成的，包括新的和侵略性的免疫抑制疗法、重症监护病人的生存率增加、移植手术的数量增加以及全世界更多的抗生素使用。

在某些患者组中，真菌感染发生频率高；肺移植受者具有最高达20％的定植率，真菌生物体的感染和同种异体造血干细胞移植受体中的真菌感染高达15％(Ribaud et al.，1999，Clin Infect Dis.28：322-30)。

传统的真菌感染治疗依靠四类抗真菌药物：多烯(例如两性霉素B(amphotericin B))，唑类(例如酮康唑(ketoconazole)或伊曲康唑(itraconazole))，棘白菌素(例如卡泊芬净(caspofungin))和氟胞嘧啶。多烯是20世纪50年代首次引入的最古老的抗真菌剂。其确切的作用方式仍不清楚，但多烯只能有效抵抗外膜中含有甾醇的生物体。已经提出两性霉素B与膜甾醇相互作用以产生孔，该孔使得细胞质成分泄漏，随后细胞死亡。唑类通过细胞色素P450依赖性机制抑制14α-脱甲基酶而起作用。这导致膜甾醇麦角甾醇的消耗和甾醇前体的积累，结果产生具有改变的流动性和结构的质膜。棘白菌素通过抑制细胞壁合成酶β-葡聚糖合酶来发挥作用。这导致异常细胞壁的形成、渗透敏感性和细胞裂解。氟胞嘧啶是嘧啶类似物，其干扰细胞嘧啶代谢以及DNA、RNA和蛋白质合成。但是，对氟胞嘧啶的广泛抗性限制了其治疗用途。

传统的抗真菌剂主要仅针对两种细胞靶标：膜甾醇(多烯和唑类)和β-葡聚糖合酶(棘白菌素)。然而，已经广泛报道了对唑类和多烯的抗性，仅留下最近引入的棘白菌素来对抗侵袭性真菌感染。随着棘白菌素的使用增加，将不可避免地出现真菌对其的抗性。因此迫切需要新型的抗真菌剂。

技术实现要素：

本发明人已经发现，式(I)的二嗪化合物作为抗真菌剂是有活性的。具体而言，所述化合物抑制人类病原真菌如曲霉(Aspergillus)的生长，因此可用于治疗真菌感染和疾病。所述化合物在各种霉菌和酵母、包括与“难以治疗”的感染有关的那些霉菌和酵母中表现出广谱活性。

因此，本发明提供了用作抗真菌剂的式(I)的二嗪化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

其中：

-X表示O或S；

-部分表示-N(D)-C(A)＝C(E)-或-N＝C(A)-C(R¹)(E)-；

-D表示H或C1-C6烷基，其中D的烷基未被取代或被1、2或3个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代；并且其中D的烷基未被中断或被-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-中断；

-R¹是H或C1-C2烷基；

-选自A和E的其中一个基团表示Q1基团，选自A和E的另一个基团表示Q2基团；

-Q1表示：

(i)H或C1-C8烷基，其中Q1的烷基未被取代或被1、2或3个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代；并且其中Q1的烷基未被中断或被-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-中断；

或者

(ii)亚烷基，该亚烷基与Q2基团的原子键合形成C5-C6碳环基或5至6元杂环基部分，其中碳环基或杂环基部分是饱和的或部分不饱和的；并且其中碳环基或杂环基部分未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷氧基、未被取代的C1-C4烷基和被1、2或3个独立选自卤素和-OH的取代基取代的C1-C4烷基；

-Q2表示-L-T或-T基团，其中

○L选自C1-C12亚烷基和C2-C12亚烯基，

其中L的亚烷基或亚烯基未被取代或被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷氧基和-OH的基团取代；和

其中L的亚烷基或亚烯基可选择性地终止于选自以下的杂部分和/或被选自以下的杂部分所中断：-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR²-、-NR²C(O)-和-C(O)NR²-；以及

○当Q2是-L-T时，则T是H、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，并且当Q2是-T时，则T是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，

其中T的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基未被取代或被1、2或3个V基团取代；

-每个V基团独立地选自：C1-C6烷氧基，未被取代的C1-C10烷基，被1、2或3个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代的C1-C10烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，卤素，芳基，(C1-C6烷基)-芳基，芳氧基，芳氧基-(C1-C6烷基)，-CN，NO2，-(C1-C6烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)和-C(O)O(C1-C6烷基)；以及

-R²是H或C1-C2烷基。

本发明还提供了式(I)的化合物，其中X、N′、C′、A和E如本文所定义。

具体实施方式

如本文所用，C1-C12烷基是含有1至12个碳原子的直链或支链烷基。C1-C12烷基有时是C4-C12烷基或C5-C12烷基。C1-C12烷基常常是C1-C10烷基。C1-C10烷基常常是C1-C8烷基或C1-C6烷基。C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。C1-C6烷基常常是C1-C4烷基。C1-C4烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。C1-C4烷基常常是C1-C3烷基，例如，C1-C2烷基。C1-C2烷基是甲基或乙基，通常是甲基。为了避免疑义，当存在两个烷基时，所述烷基可以相同或不同。

如本文所用，C1-C12亚烷基为通过从本文所定义的C1-C12烷基中除去两个氢原子而获得的未被取代或被取代的二齿部分。所述两个氢原子可以从相同的碳原子或不同的碳原子上除去。C1-C12亚烷基有时是C4-C12亚烷基或C5-C12亚烷基。C1-C12亚烷基的例子包括C1-C10亚烷基，例如，C3-C7和C4-C6亚烷基。C1-C10亚烷基的例子还包括C1-C6亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。C1-C6亚烷基常常是C1-C4亚烷基。C1-C4亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基和叔亚丁基。C1-C4亚烷基常常是C1-C3亚烷基，例如，C1-C2亚烷基。C1-C2烷基是亚甲基或亚乙基，通常是亚甲基。为了避免疑义，当存在两个亚烷基时，所述亚烷基可以相同或不同。

如本文所用，C2-C12烯基是含有2至12个碳原子的直链或支链烯基，且具有一个或多个(如一个或两个)双键。C2-C12烯基有时是C4-C12烯基或C5-C12烯基。C2-C12烯基常常是C2-C10烯基。C2-C10烯基常常是C2-C8烯基或C2-C6烯基。C2-C6烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。C2-C6烯基常常是C2-C4烯基。C2-C4烯基的例子包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基和叔丁烯基。C2-C4烯基常常是C2-C3烯基，例如，乙烯基。为了避免疑义，当存在两个烯基时，所述烯基可以相同或不同。

如本文所用，C2-C6炔基基团或部分可以是直链或支链的，但优选是直链的。它含有一个或多个碳碳三键。其优选为C2-C4炔基，更优选为C2-C3炔基。合适的这种炔基基团和部分包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基及其异构体。

如本文所用，C2-C12亚烯基为通过从本文所定义的C2-C12烯基除去两个氢原子而获得的未被取代或取代的二齿部分。所述两个氢原子可以从相同的碳原子或不同的碳原子上除去。C2-C12亚烯基有时是C4-C12亚烯基或C5-C12亚烯基。C2-C12亚烯基的例子包括C2-C10亚烯基，例如，C3-C7和C4-C6亚烯基。C2-C10亚烯基的例子还包括C2-C6亚烯基，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基。C2-C6亚烯基常常是C2-C4亚烯基。C2-C4亚烷基的例子包括亚乙烯基、亚正丙烯基、亚异丙烯基、亚正丁烯基、亚仲丁烯基和亚叔丁烯基。C2-C4亚烯基常常是C2-C3亚烯基，例如，亚乙烯基。为了避免疑义，当存在两个亚烯基时，所述亚烯基可以相同或不同。

如本文所用，C1-C6烷氧基通常是连接到氧原子上的所述C1-C6烷基。C1-C6烷氧基通常是C1-C4烷氧基。C1-C4烷氧基常常是C1-C3烷氧基。C1-C4烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。C1-C3烷氧基通常是C1-C2烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基。为了避免疑义，当存在两个烷氧基时，所述烷氧基可以相同或不同。

本文所使用的烷基、亚烷基、烯基、炔基、亚烯基或烷氧基可以是未被取代的或被取代的。被取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基或烷氧基通常带有一个或多个(例如一个、两个或三个，诸如一个或两个，诸如一个)选自卤素、OH和C1-C4烷氧基的取代基。位于被取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基或烷氧基上的取代基通常自身未被取代。

如本文所用，卤素通常为氯、氟、溴或碘，并且优选为氯、溴或氟，例如氯或氟。优选为氟。为了避免疑义，当存在两个卤素原子时，所述卤素原子可以相同或不同。

如本文所用，C3-C6环烷基是含有3至6个碳原子(例如，3、4或5个碳原子)的环烃。除非另有说明，否则环烷基通常是C3-C6环烷基。C3-C6环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在本发明的一个方面中，C3-C6环烷基为C3-C4环烷基，即环丙基或环丁基，特别是环丙基。为了避免疑义，当存在两个环烷基时，所述环烷基可以相同或不同。环烷基的优选例子是环己基。另一个优选的例子是环丙基。

如本文所用，碳环基部分是单环或稠环烃。碳环基部分可以是饱和的，因此含有0个双键，或者可以是部分不饱和的。碳环基部分通常是饱和的。在一个方面中，碳环基部分是5或6元碳环基部分。碳环基部分通常与另一个环稠合，例如，如本文所定义的二嗪环和/或T基团(当T是环状时)。碳环基部分的例子包括环己基和环己烯基部分。

如本文所用，杂环基是含有至少一个杂原子且通常为一个或两个杂原子的单环或稠环基团。单个杂原子或多个杂原子通常选自O、N和S。在一个方面中，杂环基通常是5或6元杂环基。或者，杂环基可以是8至10元杂环基，例如具有稠合至苯环的5至6元杂环部分的稠环结构。如本文所用的杂环基包括具有一个或多个(例如1或2个)与环结合的＝O基团的基团，例如异吲哚啉-1，3-二酮。杂环基可以是饱和的，因此含有0个双键，或者可以是部分不饱和的。杂环基通常是饱和的。为了避免疑义，当存在两个杂环基时，所述杂环基可以相同或不同。8至10元杂环基的优选例子是异吲哚啉-1，3-二酮。在一个方面中，杂环基通过1个键键合到分子的其余部分。在另一个方面中，杂环基是通过两个或更多个键(例如，2个键)与分子的其余部分键合、或与分子的其余部分稠合的杂环基部分。

5和6元饱和杂环基的例子包括四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，2-二氧戊环基、1，3-二氧戊环基、1，2-二硫戊环基、1，3-二硫戊环基、哌啶基、氧杂环己基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基和二噻烷基，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。一个优选例子是哌啶基。

5和6元部分不饱和杂环基的例子包括二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢恶唑基、二氢异恶唑基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、二氢二嗪基、二氢恶嗪基、二氢噻嗪基、二氢二噁烯基和二氢二噻嗯基，例如二氢吡咯基，二氢呋喃基和二氢噻吩基。

环烷基、碳环基或杂环基可以是未被取代的或者可以选择性地被1、2或3个(通常是1或2个，例如1个)选自选自卤素、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的取代基取代。环烷基、碳环基或杂环基上的烷基取代基自身可以被取代，例如被1、2或3个独立地选自卤素和-OH的取代基取代。环烷基、碳环基或杂环基上的取代基自身通常未被取代。如上所述，环烷基或杂环基未被取代或被1、2或3个V基团取代，其中V基团如本文所定义。

如本文所用，芳基是取代的或未被取代的单环或稠合多环芳族基团。芳基的例子包括环部分含有6至10个碳原子的C6-C10芳基。例子包括苯基(即单环)，萘基，茚基和茚满基(即稠合双环)。苯基和萘基，特别是苯基是优选的。为了避免疑义，当存在两个芳基时，所述芳基可以相同或不同。

如本文所用，杂芳基是取代或未取代的芳族基团。杂芳基包括至少一个杂原子，例如1、2或3个通常选自O、S和N的杂原子。例子包括环部分含有5至6个原子的5至6元杂芳基。或者，杂芳基可以是8至10元杂芳基，例如具有稠合至苯环的5至6元杂芳基部分的稠环结构。为了避免疑义，当存在两个杂芳基部分时，所述杂芳基部分可以相同或不同。

5和6元杂芳基的例子包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，苯硫基，咪唑基，吡唑基，恶唑基，噻唑基，异恶唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡喃基，噻喃基，二嗪基，恶嗪基，噻嗪基，二噁烯基和二噻嗯基。优选的例子包括吡啶基，嘧啶基和吡嗪基。苯并呋喃基是8至10元杂芳基的例子。苯并噻唑基是8至10元杂芳基的另一例子。

芳基或杂芳基可以是未被取代的或者被1、2或3个(通常是1或2个，例如，1个)取代基取代。合适的取代基包括例如卤素、OH和C1-C4烷氧基。如上所述，芳基或杂芳基未被取代或被1、2或3个V基团取代，其中V基团如本文所定义。

如本文所用，芳氧基通常地是连接到氧原子上的所述芳基。芳氧基通常是C6-C10芳氧基，例如苯氧基(-O-Ph)或萘氧基(-O-萘基)。苯氧基是优选的。为了避免疑义，当存在两个芳氧基部分时，所述芳氧基部分可以相同或不同。

如本文所用，盐通常是药学上可接受的盐。如本文所用，药学上可接受的盐是带有药学上可接受的酸或碱的盐。包含在本发明组合物中的性质为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备这种碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，所述无毒酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包含在本发明组合物中的性质为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐，例如钠盐。包含在本发明组合物中、且包括碱性或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本文的化合物可以含有酸性基团和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，所述化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。

在式(I)中，立体化学不受限制。特别地，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可以以对映异构体纯或非对映异构体纯的形式使用，或者以异构体混合物的形式使用。此外，为了避免疑义，本文所述化合物可以以任何互变异构形式使用。通常，本文所述的药剂或物质含有至少50％，优选至少60％、75％、90％或95％的式(I)化合物，该化合物是对映异构体纯或非对映异构体纯。因此，所述化合物优选基本上为光学纯。

在式(I)的化合物中，X通常表示S。

在式(I)的化合物中，部分表示-N(D)-C(A)＝C(E)-或-N＝C(A)-C(R¹)(E)-。(为了避免疑义，C是碳，N是氮)。因此，当上述部分是-N＝C(A)-C(R¹)(E)时，式(I)化合物是式(Ia)；而当上述部分是-N(D)-C(A)＝C(E)-时，式(I)化合物是式(Ib)。

通常，所述化合物是式(Ia)的化合物。R¹通常表示H或C1-C2烷基；R¹更通常表示H或甲基，R¹最常是H。因此，所述化合物最常是式(Ic)的化合物。

当存在D时，D通常是H或C1-C6烷基，其中该烷基未被取代或被1或2个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代。D的烷基常常是C1-C4烷基，例如C1-C2烷基，如甲基。D的烷基常常未被取代或被1个选自C1-C2烷氧基的取代基取代，并且最通常地，D的烷基是未被取代的。因此，D通常为H、或者未被取代或被1个选自C1-C2烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基，更通常地，D为H或未被取代的甲基。D最常是H。

在式(I)中，选自A和E的其中一个基团表示Q1基团，选自A和E的另一个基团表示Q2基团。

Q1表示：

(i)H或C1-C8烷基，其中Q1的烷基未被取代或被1、2或3个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代；并且其中Q1的烷基未被中断或被-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-中断；

或

(ii)亚烷基，该亚烷基与Q2基团的原子键合形成C5-C6碳环基或5至6元杂环基部分，其中碳环基或杂环基部分是饱和的或部分不饱和的；并且其中碳环基或杂环基部分是未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素，C1-C4烷氧基，未被取代的C1-C4烷基和被1、2或3个独立选自卤素和-OH的取代基取代的C1-C4烷基；

当Q1按照选项(i)时，Q1常常是H或C1-C6烷基，该C1-C6烷基未被取代或被1个选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代；并且其中Q1的烷基未被中断或被-O-中断。

当Q1按照选项(i)时，Q1更常是H或C2-C6烷基，该C2-C6烷基未被取代且未被中断或被-O-中断；Q1更常是H或C4-C6烷基，该C4-C6烷基未被取代且未被中断或被-O-中断；例如，Q1最常是H或被-O-中断的未取代的C6烷基。当Q1按照选项(i)时，Q1最常是H。

当Q1按照选项(ii)时，Q1通常是C1-C3亚烷基，该C1-C3亚烷基与A基团的原子键合，以与它们所连接的二嗪环原子一起形成C5-C6碳环基部分。更通常地，当Q1按照选项(ii)时，Q1是C1-C2亚烷基，例如亚甲基或亚乙基。通常，Q1在Q1的亚烷基链的末端原子处与A键合。Q1可以键合到A的任何可用原子上，其可以是A的末端原子或A基团内部的原子。

Q1的亚烷基可以与Q2的环状基团上的原子键合，使得形成的碳环基或杂环基(优选碳环基)部分与Q2的环状基团稠合。所形成的碳环基部分常常未被取代或被1或2个选自卤素、C1-C4烷氧基和未取代的C1-C4烷基的取代基取代，例如被1个选自C1-C4烷氧基(例如C1-C2或C3-C4烷氧基，如C4烷氧基)的取代基取代。

由Q1和Q2与它们所连接的二嗪环原子一起形成的碳环基部分的例子包括根据式(II)的环己基和环己烯基。

因此，根据Q1的选项(ii)形成的部分的例子包括式(IIa)中所示的部分

在式(IIa)中，R³选自例如H和C1-C4烷氧基。

Q1最常是按照选项(i)。

在式(I)中，Q2表示-L-T或-T基团。在一个实施例中，Q2表示-L-T。在另一个实施例中，Q2表示-T。

L通常选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基。L常常选自C3-C7亚烷基，例如C4-C6亚烷基，如C5亚烷基。L可以是C6-C8亚烷基，例如C7亚烷基。L有时是C3-C7亚烯基，例如C4-C6亚烷基，如C5亚烷基。其他时候，L是C6-C8亚烯基，例如C7亚烯基。因此，L常常选自C3-C7亚烷基和C3-C7亚烯基；更通常地，L选自C4-C6亚烷基和C4-C6亚烯基或L选自C6-8亚烷基和C6-C8亚烯基。L通常是亚烷基。因此，优选L为C1-C10亚烷基，例如C-C6亚烷基，如C5亚烷基。

L通常是未被取代或者被1或2个选自卤素和C1-C4烷氧基的基团取代，该取代基团如氯、溴或氟，或者甲氧基或乙氧基。更通常地，L是未被取代的。

L通常是未被中断的或被选自-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR²-、-NR²C(O)-和-C(O)NR²-的杂部分中断；更通常地，被选自-O-、-S-、-C(O)O-、-NR²-和-C(O)NR²-的杂部分中断，又更通常地，被选自-O-、-S-和-C(O)O-的杂部分中断，例如被-O-或被-C(O)O-中断，如被-O-中断。为了避免产生疑义，所描述的杂部分的左手端是最接近式(I)的二嗪环的末端。

L可以终止于选自-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR²-、-NR²C(O)-和-C(O)NR²-的杂部分；更通常地，终止于选自-O-、-S-、-C(O)O-、-NR²-和-C(O)NR²-的杂部分，又更通常地，终止于选自-O-、-S-和-C(O)O-的杂部分，例如-O-或-C(O)O-，如-O-。R²通常是H或甲基，更通常地，R²是H。通常地，当T是H时，L不会终止于杂部分。为了避免疑义，所描述的杂部分的左手端是最接近式(I)的二嗪环的末端。

L可以如本文所述被杂部分中断和/或终止于杂部分。L更常被本文所述的杂部分中断。

通常，当Q2是-L-T时，T是H或表示芳基或杂芳基。T更常是H或表示芳基。当Q2是-T时，T常常是芳基或杂芳基，更常是芳基。

当T是杂芳基时，T常常可以是5至10元的杂芳基团。例如，T可以是6元杂芳基团或9元杂芳基团。例如，T可以选自苯并呋喃基和吡啶基。当T是芳基时，T常常可以是6至10元芳基。例如，T可以是6元芳基例如苯基，或10元芳基例如萘基。T最常是苯基。当T是杂环基时，它可以是异吲哚啉-1，3-二酮。当T是环烷基时，它可以是C5-或C6-环烷基例如环己基。

在一个实施例中，T不能是苯并呋喃、萘并呋喃或2H-苯并吡喃-2-酮。例如，当Q2是-T时，则T是芳基或杂芳基，条件是T不是苯并呋喃，萘并呋喃或2H-苯并吡喃-2-酮。作为另一个例子，当T是杂芳基时，T常常可以是除苯并呋喃或2H-苯并吡喃-2-酮以外的5至10元杂芳基。例如，T可以是5元杂芳基、6元杂芳基或除苯并呋喃以外的9元杂芳基。例如，T可以是吡啶基、噻吩基、四氢呋喃或苯并噻唑。优选地，T是5元杂芳基或6元杂芳基。例如，T可以是吡啶基、噻吩基或四氢呋喃。

T通常是未被取代或被1或2个V基团取代。T更常未被取代或被1个V基团取代。

在另一方面中，T被1或2个V基团取代。T最常被1个V基团取代。

在一个实施例中，每个V基团独立地选自：C1-C6烷氧基，未被取代的C1-C10烷基，被1、2或3个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代的C1-C10烷基，C3-C6环烷基，卤素，芳基，(C1-C6烷基)-芳基，芳氧基，芳氧基-(C1-C6烷基)，-CN和-C(O)O(C1-C6烷基)。

通常，每个V基团独立地选自：C1-C4烷氧基，未被取代的C1-C4烷基，被1、2或3个选自卤素的基团取代的C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，卤素，芳基，(C1-C6烷基)-芳基，芳氧基，芳氧基-(C1-C6烷基)，-CN，-NO2，-(C1-C4烷基)-C(O)O(C1-C4烷基)和-C(O)O(C1-C4烷基)。

通常，每个V基团独立地选自：C1-C4烷氧基，未被取代的C1-C4烷基，被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基，C3-C6环烷基，卤素，芳基，(C1-C4烷基)-芳基，芳氧基，芳氧基-(C1-C4烷基)，-CN和-C(O)O(C1-C4烷基)。最通常地，每个V选自未被取代的C1-C3烷基、卤素、-C(O)O(C1-C3烷基)、(C1-C3烷基)-芳基和芳氧基。通常，当V包含芳基部分时，所述芳基部分是苯基。

通常，A表示Q2，E表示Q1。因此，用作抗真菌剂的化合物通常是式(I)的化合物，

其中：

-X表示O或S；

-部分表示-N(D)-C(A)＝C(E)-或-N＝C(A)-C(R¹)(E)-；

-D表示H或C1-C6烷基，其中D的烷基未被取代或被1、2或3个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代；并且其中D的烷基未被中断或被-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-中断；

-R¹是H或C1-C2烷基；

-E表示：

(i)H或C1-C8烷基，其中E的烷基如本文对Q1的定义；或

(ii)亚烷基，该亚烷基键合到A基团的原子上，以形成如本文对Q1的定义所述的C5-C6碳环基或5至6元杂环基部分；

和

-A表示-L-T或-T基团，其中L和T如本文对Q2的定义所述。

因此，例如，在一个实施例中，用作抗真菌剂的化合物通常是式(Ia)的化合物

其中：

-X表示S；

-R¹表示H或C1-C2烷基；

-E表示以下二者之一：

(i)H，未被取代的C1-C6烷基，或被1个选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；并且其中E的烷基未被中断或被-O-中断；或

(ii)C1-C6亚烷基，其与A基团的原子键合，以形成C5-C6碳环基部分，该C5-C6碳环基部分未被取代或被1或2个选自卤素、C1-C4烷氧基和未取代的C1-C4烷基的取代基取代；

-A表示-L-T或-T基团；

-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基未被取代或被1或2个选自卤素和C1-C4烷氧基的基团取代，并且其中所述亚烷基或亚烯基未被中断或被选自-O-、-S-、-C(O)O-、-NR²-和-C(O)NR²-的杂部分中断，并且其中所述亚烷基或亚烯基可选地终止于选自-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR²-、-NR²C(O)-和-C(O)NR²-的杂部分，其中R²表示H或甲基；

-当A为-L-T时，则T为H或表示5至10元杂芳基或6至10元芳基，且当A为-T时，则T表示5至10元杂芳基或6至10元芳基；其中T的芳基或杂芳基未被取代或被1或2个V基团取代；

-每个V基团独立地选自：C1-C4烷氧基，未取代的C1-C4烷基，被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基，C3-C6环烷基，卤素，芳基，(C1-C4烷基)-芳基，芳氧基，芳氧基-(C1-C4烷基)，-CN和-C(O)O(C1-C4烷基)。

在一个进一步的实施例中，用作抗真菌剂的化合物是式(Ia)的化合物：

其中：

-X表示S；

-R¹表示H或C1-C2烷基；

-E表示以下二者之一：

(i)H或C1-C6烷基，该C1-C6烷基未被取代或被1个选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代；并且其中E的烷基未被中断或被-O-中断；或

(ii)C1-C6亚烷基，其与A基团的原子键合，以形成C5-C6碳环基部分，该C5-C6碳环基部分未被取代或被1或2个选自卤素、C1-C4烷氧基和未取代的C1-C4烷基的取代基取代；

-A表示-L-T或-T基团；

-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基未被取代或被1或2个选自卤素和C1-C4烷氧基的基团取代，并且其中所述亚烷基或亚烯基未被中断或被选自-O-、-S-、-C(O)O-、-NR²-和-C(O)NR²-的杂部分中断，并且其中所述亚烷基或亚烯基可选地终止于选自-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR²-、-NR²C(O)-和-C(O)NR²-的杂部分，其中R²表示H或甲基；

-当A为-L-T时，则T为H或表示5至10元杂芳基或6至10元芳基，且当A为-T时，则T表示5至10元杂芳基或6至10元芳基；其中T的芳基或杂芳基未被取代或被1或2个V基团取代；

-每个V基团独立地选自：C1-C4烷氧基，未取代的C1-C4烷基，被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，卤素，芳基，(C1-C4烷基)-芳基，芳氧基，芳氧基-(C1-C4烷基)，-CN，-NO2，-(C1-C4烷基)-C(O)O(C1-C4烷基)和-C(O)O(C1-C4烷基)。

在一个进一步的实施例中，用作抗真菌剂的化合物是式(Ia)的化合物：

其中

-X表示S；

-R¹表示H或甲基；

-E表示以下二者之一：

(i)H或C4-C6烷基，该C4-C6烷基未被取代且未被中断或被-O-中断；或

(ii)E是C1-C4亚烷基，该C1-C4亚烷基与A基团的原子键合，以形成未被取代或被1个选自C1-C4烷氧基的取代基取代的C6碳环亚烷基；

-A表示-L-T或-T基团；

-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基未被取代或被1个选自卤素和C1-C4烷氧基的基团取代，并且其中所述亚烷基或亚烯基未被中断或被选自-O-、-S-和-C(O)O-的杂部分中断，并且其中所述亚烷基或亚烯基可选地终止于选自-O-和-C(O)O-的杂部分；

-当A为-L-T时，则T为H或表示苯基、萘基、苯并呋喃基、吡啶基、异吲哚啉-1，3-二酮、苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩基或环己基，且当A为-T时，则T表示苯基、萘基、苯并呋喃基、吡啶基、异吲哚啉-1，3-二酮，苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩基或环己基；其中T未被取代或被1个V基团取代；

-每个V基团独立地选自：C1-C4烷氧基，未取代的C1-C4烷基，被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，卤素，芳基，(C1-C4烷基)-芳基，芳氧基，芳氧基-(C1-C4烷基)，-CN，-NO2，-(C1-C4烷基)-C(O)O(C1-C4烷基)和-C(O)O(C1-C4烷基)。

在一个优选实施例中，用作抗真菌剂的化合物是式(Ia)的化合物，其中：

-X表示S；

-R¹表示H或甲基；

-E表示以下二者之一：

(i)H或C4-C6烷基，该C4-C6烷基未被取代且未被中断或被-O-中断；或

(ii)E是C1-C4亚烷基，该C1-C4亚烷基与A基团的原子键合，以形成未被取代或被1个选自C1-C4烷氧基的取代基取代的C6碳环亚烷基；

-A表示-L-T或-T基团；

-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基未被取代或被1个选自卤素和C1-C4烷氧基的基团取代，并且其中所述亚烷基或亚烯基未被中断或被选自-O-、-S-和-C(O)O-的杂部分中断，并且其中所述亚烷基或亚烯基可选地终止于选自-O-和-C(O)O-的杂部分；

-当A为-L-T时，则T为H或表示苯基、萘基、苯并呋喃基、吡啶基、异吲哚啉-1，3-二酮或环己基，且当A为-T时，则T表示苯基、萘基、苯并呋喃基、吡啶基、异吲哚啉-1，3-二酮或环己基；其中T未被取代或被1个V基团取代；

-每个V基团独立地选自：C1-C4烷氧基，未被取代的C1-C4烷基，被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基，C3-C6环烷基，卤素，芳基，(C1-C4烷基)-芳基，芳氧基，芳氧基-(C1-C4烷基)，-CN和-C(O)O(C1-C4烷基)。

在一个更优选的实施例中，用作抗真菌剂的化合物是式(Ia)的化合物，其中：

-X表示S；

-R¹表示H；

-E表示H或C4-C6烷基，该C4-C6烷基未被取代且未被中断或被-O-中断；

-A表示-L-T或-T；

-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基未被取代，并且其中所述亚烷基或亚烯基未被中断或被选自-O-和-C(O)O-的杂部分中断，并且其中所述亚烷基或亚烯基可选地终止于-O-；

-当A为-L-T时，则T为H或表示苯基，且当A为-T时，则T为苯基；其中所述苯基未被取代或被1个V基团取代；

-每个V独立地选自未取代的C1-C3烷基、卤素、-C(O)O(C1-C3烷基)、(C1-C3烷基)-芳基和芳氧基。

用作抗真菌剂的所述化合物可以选自：

5-(5-戊氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(4-乙基苯氧基)丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(2-吡啶基氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(2-苯氧基乙氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[2-(2-苯乙基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-丁基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-溴苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氯苯基)甲硫基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(2-苯基乙氧基)丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-6-{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸丁酯；5-[4-[(3-乙基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[3-(2-苯乙基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-苯基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-苯氧基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-溴苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(间-甲苯基甲氧基)丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-丁基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(4-丁基苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-[(4-丁基苯基)甲氧基]乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(4-乙基苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-甲氧基丁氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸丁酯；5-[5-(3-乙基苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-丁氧基苯基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-苄氧基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-5-基)苄腈；4-(2-氨基-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸乙酯；5-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-甲基-5-(对甲苯基)-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-戊氧基苯基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(5-苄氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(苯并呋喃-2-基)丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(5-甲氧基戊基)-4-甲基-3～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-亚胺；5-(4-氯苯基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-[5-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)戊基]异吲哚啉-1，3-二酮；5-[5-(4-氟苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[(～{E})-庚-1-烯基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(5-甲氧基戊基)-5-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(2-吡啶基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(～{N}-甲基苯胺基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(6-甲氧基己基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(7-苯氧基庚基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(7-甲氧基庚基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-甲氧基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；6-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)己酸；6-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)己酸乙酯；5-(甲氧基甲基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-苯氧基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(苯氧基甲基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-苯氧基丙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(6-苯氧基己基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(6-苯基己基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)-～{N}-苯基-戊酰胺；5-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-丙氧基苯基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-[2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙氧基甲基]苄腈；5-[2-(1-甲基丁氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(对-甲苯基甲氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-[(4-苯基苯基)甲氧基]乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-己氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-苯氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-萘基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(1-萘基)-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-丁氧基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-丁氧基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3，4-二氯苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；3-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸乙酯；5-(5-甲氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-甲氧基丙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3，5-二甲基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸乙酯；5-庚基-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸异丙酯；5，6-二氢-4～{a}～{H}-苯并[h][4，1，2]苯并噻二嗪-3-胺；5，6，7，8-四氢-1～{H}-4，1，2-苯并噻二嗪-3-胺；5-(5-苯氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-苯基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；6-丁氧基-5，6，7，8-四氢-4～{a}～{H}-4，1，2-苯并噻二嗪-3-胺；5-(4-环己基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-丙基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-异丙基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸丁酯；5-(2-苄氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(环己氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-丁氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-异丙氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-吡啶基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苄腈；5-(4-甲氧基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)甲基丙酸酯；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸甲酯；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸苄酯；5-(3-甲氧基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-氯苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-氯苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(对甲苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(间-甲苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-甲氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-苯基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸乙酯；6-(2-丁氧基乙基)-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈；3-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈；5-[6-(4-溴-2，6-二氟-苯基)己基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，3-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-溴-5-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，4，6-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，6-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2-硝基苯基)甲氧基]丁基]-6H--1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2-甲基环丙基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，4-二甲基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；3-[3-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苯基]丙酸乙酯；2-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈；

及其互变异构体和其盐，特别是其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，用作抗真菌剂的所述化合物选自：

5-(5-戊氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(4-乙基苯氧基)丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(2-吡啶氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(2-苯氧基乙氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[2-(2-苯乙基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-丁基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-溴苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氯苯基)甲硫基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(2-苯基乙氧基)丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁基乙酸酯；5-[4-[(3-乙基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[3-(2-苯基乙基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-苯基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-苯氧基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-溴苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(间-甲苯基甲氧基)丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-丁基苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(4-丁基苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-[(4-丁基苯基)甲氧基]乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(4-乙基苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-甲氧基丁氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸丁酯；5-[5-(3-乙基苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-丁氧基苯基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-苄氧基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-5-基)苄腈；4-(2-氨基-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸乙酯；5-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-甲基-5-(对甲苯基)-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-戊氧基苯基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(5-苄氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-(苯并呋喃-2-基)丁基]-6-～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(5-甲氧基戊基)-4-甲基-3～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-亚胺；5-(4-氯苯基)-4-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-[5-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)戊基]异吲哚啉-1，3-二酮；5-[5-(4-氟苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[(～{E})-庚-1-烯基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(5-甲氧基戊基)-5-甲基-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(2-吡啶基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(～{N}-甲基苯胺基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(6-甲氧基己基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(7-苯氧基庚基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(7-甲氧基庚基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-甲氧基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；6-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)己酸；6-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)己酸乙酯；5-(甲氧基甲基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-苯氧基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(苯氧基甲基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-苯氧基丙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(6-苯氧基己基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(6-苯基己基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)～{N}-苯基-戊酰胺；5-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-丙氧基苯基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-[2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙氧基甲基]苄腈；5-[2-(1-甲基丁氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(对-甲苯基甲氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-[(4-苯基苯基)甲氧基]乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-己氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-苯氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-萘基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(1-萘基)-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-丁氧基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-丁氧基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3，4-二氯苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；3-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸乙酯；5-(5-甲氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-甲氧基丙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3，5-二甲基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸乙酯；5-庚基-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸异丙酯；5，6-二氢-4～{a}～{H}-苯并[h][4，1，2]苯并噻二嗪-3-胺；5，6，7，8-四氢-1～{H}-4，1，2苯并噻二嗪-3-胺；5-(5-苯氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-苯基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；6-丁氧基-5，6，7，8-四氢-4～{a}～{H}-4，1，2苯并噻二嗪-3-胺；5-(4-环己基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-丙基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-异丙基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸丁酯；5-(2-苄氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(环己氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-丁氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-异丙氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-吡啶基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苄腈；5-(4-甲氧基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)甲基丙酸酯；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸甲酯；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸苄酯；5-(3-甲氧基苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-氯苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-氯苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(对甲苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(间-甲苯基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-甲氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-苯基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-(2-氨基-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙酸乙酯；6-(2-丁氧基乙基)-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；

及其互变异构体和其盐，特别是其药学上可接受的盐。

用作抗真菌剂的所述化合物优选自：

5-[4-(4-乙基苯氧基)丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[5-(2-吡啶氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[2-(2-苯氧基乙氧基)乙基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(3-溴苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(4-苄氧基丁基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(5-苄氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(5-甲氧基戊基)-4-甲基-3～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-亚胺；5-[5-(4-氟苯氧基)戊基]-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(2-己氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(5-甲氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺；4-(2-氨基-4～{H}-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯甲酸乙酯；5-(5-苯氧基戊基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-胺和5-(2-丁氧基乙基)-6～{H}-1，3，4-噻二嗪-2-基-胺，及其互变异构体和其盐，特别是其药学上可接受的盐。

式(I)的所述化合物可以如图所示或可以以互变异构体的形式存在。式(I)化合物的互变异构形式如式(Ix)所示，

在另一个方面，本发明还提供如本文所述的式(I)的化合物。在一个优选的方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，并且进一步地，其中A是-L-T，其中L和T如本文所述。在另一个优选的方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，并且进一步地，其中A是-T，其中T如本文所述。在一个更优选的方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，并且进一步地，其中A是-L-T，其中L如本文所述，并且其中T是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，优选芳基，其中，如本文所述，T未被取代或被1、2或3个V基团取代。

在一个实施例中，当A是T时，T是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，条件是T不是苯并呋喃，萘并呋喃或2H-苯并吡喃-2-酮。

在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，其中A是-L-T，其中T如本文所定义，并且进一步地，其中L是直链亚烷基或亚烯基部分，其包含5至12个碳原子，优选5至8个碳原子；其中L如本文所述是未取代的或取代的，并且其中L可选地终止于本文所述的杂部分和/或被该杂部分所中断。

在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，其中A是-L-T，其中T如本文所定义，并且进一步地，其中L是C5-C12亚烷基或C5-C12亚烯基部分，优选C5-C8亚烷基或C5-C8亚烯基部分；其中L如本文所述是未取代的或取代的，且其中L终止于本文所述的杂部分和/或被该杂部分所中断。

在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，其中A是-L-T，其中T如本文所定义，并且进一步地，其中L是C5-C12亚烷基部分，其中L是未取代的，且其中L终止于杂部分-O-和/或被杂部分-O-所中断。

在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，其中A是-L-T，其中L是直链C5-C12亚烷基或C5-C12亚烯基部分，优选C5-C8亚烷基或C5-C8亚烯基部分；其中L如本文所述是未取代的或取代的，并且其中L终止于如本文所述的杂部分和/或被该杂部分所中断；并且其中T如本文所述是未被取代的芳基或被1、2或3个V基团取代的芳基。

在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，其中A是-L-T，其中L是C5-C12亚烷基部分，其中L是未被取代的，且其中L终止于杂部分-O-和/或被杂部分-O-中断；并且其中T如本文所述是未被取代的芳基或被1、2或3个V基团取代的芳基。

在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中X、N′、C′和E如本文所述，其中A是-T，其中T如本文所述是被1、2或3个V基团取代的芳基，并且进一步地，其中至少一个V基团选自-C(O)O(C1-C4烷基)。

优选地，所述化合物不是2-(2-(2-氨基-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-(1-(2-氨基-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮；或5-苄基-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺。

在一个实施例中，所述化合物不是：2-(2-(2-氨基-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-(1-(2-氨基-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮；5-苄基-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；2-氨基-5-苄基-1，3，4-噻二嗪；5-(3-硝基苄基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；5-(3-甲基戊-3-基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺；或5-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺。

如本文所述的化合物可以通过任何合适的方法制备。许多适用于生产如本文所述的化合物的合成方案对于本领域技术人员来说是已知的。例如，二嗪-2-基胺杂环核的一般合成可以很容易地实现

例如，可商购的氨基硫脲可以与合适的α-溴代酮反应，以高产率得到所需的氨基噻二嗪固体。

在上面的通用反应方案中，起始材料可以通过已知技术合成，或者可以商购获得。如果需要，可以通过标准反应容易地由本文所述的化合物形成药学上可接受的盐。

本发明还提供药物组合物，其包含如本文所述的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。通常，所述组合物含有最高达85wt％的如本文所述的化合物。更通常地，其含有最高达50wt％的如本文所述的化合物。优选的药物组合物无菌无热原。此外，本发明提供的药物组合物通常含有一化合物，该化合物为基本上纯的光学异构体。

本发明还提供了如本文所述的化合物的药物前体。药物前体是本文化合物的类似物，其将在体内转化成所需的活性化合物。合适的药物前体的例子包括已经在羧酸基团处修饰形成酯或在羟基处修饰形成酯或氨基甲酸酯的式(I)化合物。其他合适的方法对于本领域技术人员而言将是已知的。进一步合适的药物前体包括通过加入酯或烷基酯基团将式(I)的化合物的氮原子季铵化的药物前体。例如，胺基(例如与式(1)的二嗪环键合的胺基)的氮原子可以通过加入-CH2-O-COR基团而季铵化，其中R通常是甲基或叔丁基。

所述组合物可以通过使如本文所述的化合物与载体、稀释剂和/或赋形剂结合来制备。通常，这样的制剂通过如下方式制备：将活性剂与液体载体或细碎的固体载体或两者(即所述液体载体和所述固体载体)均匀且紧密地结合，然后如果需要的话，使产物成形。本发明延伸至用于制备药物组合物的方法，所述方法包括使本文所述的化合物与药学上可接受的载体或赋形剂联合或结合。

所述赋形剂、稀释剂和/或载体，或者，如果以上三者中多于一种物质存在的话，该赋形剂、稀释剂和/或载体中的每一种物质在与制剂的其它成分相容的意义上必须是可接受的，并且对接受者是无害的。

本发明进一步提供包含如本文所述的化合物或如本文所述的组合物的产品，并且该产品还包含第二抗真菌剂。如本文所述的化合物或如本文所述的组合物与第二抗真菌剂的组合可以例如比单独的任一种药剂更有效。

所述第二抗真菌剂通常可以选自多烯、唑类、棘白菌素和氟胞嘧啶。例如，所述第二抗真菌剂可选自两性霉素B，念珠菌素(Candicidin)，菲律宾菌素(Filipin)，哈霉素(Hamycin)，纳他霉素(Natamycin)，制霉菌素(Nystatin)，龟裂霉素(Rimocidin)，联苯苄唑(Bifonazole)，布康唑(Butoconazole)，克霉唑(Clotrimazole)，益康唑(Econazole)，芬替康唑(Fenticonazole)，异康唑(Isoconazole)，酮康唑，卢立康唑(Luliconazole)，咪康唑(Miconazole)，奥康康唑(Omoconazole)，奥昔康唑(Oxiconazole)，舍他康唑(Sertaconazole)，硫康唑(Sulconazole)，噻康唑(Tioconazole)，阿巴康唑(Albaconazole)，艾氟康唑(Efinaconazole)，氟环唑(Epoxiconazole)，氟康唑(Fluconazole)，艾沙康唑(Isavuconazole)，伊曲康唑，泊沙康唑(Posaconazole)，丙环唑(Propiconazole)，雷夫康唑(Ravuconazole)，特康唑(Terconazole)，伏立康唑(Voriconazole)，阿巴芬净(Abafungin)，阿莫罗芬(Amorolfin)，布替萘芬(Butenafine)，萘替芳(Naftifine)，特比萘芬(Terbinafine)，阿尼芬净(Anidulafungin)，卡泊芬净和米卡芬净(Micafungin)。

如本文所述，本发明提供一种产品，该产品包含(i)如本文所述的化合物或如本文所述的组合物和(ii)第二抗真菌剂。所述化合物或组合物和所述第二抗真菌剂可以以单一制剂提供，或者它们可以分开配制。当一起配制时，两种活性剂可以以组合物提供，该组合物包含(i)如本文所述的化合物和(ii)第二抗真菌化合物；和(iii)药学上可接受的载体或稀释剂。在分别配制的情况下，两种药剂可以同时或分开施用。

如本文所述的化合物、组合物或产品可以以试剂盒的形式提供，该试剂盒可选地包括使试剂盒能够用于本文所述的方法的说明书或关于该方法可以用于哪些对象的细节的说明。所述试剂盒可以包含(i)本文所述的化合物和/或组合物以及(ii)本文所定义的第二抗真菌剂。在这种情况下，所述化合物/组合物和所述抗真菌剂可以同时或分开施用，在使用一种后立即使用另一种，或者在不同时间施用。所述试剂盒可以包含用于这种施用的说明。

如本文所述的化合物、组合物或产品通常配制成与药学上可接受的载体或稀释剂一起施用的组合物。

所述制剂包括那些适于口服、吸入、直肠、鼻腔、局部(包括滴眼剂、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的制剂，并且可以通过任何药学领域公知的方法制备。

给药途径将取决于待治疗的病症，但是优选的组合物被配制为用于口服、肠胃外、吸入或局部给药，特别是口服或肠胃外给药，更特别是肠胃外给药，尤其是静脉内给药。

本发明中用于口服给药的制剂可以呈现为：各自含有预定量的活性剂的离散单元，例如胶囊、小袋或片剂；粉末或颗粒；活性剂位于水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂；或者丸剂等。

对于口服给药制剂(例如片剂和胶囊剂)，术语“可接受的载体”包括赋形剂，例如普通辅料，如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其它硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、有机硅流体、滑石蜡、油和胶体二氧化硅。也可以使用调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能需要加入着色剂以使剂型易于识别。片剂也可以用本领域公知的方法进行包衣。

片剂可以通过压制或模制来制备，可选地具有一种或多种辅助成分。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性剂如粉末或颗粒，可选地该活性剂与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，来制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以可选地被包衣或形成刻痕并且可以被制成能够提供活性剂的缓慢或受控释放。

适于口服给药的其它制剂包括：含片，其包含处于调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂；锭剂，其包含处于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性剂；和漱口剂，其包含处于合适的液体载体中的活性剂。

用于口服给药的液体分散体可以是糖浆、乳剂和混悬剂。糖浆可以含有作为载体的，例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。

混悬剂和乳剂可以包含作为载体的例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、或聚乙烯醇。除活性化合物以外，用于肌内注射或吸入的混悬剂或溶液剂还可以包含药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)，以及如果需要的话，适量盐酸利多卡因。

如本文所述的化合物、组合物或产品可配制成吸入(雾化)给药的溶液剂或混悬剂。

如本文所述的化合物、组合物或产品可以通过定量吸入器(Metered dose inhaler，MDI)或喷雾器(如电子或喷射式喷雾器)来给药。或者，如本文所述的化合物、组合物或产品可制成粉末药物用于吸入给药，这样的制剂可以从干粉吸入器(Drypowder inhaler，DPI)给药。当制成用于吸入给药时，本文所述的化合物/组合物或产品可以以颗粒形式递送，其质量中值空气动力学直径(质量median aerodynamic diameter，MMAD)为1至100μm，优选1至50μm，更优选1至20μm，例如3至10μm，如4至6μm。当如本文所述的化合物/组合物或产品作为雾化气雾剂递送时，参照粒径定义气雾剂的雾滴的MMAD。该MMAD可以通过任何合适的技术例如激光衍射来测量。

对于皮肤局部施用，可将所述化合物制成霜剂、软膏、胶状物、溶液剂或混悬剂等。可用于药物的霜剂或软膏制剂是本领域熟知的常规制剂，例如如英国药典等药学的标准教科书中所述。

用于吸入、注射或输注的溶液剂可以包含作为载体的例如无菌水，或优选地，所述溶液剂可以是无菌的水性等渗盐水溶液的形式。也可以使用适于通过无针注射(例如透皮)递送的药物组合物。肠胃外制剂一般是无菌的。

为了避免疑义，按本文所述使用的化合物和化合物可以以溶剂化物的形式使用或给药。

本文所述的化合物、组合物和产品在治疗上是有用的。因此，本发明提供用于医药的如本文所述的化合物、组合物或产品。本发明还提供用于治疗人体或动物体的如本文所述的化合物、组合物或产品。特别地，如本文所述的化合物、组合物和产品在治疗或预防真菌感染中是有用的。

因此，本发明提供了用于预防或治疗真菌感染的、如本文所述的化合物、组合物或产品。

所述化合物可以与本文所述的第二抗真菌剂联合给药。因此，本发明还提供了与第二抗真菌剂联用的、用于治疗或预防真菌感染的如本文所述的化合物或组合物。

本发明还提供了如本文所述的化合物、组合物或产品在制造用于治疗人体或动物体的药物中的用途。本发明进一步提供了如本文所述的化合物、组合物或产品在制造用于预防或治疗真菌感染的药物中的用途。本发明进一步提供了如本文所述的化合物或组合物在制造用于预防或治疗真菌感染的方法中使用的药物中的用途，其中所述方法还包括施用第二抗真菌剂。

本发明还提供治疗人体或动物体的方法，该方法包括将本文所述的化合物、组合物或产品施用于有需要的对象对象。还提供用于预防或治疗真菌感染的方法，所述方法包括将有效量的如本文所述的化合物、组合物或产品施用于需要这种治疗的对象对象。还提供用于预防或治疗真菌感染的方法，所述方法包括将有效量的如本文所述的化合物、组合物或产品施用于需要这种治疗的对象，其中，所述方法还包括施用第二抗真菌剂。

真菌感染通常是由致病真菌引起的感染，所述致病真菌例如选自以下的真菌：念珠菌(Candida)、曲霉菌(即Aspergillus，如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和黄曲霉(Aspergillus flavus))、隐球菌(即Cryptococcus，如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、罗伦隐球菌(Cryptococcus laurentii)、浅白隐球菌(Cryptococcus albidus)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii))、组织浆菌(即Histoplasma，如荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum))、肺孢子虫(即Pneumocystis，如耶氏肺孢子虫(Pneumocystis jirovecii)和卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii))、葡萄穗霉(即Stachybotrys，如纸葡萄穗霉(Stachybotrys chartarum))、毛癣菌(即Trichophyton，如红色毛癣菌(T.rubrum)、须毛癣菌(T.mentagrophytes)、同心毛癣菌(Trichophyton concentricum)、指间毛癣菌(T.interdigitale))、犁头霉(即Absidia，如蓝色犁头霉(Absidia coerulea)、伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、柱孢犁头霉(Absidia cylindrospora)，Absidia ginsan，灰绿犁头霉(Absidia glauca)、刺柄犁头霉(Absidia spinosa))，根菌(即Rhizopus，如米根菌(Rhizopus oryzae))、镰刀菌(即Fusarium，如禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、轮状镰刀菌(Fusarium verticillioides)、层生镰刀菌(Fusarium proliferatum)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani))和丝孢菌(即Scedosporium，如赛多孢(Scedosporium prolificans))。

例如，所述真菌感染可以是由致病真菌引起的感染，所述致病真菌例如选自以下的真菌：念珠菌、曲霉菌(如烟曲霉和黄曲霉)、隐球菌(如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、罗伦隐球菌(Cryptococcus laurentii)、浅白隐球菌(Cryptococcus albidus)、格特隐球菌(Cryptococcus albidus))，组织浆菌(即Cryptococcus albidus，如荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum))、肺孢子虫(即Histoplasma capsulatum，如耶氏肺孢子虫(Pneumocystis firovecii)和卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii))、葡萄穗霉(即Stachybotrys，如纸葡萄穗霉(Stachybotrys chartarum)、毛癣菌(即Trichophyton，如红色毛癣菌(T.rubrum)、须毛癣菌(T.mentagrophytes)、同心毛癣菌(Trichophyton concentricum)、指间毛癣菌(T.interdigitale))、犁头霉(即Absidia，如蓝色犁头霉(Absidia coerulea)、伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、柱孢犁头霉(Absidia cylindrospora)，Absidia ginsan，灰绿犁头霉(Absidia glauca)、刺柄犁头霉(Absidia spinosa))，根菌(即Rhizopus，如米根菌(Rhizopus oryzae))、镰刀菌(即Fusarium，如尖孢镰刀菌、层生镰刀菌、腐皮镰刀菌)和丝孢菌(如赛多孢(Scedosporium prolificans))。优选地，所述真菌感染是由曲霉或念珠菌引起的感染，特别是由以下真菌引起：白色念珠菌(C.albicans)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克鲁斯假丝酵母(C.krusei)、黑曲霉(A.niger)、烟曲霉、土曲霉(A.terreus)、黄曲霉，土曲霉49或烟曲霉210，例如念珠菌，如白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌或克鲁斯假丝酵母。

优选地，本文所述的化合物对两种或更多种(如两种、三种或四种)不同真菌有活性，例如两种或更多种(如2、3或4种)上述真菌。因此，本发明的治疗可以是预防或治疗由两种或更多种(如2、3或4种)不同的真菌引起的真菌感染。

将治疗或预防有效量的如本文所述的化合物、组合物或产品施用于对象。在一个方面中，所述对象是哺乳动物，特别是人类。然而，也可以是非人类。优选的非人类动物包括但不限于：灵长类，例如狨猴或猴，商业养殖的动物，例如马、牛、绵羊或猪，以及宠物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、雪貂、沙鼠或仓鼠。所述对象可以是任何能够被真菌感染的动物。

待施用至所述对象的如本文所述的化合物、组合物或产品(简称“药剂”)的剂量可以根据各种参数来确定，特别是根据以下各项来确定：所使用的化合物；待治疗对象的年龄、体重和症状；给药途径；和所需的方案。医生将能够确定用于任何特定对象的所需给药途径和剂量。根据特定药剂的活性，待治疗对象的年龄、体重和症状，疾病的类型和严重程度，以及给药的频率和途径，典型的每日剂量为约0.01至100mg/kg体重，优选为约0.1mg/kg体重至50mg/kg体重，如约1至10mg/kg体重。优选地，每日剂量水平为5mg至2g。本领域普通技术人员通过比较所述药剂的血液水平与具有治疗效果所需的浓度，可以容易地确定治疗有效的药剂的精确量和用于治疗给药的最有效途径。

在本发明的进一步的方面中，提供制备药物组合物或兽用药组合物的方法，所述方法包括混合如本文所述的化合物、药学上可接受的辅料或载体和可选的第二抗菌剂。

本文所述的化合物还可以用在植物真菌疾病的控制方法中，该方法包括向植物所在地施用如本文所述的式(I)化合物或其农业上可接受的盐，以及可选的第二抗真菌剂。

例如，可以将本发明的化合物、组合物和产品施用于植物的种子、植物生长于其中的介质(例如土壤或水)、或植物的叶子。

优选地，如本文所述的化合物、组合物和产品用于治疗或预防真菌疾病。可以使用本发明化合物控制的植物真菌疾病的例子包括由以下植物病原体引起的真菌疾病：禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)；三叶草刺盘孢(Colletotrichium trifolii)；禾谷镰刀菌(Fusarium graminearium)；腐皮镰刀菌(Fusarium solani)；拟孢镰刀菌(Fusarium sporotrichoides)；颖枯壳小球腔菌(Leptosphaeria nodorum)；稻瘟病菌(Magnaporthe grisea)；禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)；粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)；辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)；致病疫霉(Phytophthora infestans)；霜霉病(Plasmopara viticola)；禾冠柄锈菌(Puccinia coronata)；禾秆锈菌(Puccinia graminis)；稻梨孢(Pyricularia oryzae)；极腐霉(Pythium ultimum)；立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)；和玉蜀黍黑粉菌(Ustilago maydis)。

本发明包括含有如本文所述的化合物或其农业上可接受的盐和农业上可接受的载体或稀释剂的组合物。在本发明的一个实施例中，所述组合物还包含第二抗真菌剂。该农用组合物通常含有最高达85wt％的本发明化合物。更通常地，其包含最高达50wt％的本发明化合物。当用于农用组合物时，本领域技术人员将能够容易地确定合适的施用水平。例如，所述抗真菌剂可以以每公顷5g至10kg，例如每公顷10g至5kg，例如每公顷100g至2kg，的水平来使用。

合适的农业上可接受的盐包括具有农业上可接受的酸的盐，所述酸既包括无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，也包括有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。盐也可以借助农业上可接受的碱形成，所述碱例如碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)氢氧化物和有机碱如烷基胺，芳烷基胺或杂环胺。优选的农业上可接受的盐为盐酸盐。

根据本领域的惯例，本文所述的化合物和可选的第二抗真菌剂可以与惰性载体或稀释剂组合起来，应用于水性喷雾剂、颗粒剂和粉剂制剂中。水性喷雾剂通常通过将本发明化合物的可湿性粉剂或可乳化浓缩物制剂与相对大量的水混合以形成分散体来制备。

可湿性粉剂可以包括本发明化合物、惰性固体载体和表面活性剂的均质、细碎混合物。惰性固体载体通常选自绿坡缕石粘土、高岭土、蒙脱石粘土、硅藻土、细碎二氧化硅和纯化硅酸盐。具有润湿、渗透和分散能力的有效表面活性剂通常以0.5至10重量％的比例存在于可湿性粉剂制剂中。通常用于此目的的表面活性剂是磺化木质素、萘磺酸盐和缩合萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐和非离子表面活性剂，例如环氧乙烷与烷基酚的缩合产物。

可乳化浓缩物可以包含本发明化合物处于液体载体中的溶液，所述液体载体是与水不混溶的溶剂和表面活性剂(包括乳化剂)的混合物。有用的溶剂包括芳香烃溶剂例如二甲苯、烷基萘、石油馏分、萜烯溶剂、醚醇和有机酯溶剂。合适的乳化剂、分散剂和湿润剂可以选自与可湿性粉剂制造中使用的相同类别的产品。

杀真菌制剂理想地含有0.1至95重量％的本发明化合物(或者在多种抗真菌剂组合的情况下，该杀真菌制剂理想地含有0.1至95重量％的抗真菌剂总重量)，和0.1至75％的惰性载体或表面活性剂。在有些情况下，通过将本发明的粉状固体化合物或粉末制剂与种子混合以获得基本均匀的涂层，可以在种植之前实现对植物种子的直接涂覆，其中所述涂层非常薄并且仅占种子重量的1或2重量％或更少。然而，在有些情况下，可以便利地使用非植物毒性溶剂(例如甲醇)作为载体以促进本发明的化合物在种子表面的均匀分布。

当如本文所述的化合物(或者在多种抗真菌剂组合的情况下，所使用的抗真菌剂之一)要施用于土壤时，就芽前防护而言，颗粒制剂或粉剂有时比喷雾剂更方便。典型的颗粒制剂包括分散在惰性载体上的本发明化合物，所述惰性载体例如粗磨的粘土、或者通过在制粒滚筒中用少量液体处理粉末状材料的滚压床而转化成颗粒的粘土。在制备颗粒制剂的通常方法中，当颗粒在合适的混合装置中搅拌的同时，将活性化合物的溶液喷洒在颗粒上，然后在后续的搅拌过程中用空气流干燥所述颗粒。粉剂制剂通常采用与可湿性粉末和颗粒基本相同的惰性稀释剂，但其以粉末形式充分混合且通常不含乳化剂。粉剂可以包括一些表面活性剂，以促使制剂中的活性成分均匀分布，并改善种子和植物上的粉剂涂层的均匀性和粘附性。通常通过在制剂中加入少量的油性或蜡质材料来防止粉剂制剂在空气中形成胶体分散体从而引起胶体尺寸颗粒的附聚。以这种方式，所述粉剂可以应用至种子或植物而不产生污染空气的气溶胶。

以下通过实施例来说明本发明。然而，它们并不以任何方式限制本发明。在这方面，重要的是理解实施例部分中使用的特定测试法仅旨在提供生物活性的指示。有许多可用于测定生物活性的测试法，因此1种测试法的阴性结果不是决定性的。

实施例

通用方法

在Merck硅胶60(230-400目)或Carlo Erba硅胶60A(40-63μm)上进行制备型柱层析。根据如下所述的实验细节，在配备有UV检测器的Gilson系统上进行制备型HPLC。使用的流动相为酸性(0.1％TFA/甲醇)或碱性(50mM碳酸氢铵/氨(水)/甲醇)。使用的柱子是XBridge C18.5μm，OBD^TM19×50mm。收集最纯的级分，在真空下浓缩和干燥。使用配备有电喷雾界面和UV二极管阵列检测器的Agilent 1100系列液相层析/质量选择检测器(质量Selective Detector，MSD)(单四极杆)进行分析型HPLC/MS。在25℃，在Varian Mercury plus上记录NMR谱，其中在400MHz下记录¹H、在101MHz下记录¹³C的NMR谱。数据表示如下：化学位移(ppm)，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，app＝明显)，耦合常数(Hz)，积分。溶剂残留峰用作内标(CD3OD ¹H：3.31ppm，¹³C：49ppm；DMSO-d6¹H：2.50ppm和CDCl3¹H：7.26ppm)。所制备的化合物被给予从软件Accelrys draw 4.2和Dotmatics获得的IUPAC名称。此外，用商品名或俗名来指代许多商业上可用的原料和试剂。除非在标题中明确指出，否则都是在假定氨基噻二嗪化合物作为游离碱分离的情形下计算产量。但是，分离的化合物也可以全部或部分是HBr(或HCl)盐。

实施例1：5-(2-甲氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)1-氯-4-甲氧基-丁-2-酮的制备。

在0℃下，向无水AlCl3(4.87g，36.6mmol)溶于50mL无水CH2Cl2所形成的溶液中逐滴滴加3-氯-2-乙氧基甲氧基-丙烯(5.0g，36.6mmol)的CH2Cl2溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测该反应，反应完成后，用200mL冰水淬灭反应混合物，然后对混合物进行标准醚处理，逐渐达到4g(80％)的所需产物产率，该产物为棕色液体，将以粗产品在下一步骤中使用。

B)5-(2-甲氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备。

在室温下，向1-氯-4-甲氧基丁-2-酮(4.0g，29.3mmol)溶于40mL乙腈所形成的溶液中加入氨基硫脲(2.67g，29.3mmol)。加完后，将反应混合物升至回流并在回流温度下保持8小时。通过TLC监测反应，反应完成后，真空蒸发溶剂，将粗制反应混合物溶于THF中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后蒸发溶剂并用甲醇-CH2Cl2(9∶1)通过柱层析纯化，得到1.1g(22％)的5-(2-甲氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺，其为浅黄色固体。

实施例2：5-间甲苯基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

在0℃下，向3-甲基苯甲酰甲基溴(1.0g，4.3mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氨基硫脲(400mg，4.3mmol)，加入完成后，使混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得浆液冷却至-20℃，过滤收集沉淀，用冷乙醇洗涤并真空干燥。将淡黄色固体悬浮于20mL含有1mL 48％氢溴酸水溶液的乙醇中。将混合物加热回流30分钟，然后冷却至室温过夜。将沉淀物过滤并使用己烷∶EtOAc(49∶1)通过硅胶柱层析纯化，得到950mg(70％)的5-间甲苯基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐。

实施例3：5-(3-氯-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)2-溴-1-(3-氯-苯基)-乙酮的制备。

在5-10℃下，向搅拌着的1-(3-氯-苯基)-乙酮(5.0g，32.3mmol)的氯仿(75mL)溶液中加入溴(1.66mL，32.2mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测该反应，反应完成后，用10％Na2S2O3溶液(100mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(50mL)萃取。用水(400mL)洗涤有机层，干燥并浓缩，得到7.2g(96％)的2-溴-1-(3-氯-苯基)-乙酮粗制产物，将其不经纯化而用于下一步骤。

B)5-(3-氯-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在0℃下，向搅拌着的2-溴-1-(3-氯-苯基)-乙酮(4.0g(粗制)，17.0mmol)的乙醇(40mL)溶液中分批加入氨基硫脲(1.0g，12.0mmol)。加完后，将混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌8小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物冷却至-20℃，过滤收集沉淀，用冷乙醇洗涤并真空干燥。将淡黄色固体再次悬浮于20mL乙醇和1mL 48％HBr水溶液中。将混合物加热回流30分钟，然后冷却至室温过夜。过滤沉淀并使用己烷∶EtOAc(49∶1)通过硅胶柱层析纯化，得到750mg(14％)的5-(3-氯-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐，其为黄色固体。

实施例4：5-(3-甲氧基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

在0℃下，向3-甲氧基苯甲酰甲基溴(1.0g，4.4mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氨基硫脲(397mg，4.4mmol)，加入完成后，使混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得浆液冷却至-20℃，过滤收集沉淀，用冷乙醇洗涤并真空干燥。将淡黄色固体悬浮于20mL含有1mL 48％氢溴酸水溶液的乙醇中。将混合物加热回流30分钟，然后冷却至室温过夜。过滤沉淀并使用己烷∶EtOAc(49∶1)通过硅胶柱层析纯化，得到395mg(30％)的5-(3-甲氧基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐，其为灰白色固体。

实施例5：(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸苄酯

在0℃下，将氢化钠(60％；168mg，4.2mmol)分批加入到搅拌着的苄醇(0.3mL，2.8mmol)的无水THF(10mL)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。在0℃下，将(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸酯(600mg，2.8mmol)的THF(8mL)溶液缓慢加入到反应混合物中并在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵(10ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(10×3ml)萃取，用盐水(15×1mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。该粗制化合物通过制备型TLC纯化，其中使用乙酸乙酯(20％)的石油醚溶液作为洗脱液，得到44mg(6％)的(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸苄酯，其为黄色固体。

用另外600mg(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸酯(600mg，2.8mmol))再次合成并分离出61mg(8％)的(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸苄酯。合并2批产物并将其溶于二氯甲烷，蒸发得到103mg的2-氨基-6H-[1，3]噻二嗪-5-基-乙酸苄酯，其为黄色固体[TLC系统∶己烷∶乙酸乙酯(5∶5)；Rf值：0.56]。

实施例6：(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸乙酯盐酸盐

A)3-氯-2-氧代-丙基丙酸酯的制备。

在室温下向二氯丙酮(5.0g，39.3mmol)和丙酸(3.0g，39.3mmol)的DMF(25mL)溶液中加入碳酸氢钠(3.3g，39.3mmol)。将反应物搅拌24小时，然后用水淬灭反应混合物，然后进行标准乙酸乙酯处理，得到6.0g粗制产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。

B)(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备

在室温下，向3-氯-2-氧代-丙基丙酸酯(4.0g，24.0mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入氨基硫脲(2.2g，24.0mmol)的CH3CN溶液，并且在添加之后，将混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发掉溶剂并使用MeOH∶CH2Cl2(7∶93)通过硅胶柱层析进行纯化，得到900mg(15％)的(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸乙酯盐酸盐，其为浅黄色固体。

实施例7：5-(2-异丙氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-异丙氧基-丁-2-酮的制备。

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(10.0g，0.14mol)和异丙醇(8.41g，0.14mol)的溶液中加入两滴浓H2SO4，加入后，将反应混合物的温度升至室温并搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，然后进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制产物，其为无色油状物。所述粗制产物足够纯净，可用于下一步的反应。

B)1-溴-4-异丙氧基-丁-2-酮的制备。

在4℃下，向4-异丙氧基-丁-2-酮(3.64g，28.0mmol)的无水甲醇(50mL)溶液中加入溴(1.5mL，28.0mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入100mL 1M的K2CO3，真空浓缩混合物并用200mL乙醚/甲苯(1∶1)萃取两次。用40mL 1M的K2CO3对萃取物进行两次洗涤，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于200mL THF和100mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并用环己烷/乙醚(1∶1)萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到粗制溴代酮，其为无色液体。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)5-(2-异丙氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备。

在室温下，向1-溴-4-异丙氧基-丁-2-酮(700mg，3.3mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入氨基硫脲(300mg，3.3mmol)并搅拌过夜。真空蒸发溶剂，然后使用MeOH∶EtOAc(1∶4)通过硅胶柱层析纯化，得到270mg(29％)的5-(2-异丙氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐，其为黄色固体。

实施例8：5-(2-丁氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-丁氧基-丁-2-酮的制备。

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(10.0g，11.7ml，0.14mol)和正丁醇(10.5g，13.0ml，0.14mol)溶液中加入浓H2SO4(2.5ml)和水(2.5ml)，完成加入后，使反应温度升至室温，然后在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，然后进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制产物。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

B)1-溴-4-丁氧基-丁-2-酮的制备。

在4℃下，向4-丁氧基-丁-2-酮(14.2g，98.0mmol)的无水甲醇(56.0mL)溶液中加入溴(5.1mL，98.0mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入K2CO3水溶液(1M，170ml)，真空浓缩混合物并用200ml乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用70mL 1M K2CO3溶液洗涤两次，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于680mL THF和170mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后将混合物真空浓缩并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到2.8g粗制溴代酮。粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)5-(2-丁氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备。

在室温下，向1-溴-4-丁氧基-丁-2-酮(6.70g，30.0mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入氨基硫脲(2.70g，30.0mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物过滤并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶4)通过硅胶柱层析纯化固体，得到1.0g(16％)所需产物，为其黄色固体。

实施例9：5-(2-环己氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-环己氧基-丁-2-酮的制备。

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(3.5g，0.05mol)和环己醇(5.0g，0.05mol)的溶液中加入浓H2SO4(0.1mL)，加入后，将反应混合物的温度升至室温并搅拌3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，然后进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制产物(6.65g)。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

B)1-溴-4-环己氧基-丁-2-酮的制备。

在4℃下，向4-环己氧基-丁-2-酮(5.0g，29.4mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中加入溴(1.5mL，29.4mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入60mL 1M K2CO3，将混合物真空浓缩并用200mL乙醚/甲苯(1∶1)萃取两次。将萃取物用100mL 1M K2CO3洗涤两次，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于120mL THF和60mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流3小时。然后将混合物真空浓缩并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到3.5g粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)5-(2-环己氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向1-溴-4-环己氧基-丁-2-酮(735mg，2.95mmol)的EtOH(7.5mL)溶液中加入氨基硫脲(270mg，2.96mmol)并将该反应搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂，并使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)通过硅胶柱层析进行纯化，得到120mg的5-(2-环己氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐，其为灰白色固体。

1 实施例10：5-(2-苄氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-苄氧基-丁-2-酮的制备。

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(10.0g，0.14mmol)和苯甲醇(15.4g，0.14mmol)的溶液中加入两滴浓H2SO4。加完后，将反应混合物的温度升至室温，并搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，然后进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制产物。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

B)4-苄氧基-1-溴-丁-2-酮的制备

在4℃下，向4-苄氧基-丁-2-酮(5.0g，28.0mmol)的无水甲醇(50mL)溶液中加入溴(1.5mL，28.0mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，在此期间，溴的颜色消失。然后加入100mL 1M K2CO3，真空浓缩混合物并用200mL乙醚/甲苯(1∶1)萃取两次。用40mL 1M K2CO3洗涤萃取物两次，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于200mL THF和100mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并用环己烷/乙醚(1∶1)萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到2.8g粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)5-(2-苄氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的4-苄氧基-1-溴-丁-2-酮(1.6g，6.22mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入氨基硫脲(560mg，6.21mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂，并使用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)通过硅胶柱层析进行纯化，得到5-(2-苄氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐(900mg)，其为灰白色固体。

实施例11：(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸丁酯

在0℃下，将氢化钠(60％；290mg，7.45mmol)分批加入到搅拌着的正丁醇(0.43mL，4.97mmol)的无水THF(10mL)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。在0℃下，将(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基-乙酸酯(1.0g，4.97mmol)的THF(8mL)溶液逐滴添加到反应混合物中，并在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵(30ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(20×3ml)萃取，用盐水(20×1mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到800mg粗制化合物。将400mg该粗制化合物材料通过制备型TLC纯化两次，其中使用乙酸乙酯(20％)的石油醚溶液作为洗脱液，得到51mg(9％)(2-氨基-6H-[1，3]噻二嗪-5-基)-乙酸丁酯，其为淡黄色固体。[TLC系统：己烷∶乙酸乙酯(1∶1)；Rf值：0.56]。

实施例12：5-(4-丙基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)2-溴-1-(4-丙基-苯基)-乙酮的制备

在0℃下，向搅拌着的4-丙基苯乙酮(5.0g，30.0mmol)的CHCl3(50mL)溶液中加入溴(4.9g，30.0mmol)的CHCl3(10mL)溶液，并将混合物在相同温度下再搅拌30分钟。通过TLC监测反应，反应完成后，加入硫代硫酸钠溶液，然后进行标准CH2Cl2处理，得到粗制残余物，将该残余物使用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)通过硅胶柱层析进行纯化，得到4.7g所需产物，其为液体。

B)5-(4-丙基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的2-溴-1-(4-丙基-苯基)-乙酮(4.0g，16.0mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入氨基硫脲(1.5g，16.0mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析对固体进行纯化，得到所需产物(1.40g)，其为粉红色固体。

实施例13：5-(4-环己基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)2-溴-1-(4-环己基-苯基)-乙酮的制备。

在0℃下，向搅拌着的4-环己基苯乙酮(2.0g，9.8mmol)的THF(30mL)溶液中加入催化量的AlCl3和溴(2.0g，12.8mmol)，并将混合物在相同温度下再搅拌30分钟。通过TLC监测反应，反应完成后，加入硫代硫酸钠溶液，然后进行标准CH2Cl2处理，得到粗制残余物，使用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)通过硅胶柱层析对该残余物进行纯化，得到2.1g所需产物，其为液体。

B)5-(4-环己基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向2-溴-1-(4-环己基-苯基)-乙酮(2.0g，7.1mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入氨基硫脲(650mg，13.4mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂，并使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)通过硅胶柱层析对固体进行纯化，得到所需产物(900mg)，其为橙色固体。

实施例14：6-丁氧基-5，6，7，8-四氢-4aH-苯并[1，3，4]噻二嗪-3-基胺

A)1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的制备。

在0℃下，在15分钟内，将硼氢化钠(370mg，9.6mmol)分批加入到搅拌着的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(1.0g，6.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中。将反应物质加热至室温并再搅拌2小时。蒸发甲醇并用水稀释残余物。用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到0.9g(90％)1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇，其为棕色油状物。[TLC系统：3∶7 乙酸乙酯/石油醚；Rf值：0.15]

B)8-丁氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备

在0℃下，在15分钟内，将氢化钠(矿物油的60％；1.0g，25.0mmol)分批加入到1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(1.0g，6.3mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。冷却至0℃，在15分钟内逐滴加入丁基碘(2.3g，12.6mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液。加热回流过夜。冷却至室温，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过使用5％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂、在硅胶(60-120目)上进行柱层析来纯化粗制化合物，得到360mg(26.7％)8-丁氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷，其为棕色油状物。[TLC系统：1∶1 乙酸乙酯/石油醚；Rf值：0.6]

C)4-丁氧基-环己酮的制备

将2N盐酸(10mL)加入搅拌着的8-丁氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.3g，6.1mmol)的丙酮(10mL)溶液中并搅拌1小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.0g(97％)4-丁氧基-环己酮，其为棕色油状物。[TLC系统：1.5∶8.5 乙酸乙酯/石油醚；Rf值：0.5]

D)2-溴-4-丁氧基-环己酮的制备

在0℃下，将溴(940mg，5.9mmol)的氯仿(5mL)溶液在15分钟内逐滴加入到搅拌着的4-丁氧基-环己酮(1.0g，5.9mmol)的氯仿(70mL)溶液中。升温至室温并搅拌3小时。用水稀释，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂并真空干燥，得到800mg(54.5％)2-溴-4-丁氧基-环己酮，其为深棕色油状物。[TLC系统：1.5∶8.5 乙酸乙酯/石油醚；Rf值：0.65]

E)6-丁氧基-5，6，7，8-四氢-4aH-苯并[1，3，4]噻二嗪-3-基胺的制备

将氨基硫脲(300mg，3.2mmol)加入到2-溴-4-丁氧基-环己酮(80mg，3.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中，并在室温下继续搅拌3小时。过滤沉淀固体并用乙醚洗涤。使该化合物在1∶3 甲醇/乙醚中重结晶而纯化，得到150mg(19.3％)6-丁氧基-5，6，7，8-四氢-4aH-苯并[1，3，4]噻二嗪-3-基胺，其为白色固体。[TLC系统：1∶9 甲醇/氯仿；Rf值：0.4]

实施例15：5-(4-苯基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-3-基胺氢溴酸盐

A)2-乙酰基-5-苯基-戊酸乙酯的制备

将钠(1.6g，69.5mmol)溶于乙醇(36ml)中，向该溶液中加入乙酸乙酯(2.50ml，19.6mmol)，将反应混合物加热回流。在回流条件下，在3小时内分批加入(3-溴-丙基)-苯(5.0g，21.8mmol)，并继续回流9小时。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，蒸发滤液，得到粗制材料，由于NMR和质谱显示已经形成了所需的化合物，因此将其不经纯化而用于下一步。

B)6-苯基-己-2-酮的制备

将2-乙酰基-5-苯基-戊酸乙酯(10.0g，40.0mmol)溶于5％NaOH溶液(56.5ml)所形成的溶液在室温下搅拌5小时。通过TLC监测反应，反应完成后，用50％H25O4(pH＝2)酸化混合物。然后将混合物浓缩至质量变为一半，将反应混合物冷却至0℃。向该混合物中加入饱和K2CO3溶液，将所述混合物进行标准醚处理，得到所需产物，其为液体，将其不经纯化而用于下一步。

C)1-溴-6-苯基-己-2-酮的制备

在4℃下，向6-苯基-己-2-酮(3g，17.0mmol)的无水甲醇(12mL)溶液中加入溴(0.87mL，17.0mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入50mL 1M K2CO3，真空浓缩混合物并用50mL乙酸乙酯萃取两次。用20mL 1M K2CO3洗涤两次萃取物，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于100mL THF和50mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到2.8g粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

D)5-(4-苯基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

在室温下，向搅拌着的1-溴-6-苯基-己-2-酮(900mg，3.55mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入氨基硫脲(320mg，3.51mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。通过TLC监测反应，并且在反应完成之后，蒸馏出溶剂，使用MeOH∶CHCl3(1∶9)通过柱层析纯化粗制残余物，得到400mg具有小杂质的所需产物，并进一步通过制备型HPLC纯化，得到纯的所需产物(340mg)，其为白色固体。

实施例16：5-(5-苯氧基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)(5-溴-戊氧基)-苯的制备。

向搅拌着的苯酚(20.0g，0.21mol)的水(71ml)溶液中加入1，5-二溴戊烷(61.0g，0.26mol)，将反应混合物加热至回流，并在回流条件下加入NaOH溶液(9.3g NaOH溶于21ml水中)。加完后继续回流4.5小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温，分离并丢弃上层，用苯洗涤下层。用稀NaOH溶液和水洗涤合并的苯层。干燥有机层，然后减压蒸发，得到粗制的所需产物(61.0g)，使用己烷通过柱层析进行纯化，得到28.0g纯的所需产物，其为液体。

B)6-苯氧基-己腈的制备

向搅拌着的(5-溴-戊氧基)-苯(28.0g，115.0mmol)的乙醇(114ml)溶液中加入KCN水溶液(9.0g，138.0mmol)，将混合物加热回流28小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温，然后蒸发乙醇，用乙酸乙酯萃取水层，用稀NaOH溶液洗涤乙酸乙酯层，干燥有机层并蒸发，得到所需产物，其为结晶固体(20.0g)。

C)6-苯氧基己酸的制备

向搅拌着的6-苯氧基己腈(8.6g，45.0mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入NaOH水溶液(3.6g溶于20mL水中)，加入完成后，将反应混合物加热回流过夜。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至0℃，通过加入6N HCl将反应混合物的pH值调节至4，然后进行标准CH2Cl2处理，得到9.4g所需产物，其为白色结晶固体。

D)6-苯氧基-己酰氯的制备

在0℃下，向搅拌着的6-苯氧基己酸(5.0g，24.0mmol)的无水甲苯(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(2.1ml，28.8mmol，溶于0.5ml DMF中)，加入后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后回流3小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后蒸发溶剂，得到5.0g所需产物，其为黑色液体，并进一步用该粗制材料继续反应。

E)1-溴-7-苯氧基-庚-2-酮的制备

在-10℃下，向搅拌着的6-苯氧基-己酰氯(5g，22.0mmol)的CH2Cl2溶液中加入CH2N2(88.0mmol，由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于CH2Cl2(ml)中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(2∶98)作为洗脱溶剂，将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(2.8g)，其为结晶固体。

F)5-(5-苯氧基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-7-苯氧基-庚-2-酮(894mg，9.8mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入氨基硫脲(2.80g，9.8mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。通过TLC监测反应，并且在反应完成之后，蒸馏出溶剂，使用MeOH∶CHCl2(1∶9)通过柱层析纯化粗制残余物，得到400mg具有小杂质的所需产物，并进一步通过制备型HPLC纯化，得到纯的所需产物(1.2g)，其为灰色固体。

实施例17：10，10a-二氢-9H-1-硫杂-3，4-二氮杂-菲-2-基胺氢溴酸盐

A)2-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.0g，34.0mmol)的无水醚(20ml)溶液中分批加入NBS(6.4g，0.36mol)和NH4OAc(260mg，3.40mmol)，然后在相同的温度下再搅拌1小时。之后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在相同的温度下再搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，用水和盐水洗涤滤液。用Na2SO4干燥有机层，浓缩滤液，得到5.4g所需的粗制产物，将其不经进一步纯化而用于下一步。

B)10，10a-二氢-9H-1-硫杂-3，4-二氮杂-菲-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的2-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.4g，23.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入氨基硫脲(1.60g，17.9mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，并使用MeOH∶CHCl3(1∶9)通过柱层析纯化粗制残余物，得到纯的所需产物(1.2g)，其为棕色固体。

实施例18：(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸异丙酯

A)5-(2-氯-1-羟基-亚乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-4，6-二酮

将吡啶(8.22g，69.44mmol)加入到2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-4，6-二酮(5.0g，34.72mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，接着逐滴加入氯乙酰氯(7.84g，69.44mmol)。将反应物在室温下搅拌2.5小时。真空蒸发挥发物，得到5.2g(60％)5-(2-氯-1-羟基-亚乙基)-2，2-二甲基-[1，3]-二恶烷-4，6-二酮20a，将其不经进一步纯化而用于随后的步骤。[TLC系统：1∶9 甲醇/氯仿；Rf值：0.25]

B)4-氯-3-氧代-丁酸异丙酯

将20a(5.1g，23.18mmol)的异丙醇(50mL)溶液回流3小时。蒸发掉过量的异丙醇，得到粗制产物，将其通过硅胶(60-120目)柱层析纯化，其中使用8％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，得到1.1g(27％)4-氯-3-氧代-丁酸异丙酯20b。[TLC系统：1.5∶8.5 乙酸乙酯/石油醚；Rf值：0.75]

c)(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸异丙酯

将20b(0.5g，2.80mmol)溶于乙腈(10mL)和氨基硫脲(0.25g，2.80mmol)中并在室温下搅拌2小时。形成白色沉淀，过滤固体，先用乙腈、然后用醚洗涤该固体。将固体溶于水中，用碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥萃取物。真空浓缩，得到0.25g(42％)(2-氨基-6H-[1，3，4]-噻二嗪-5-基)-乙酸异丙酯，其为固体。[TLC系统：1∶9 甲醇/氯仿；Rf值：0.4]

实施例19：5-庚基-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)2-乙酰基辛酸乙酯的制备

将钠(1.2g，54.5mmol)溶于乙醇(27ml)中，向此溶液加入乙酰乙酸乙酯(6.90ml，54.5mmol)，将反应混合物加热回流。在回流条件下，在3小时内逐滴加入1-溴己烷(10.0g，60.0mmol)，并继续回流9小时。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，蒸发滤液，得到粗制材料(4.0g)，由于NMR和质谱显示已经形成了所需的化合物，因此将其不经纯化而用于下一步。

B)壬-2-酮的制备

将2-乙酰基-辛酸乙酯(4.0g，18.6mmol)的5％NaOH水溶液(22.6ml)在室温下搅拌5小时。通过TLC监测反应，反应完成后，用50％H2SO4(pH＝2)酸化混合物。然后将混合物浓缩至质量变为一半，将反应混合物冷却至0℃。向此混合物中加入饱和K2CO3溶液，将混合物进行标准醚处理，得到1.0g所需产物，其为液体，将其不经纯化而用于下一步。

C)1-溴-壬-2-酮的制备

在4℃下，向6壬-2-酮(800mg，5.60mmol)的无水甲醇(4mL)溶液中加入溴(0.9mL，0.30ml，5.6mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入50mL 1M K2CO3，真空浓缩混合物并用50mL乙酸乙酯萃取两次。用20mL 1M K2CO3洗涤萃取物两次，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于100mLTHF和50mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到600mg粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

D)5-庚基-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-壬-2-酮(1.0g，11.4mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入氨基硫脲(2.5g，11.4mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，并使用MeOH∶CHCl3(5∶95)通过柱层析纯化粗制残余物，得到230mg具有小杂质的所需产物，并进一步通过制备型HPLC纯化，得到100g纯的所需产物，其为深棕色半固体。

实施例20：4-(2-氨基-4H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-苯甲酸乙酯

A)4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸乙酯的制备

在-10℃至0℃下，向搅拌着的4-乙酰基-苯甲酸乙酯(3.0g，15.6mmol)的无水CCl4(150ml)溶液中非常缓慢地加入溴(0.75ml，14.8mmol，溶于15ml CCl4中)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并进行标准CH2Cl2处理，得到4.40g所需产物，其为液体。

B)4-(2-氨基-4H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-苯甲酸乙酯的制备

在室温下，向搅拌着的4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸乙酯(4.4g，16.2mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入氨基硫脲(1.47g，16.2mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，并使用MeOH∶CHCl3(1∶9)通过柱层析纯化粗制残余物(4.0g)，得到纯的所需产物(200mg)，其为浅棕色固体。

实施例21：5-(4-苯基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)1-(3，5-二甲基-苯基)-乙酮的制备

向搅拌着的1-碘-3，5-二甲基苯(2.0g，8.61mmol)的无水DMF(40ml)溶液(通过氩气脱气)中加入LiCl(1.80g，43.00mmol)、Pd(dba)3(98.6mg，0.11mmol)、EtNiPr2(2.95ml，17.23mmol)和乙酸酐(2.5ml)。将烧瓶用氩气脱气并在100℃下搅拌混合物7小时。通过TLC监测反应，反应完成后，冷却混合物，然后进行标准醚处理，得到1.4g所需产物，其为液体，由于NMR和质谱显示已经形成了所需的化合物，因此将其不经纯化而用于下一步。

B)2-溴-1-(3，5-二甲基-苯基)-乙酮的制备

在-10℃至0℃下，向搅拌着的1-(3，5-二甲基-苯基)-乙酮(1.40g，9.4mmol)的无水CCl4(100ml)溶液中非常缓慢地加入溴(0.50ml，9.4mmol，溶于10ml CCl4中)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将硫代硫酸钠溶液加入到反应混合物中，并进行标准CH2Cl2处理，得到1.0g所需产物，其为液体，由于该粗制品的NMR显示已经形成了所需的化合物，因此并将其不经纯化而用于下一步。

C)5-(3，5-二甲基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的2-溴-1-(3，5-二甲基-苯基)-乙酮(1.0g，3.60mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入氨基硫脲(328mg，3.60mmol)，并在相同温度下再搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，并使用MeOH∶CHCl3(1∶9)通过柱层析纯化粗制残余物，得到200mg纯的所需产物，其为白色固体。

实施例22：5-(3-甲氧基-丙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-甲氧基-丁-1-醇的制备。

在0℃和氮气氛中，在20分钟内，向搅拌着的NaH(13.5g，50％，0.14mol)的THF(250mL)溶液中加入1，4-丁二醇(25.0，0.277mol)，然后在相同的温度下逐滴加入MeI。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物冷却至0℃，然后加入乙酸调节pH至中性。将全部反应混合物浓缩，过滤并蒸馏滤液，得到所需产物(7.50g)，其为淡黄色液体。

B)4-甲氧基-丁酸的制备

向搅拌着的4-甲氧基-丁-1-醇(14.2g，98.0mmol)的丙酮(200mL)溶液中加入Jones试剂(70mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应，反应完成后，用异丙醇淬灭混合物直至颜色变绿。过滤混合物，从滤液中蒸馏出丙酮。之后，用NaCl水溶液使混合物饱和，再进行标准醚处理，得到粗制残余物(18.1g)，其为黄色液体。

C)4-甲氧基-丁酰氯的制备

在0℃下，向搅拌着的4-甲氧基-丁酸(18.0g，0.15mol)的甲苯(100mL)溶液中加入亚硫酰氯(11.3mL，0.15mol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，得到19.0g粗制品，将其不经纯化而直接用于下一步。

D)1-溴-5-甲氧基-戊-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的4-甲氧基-丁酰氯(9.0g，65.8mmol)的醚(30mL)溶液中加入CH2N2(0.26mmol，由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(20∶80)作为洗脱溶剂、将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(4.0g)，其为棕色液体。

E)5-(3-甲氧基-丙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向1-溴-5-甲氧基-戊-2-酮(4.0g，20.5mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入氨基硫脲(1.70g，18.4mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CHCl3(5∶95)通过硅胶柱层析纯化固体物质(2.3g)，得到250mg所需产物，其为黄色固体。

实施例23：5-(5-甲氧基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)6-甲氧基-己-1-醇的制备

在0℃下，在30分钟内，向搅拌着的己烷-1，6-二醇(50.0g，0.42mol)的THF(750mL)溶液中分批加入氢化钠(考虑50％的油溶液，20.3g，0.84mol)并在相同温度下搅拌30分钟。之后在20分钟内逐滴加入甲基碘，然后在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物冷却至0℃，接着加入冰水。浓缩反应混合物，将粗制品溶于500mL水中，然后用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发，得到粗制材料(52.4g)，由于GCMS显示已经形成了所需化合物，因此将该粗制材料不经纯化而用于下一步。

B)6-甲氧基-己酸的制备

向搅拌着的6-甲氧基-己-1-醇(52.4g，0.39mol)的丙酮(500mL)溶液中逐滴加入Jones试剂(约150mL；其制备方式如下：在0℃下用水稀释CrO3(53.4g)的浓H2SO4(46mL)溶液，稀释到体积为200mL)，直到反应的颜色变成红棕色(Jones试剂的颜色)。然后加入异丙醇以破坏过量的试剂直到反应混合物的颜色变为绿色；蒸发溶剂，得到粗制残余物；将该残余物溶于水中并用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，得到粗制残余物(47.4g)。然后使用乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱层析纯化该粗制残余物，得到纯的所需产物(35.0g)，其为液体。

C)1-溴-7-甲氧基-庚-2-酮的制备

在0℃下，在催化量的DMF存在下，向搅拌着的6-甲氧基-己酸(10.0g，68.4mmol)的无水甲苯(100mL)溶液中加入亚硫酰氯(6.1mL，82.1mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在110℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂并使粗制品溶于无水醚(50mL)中。在0℃下，向该溶液加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-78℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-78℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂，得到所需的粗制产物(4.1g)，其为液体，由于GCMS显示已经形成了所需的化合物，因此将该粗制产物不经纯化而用于下一步。

D)5-(5-甲氧基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-7-甲氧基-庚-2-酮(75％纯度，14.3g，64.0mmol)的EtOH(35mL)溶液中加入氨基硫脲(4.50g，48.0mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，得到固体物质。我们重复了相同规模的最后两批，并一起使用MeOH-CH2Cl2(MeOH浓度范围为5％-7％)通过硅胶柱层析进行纯化，得到所需产物(7.0g)，其为灰白色固体。

实施例24：3-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-苯甲酸乙酯氢溴酸盐

A)3-乙酰基-苯甲酸乙酯的制备

在0℃下，向搅拌着的3-乙酰基-苯甲酸(1.0g，6.09mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.55mL，7.5mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，在0℃下，逐滴加入乙醇。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌48小时。之后，从反应混合物中除去乙醇，并进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(900mg)，其为液体。

B)3-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸乙酯的制备

在-10℃至0℃下，向搅拌着的3-乙酰基-苯甲酸乙酯(900mg，4.68mmol)的无水CCl4(150ml)溶液中非常缓慢地加入溴(0.20ml，4.20mmol，溶于10ml CCl4中)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并进行标准CH2Cl2处理，得到1.0g所需产物，其为液体，将其不经纯化而用于下一步。

C)3-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-苯甲酸乙酯的制备

在室温下，向搅拌着的3-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸乙酯(1.0g，3.68mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入氨基硫脲(336mg，3.68mmol)，并在相同温度下再搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，并使用MeOH∶CHCl3(5∶95)通过柱层析纯化粗制残余物，得到所需产物(250mg)，其为橙色固体。

实施例25：5-[3-(丁氧基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)1-(3-丁氧基-苯基)-乙酮的制备

在0℃下，向搅拌着的1-(3-羟基-苯基)-乙酮(5.0ml，36.7mmol)的DMF(50ml)溶液中缓慢加入K2CO3(6.1g，44.0mmol)、[18]冠醚(催化量)和丁基溴(4.7mL，44.0mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，加入水并进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制残余物；将该残余物使用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)通过柱层析进行纯化，得到所需产物(7.0g)，其为固体。

B)2-溴-1-(3-丁氧基-苯基)-乙酮的制备。

在-10℃至0℃下，向搅拌着的1-(3-丁氧基-苯基)-乙酮(5.0g，26.0mmol)的无水CHCl3(50m1)溶液中非常缓慢地加入溴(1.30ml，26.0mmol，溶于15ml CHCl3中)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将硫代硫酸钠溶液加入到反应混合物中，并进行标准乙酸乙酯处理，得到1.0g所需产物，其为液体，由于该粗制品的NMR显示已经形成了所需的化合物，因此将其不经纯化而用于下一步。

C)5-(3-丁氧基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的2-溴-1-(3-丁氧基-苯基)-乙酮(2.4g，8.98mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入氨基硫脲(820mg，8.98mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过柱层析纯化粗制残余物，得到纯的所需产物(200mg)，其为黄色固体。

实施例26：5-(4a，8a-二氢-萘-1-基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)2-溴-1-萘-1-基-乙酮的制备

在-10℃至0℃下，向搅拌着的1-萘-1-基-乙酮(3.0g，17.62mmol)的无水CCl4(200ml)溶液中非常缓慢地加入溴(0.9mL，17.62mmol，溶于15ml CCl4中)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将硫代硫酸钠溶液加入到反应混合物中，并进行标准CH2Cl2处理，得到粗制的所需产物(4.5g)，由于该粗制品的NMR显示已经形成了所需的化合物，因此将其不经纯化而用于下一步。

B)5-(4a，8a-二氢-萘-1-基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向2-溴-1-萘-1-基-乙酮(4.5g，18.06mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入氨基硫脲(1.6g，18.06mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到3.0g所需产物，其为黄色固体。

实施例27：5-萘-2-基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)2-溴-1-萘-2-基-乙酮的制备

在-10℃至0℃下，向搅拌着的1-萘-2-基-乙酮(5.0g，29.0mmol)的无水CHCl3(50ml)溶液中非常缓慢地加入溴(1.5ml，29.0mmol，溶于15ml CHCl3中)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将硫代硫酸钠溶液加入到反应混合物中，并进行标准乙酸乙酯处理，得到1.0g所需产物，其为液体，并使用15％乙酸乙酯-己烷通过柱层析纯化，得到纯的所需产物(4.6g)，其为液体。

B)5-萘-2-基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的2-溴-1-萘-2-基-乙酮(4.60g，18.0mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入氨基硫脲(1.68g，18.0mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到1.6g所需产物，其为黄色固体。

实施例28：5-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-6H-(1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)4-苯氧基-丁-2-酮的制备

在-78℃下，向搅拌着的苯酚(112.8g，1.2mol)的CH3CN溶液中加入甲基乙烯基酮(10mL，0.12mol)和PMe3(1M的THF溶液，6mL，6.0mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至45℃，并在相同温度下搅拌20小时。通过TLC监测反应，反应完成后，向混合物中加入水并进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制产物；将其使用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)通过柱层析纯化，得到所需产物(1.4g)，其为液体。

B)1-溴-4-(4-溴-苯氧基)-丁-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的4-苯氧基-丁-2-酮(1.0g，6.0mmol)的无水甲醇(4mL)溶液中加入溴(0.30mL，6.0mmol)，之后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后蒸出MeOH，并将残余物溶于1M KHCO3(12mL)溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，并浓缩。将残余物溶于200mL THF(24mL)中，然后加入1M H2SO4(12mL)，将混合物加热回流1小时。之后，真空浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3溶液洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到1.12g粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)5-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-4-(4-溴-苯氧基)-丁-2-酮(470mg，1.90mmol)的EtOH(4.7mL)溶液中加入氨基硫脲(177mg，1.9mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质(640mg)，得到所需产物(35mg)，其为绿色固体。

实施例29：5-(2-苯氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)1-溴-4-苯氧基-丁-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的3-苯氧基-丙酸(6.0g，36.0mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.2mL，43.2mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂。将粗制品溶解在醚中，在0℃下，向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(10∶90)作为洗脱溶剂，将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(2.30g)，其为棕色液体，将其不经纯化而用于下一步。

B)5-(2-苯氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向1-溴-4-苯氧基-丁-2-酮(400mg，1.65mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入氨基硫脲(150mg，1.65mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(10∶90)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到230mg所需产物，其为黄色固体。

实施例30：5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙酸甲酯的制备

在0℃下，向搅拌着的2-甲氧基乙醇(10.0g，0.13mol)的丙烯酸甲酯(11.0g，0.13mol)溶液中加入钠(300mg)，并在室温下、在氮气氛中搅拌16小时。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，用醚稀释混合物并用水洗涤。(用Na2SO4)干燥醚层并浓缩，得到13.0g所需产物，其为液体，由于NMR显示已经形成了所需化合物，因此将其不经纯化而用于下一步反应。

B)3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙酸的制备

在室温下，向搅拌着的3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙酸甲酯(10.0g，0.061mol)的乙醇(100mL)溶液中加入NaOH水溶液(3.20g，0.08mol，溶于100mL水中)，并在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发乙醇并使用6N HCl将反应混合物的pH调节至4.5。之后，对反应进行标准氯仿处理，得到所需产物(8.3g)，其为液体，由于NMR显示已经形成了所需化合物，因此将其不经纯化而用于下一步反应。

C)3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙酰氯的制备

在0℃下，向搅拌着的3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙酸(6.0g，36.0mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.2mL，43.2mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，将其直接用于下一步。

D)5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在0℃下，向搅拌着的3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙酰氯(5.0g，0.034mol)的醚(30mL)溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。将粗制的反应混合物溶于EtOH(30mL)中并加入氨基硫脲。加完后，在室温下将混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CHCl3(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到所需产物(400mg)，其为棕色粘性固体。

实施例31：5-(2-己氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-己氧基-丁-2-酮的制备。

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(3.80g，4.50mL，53.8mmol)和正己醇(5.0g，48.9mmol)的溶液中加入50％H2SO4(1.0mL)，加入后，将反应混合物的温度缓慢升至室温并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入醚，然后进行标准醚处理，得到所需产物(9.0g)，其为液体。

B)1-溴-4-己氧基-丁-2-酮的制备

在0℃下，向4-己氧基-丁-2-酮(9.0g，52.0mmol)的无水甲醇(30mL)溶液中加入溴(2.4mL，47.0mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入K2CO3水溶液(1M，170ml)，真空浓缩混合物并用200ml乙酸乙酯萃取两次。用70mL 1M K2CO3溶液洗涤萃取物两次，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于680mL THF和170mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到4.40g粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)5-(2-己氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备。

在室温下，向搅拌着的1-溴-4-己氧基)-丁-2-酮(4.4g，17.5mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入氨基硫脲(1.60g，17.5mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到1.2g所需产物，其为灰白色固体。

实施例32：5-[2-(联苯-4-基甲氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-(联苯-4-基甲氧基)-丁-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的联苯-4-甲醇(3.0g，16.2mmol)和甲基乙烯基酮(1.14g，16.2mmol)的溶液中加入50％H2SO4(1.0mL)，加入后，将反应混合物的温度缓慢升至室温并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入醚，然后进行标准醚处理，得到所需产物(580mg)，其为液体。

B)4-(联苯-4-基甲氧基)-1-溴-丁-2-酮的制备

在0℃下，向4-(联苯-4-基甲氧基)-丁-2-酮(1.58g，6.2mmol)的无水甲醇(6mL)溶液中加入溴(0.31mL，6.2mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入K2CO3水溶液(1M，18ml)，真空浓缩混合物并用100ml乙酸乙酯萃取两次。用30mL 1M K2CO3溶液将萃取物洗涤两次，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于36mL THF和18mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到1.93g粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)5-[2-(联苯-4-基甲氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的4-(联苯-4-基甲氧基)-1-溴-丁-2-酮(2.59g，7.8mmol)的EtOH(25mL)溶液中加入氨基硫脲(710mg，7.8mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到所需产物(50mg)，其为白色固体。

实施例33：5-[2-(4-甲基-苄氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)制备4-(4-甲基-苄氧基)-丁-2-酮

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(5.0g，71.0mL)和对甲苯基甲醇(8.7g，71.0mmol)的溶液中加入50％H2SO4(2.0mL)，加入后，将反应混合物的温度缓慢升至室温并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入醚，然后进行标准醚处理，得到所需产物(4.0g)，其为液体。

B)1-溴-4-(4-甲基-苄氧基)-丁-2-酮的制备

在0℃下，向4-(4-甲基-苄氧基)-丁-2-酮(3.5g，18.0mmol)的无水甲醇(15mL)溶液中加入溴(2.9g，18.0mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入K2CO3水溶液(1M，170ml)，真空浓缩混合物并用200ml乙酸乙酯萃取两次。用70mL 1M K2CO3溶液洗涤萃取物两次，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于680mL THF和170mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到粗制材料。然后使用6％乙酸乙酯-己烷通过柱层析纯化粗制材料，得到纯的所需产物(2.4g)，其为液体。

C)5-[2-(4-甲基-苄氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-4-(4-甲基-苄氧基)-丁-2-酮(2.4g，8.8mmol)的EtOH(30ml)溶液中加入氨基硫脲(800mg，8.8mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到700mg所需产物，其为白色固体。

实施例34：5-[2-(1-甲基-丁氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-(1-甲基-丁氧基)-丁-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(7.1g，8.33mL，0.1mol)和戊-2-醇(8.12g，0.09mol)的溶液中加入50％H2SO4(1.0mL)，加入后，将反应混合物的温度缓慢升至室温并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入醚，然后进行标准醚处理，得到所需产物(11.0g)，其为液体。

B)1-溴-4-(1-甲基-丁氧基)-丁-2-酮的制备

在0℃下，向4-(1-甲氧基-丁氧基)-丁-2-酮(11.0g，69.5mmol)的无水甲醇(44mL)溶液中加入溴(3.53mL)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入K2CO3水溶液(1M，132ml)，真空浓缩混合物并用150ml乙酸乙酯萃取两次。用70mL 1M K2CO3溶液洗涤两次萃取物，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于680mL THF和132mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到10.7g粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)5-[2-(1-甲基-丁氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-4-(1-甲基-丁氧基)-丁-2-酮(10.72g，45.0mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入氨基硫脲(4.12g，45.0mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到100mg所需产物，其为浅黄色半固体。

实施例35：4-[2-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙氧基甲基]-苄腈氢溴酸盐

A)4-(3-氧代-丁氧基甲基)-苄腈的制备

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(1.60g，1.87mL，22.71mmol)和4-羟甲基-苄腈(2.5g，20.65mmol)的溶液中加入50％H2SO4(1.0mL)，加入后，将反应混合物的温度缓慢升至室温并在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，加入醚，然后进行标准醚处理，得到所需产物(2.3g)，其为液体。

B)4-(4-溴-3-氧代-丁氧基甲基)-苄腈的制备

在0℃下，向4-(3-氧代-丁氧基甲基)-苄腈(2.0g，9.84mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中加入溴(0.5mL，9.8mmol)，并将反应混合物保持在该温度下1.5小时，此时溴的颜色消失。然后加入K2CO3水溶液(1M，50ml)，真空浓缩混合物并将混合物用50ml乙酸乙酯萃取两次。用20mL 1M K2CO3溶液将萃取物洗涤两次，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于200mL THF和50mL 1M H2SO4中，将混合物加热回流1.5小时。然后真空浓缩混合物并将混合物用乙酸乙酯萃取。用2M KHCO3洗涤萃取物，干燥，蒸发溶剂，得到2.0g粗制溴代酮。该粗制材料足够纯净，可用于下一步的反应。

C)4-[2-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙氧基甲基]-苄腈氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的4-(4-溴-3-氧代-丁氧基甲基)-苄腈(2.0g，7.09mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入氨基硫脲(640mg，7.09mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到300mg所需产物，其为黄色固体。

实施例36：5-[2-(4-丙氧基-苯基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-(4-丙氧基-苯基)-丁-2-酮的制备

在室温下，向搅拌着的4-(4-羟基-苯基)-丁-2-酮(10g，62.0mmol)的DMF溶液中加入Cs2CO3(20.20g，62.0mmol)和丙基溴(5.60mL，62.1mmol)并搅拌18小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物倒入2N HCl中，并进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(14.0g)，其为液体。

B)1-溴-4-(4-丙氧基-苯基)-丁-2-酮的制备

用四丁基三溴化铵(5.15g，10.68mmol)处理4-(4-丙氧基-苯基)-丁-2-酮(2.0g，9.71mmol)的无水CH2Cl2(100mL)和甲醇(50mL)溶液，并在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发混合物并使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)通过柱层析纯化化合物，得到所需产物(1.0g)，其为液体。

C)5-[2-(4-丙氧基-苯基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向1-溴-4-(4-丙氧基-苯基)-丁-2-酮(600mg，2.11mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入氨基硫脲(191.8mg，2.11mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到所需产物(180mg)，其为黄色固体。

实施例37：5-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-酮的制备

在0℃和氮气氛中，向搅拌着的(4-甲氧基-苯基)-甲醇(19.70g，0.14mol)的丙烯酸甲酯(10.0g，0.14mol)溶液中加入2mL H2SO4水溶液(50％)，并在相同的温度下搅拌3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用盐水洗涤。(用Na2SO4)干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到粗制材料。然后使用己烷-乙酸乙酯(1∶9)通过柱层析纯化该粗制材料，得到所需产物(17.5g)，其为液体。

B)1-溴-4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-酮(3.0g，14.4mmol)的CH2Cl2(100mL)和MeOH(50mL)溶液中加入四丁基三溴化铵(7.65g，15.8mmol)，并在相同的温度下搅拌16小时。通过TLC监测反应，反应完成后，浓缩混合物并使用己烷-乙酸乙酯(92∶8)通过柱层析纯化，得到所需产物(450mg)，其为液体。

C)5-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-4-(4-甲氧基-苄氧基)-丁-2-酮(450mg，1.56mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入氨基硫脲(140mg，1.56mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(4∶96)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到110mg所需产物，其为灰色固体。

实施例38：5-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-戊酸苯酰胺氢溴酸盐

A)5-苯基氨甲酰基-戊酸甲酯的制备

在0℃下，向搅拌着的苯胺(6.25g，6.1mL，0.067mol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入甲基己二酰氯(10.0g，8.70mL，0.056mol)。加入后，将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应，反应完成后，用碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。干燥有机层并使用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)通过柱层析纯化，得到13.0g所需产物，其为液体。

B)5-苯基氨甲酰基-戊酸的制备

在0℃下，向搅拌的5-苯基氨甲酰基-戊酸甲酯(12.0g，0.051mol)的乙醇(480mL)和水(12mL)溶液中缓慢加入氢氧化锂(3.8g，0.15mol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏乙醇。将水加入到残余物中，用稀HCl调节反应混合物的pH至酸性。用乙酸乙酯萃取反应混合物并真空浓缩，得到875mg所需产物。

C)5-苯基氨甲酰基-戊酰氯的制备

在0℃下，向搅拌着的5-苯基氨甲酰基-戊酸(8.7g，39.5mmol)的甲苯(45mL)溶液中加入亚硫酰氯(5.6g，3.5mL，47.4mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，将其直接用于下一步。

D)7-溴-6-氧代-庚酸苯酰胺的制备

在0℃下，向搅拌着的5-苯基氨甲酰基-戊酰氯(来自上述反应混合物的粗制品)的无水醚(50mL)溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(1∶1)作为洗脱溶剂，将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(1.30g)，其为浅棕色固体，将其不经纯化而用于下一步。

E)5-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-戊酸苯酰胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的7-溴-6-氧代-庚酸苯酰胺(1.35g，4.5mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入氨基硫脲(413mg，4.5mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到200mg所需产物，其为灰白色固体。

实施例39：5-(6-苯基-己基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)1-溴-8-苯基-辛-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的7-苯基庚酸(1.0g，4.84mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.43mL，5.81mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂。然后在0℃下，将粗制混合物溶解在醚中，并向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(1∶9)作为洗脱溶剂、将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(800mg)，其为液体。

B)5-(6-苯基-己基)-6H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-8-苯基-辛-2-酮(800mg，2.82mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入氨基硫脲(260mg，2.82mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到230mg所需产物，其为白色固体。

实施例40：5-(6-苯氧基-己基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)(6-溴-己氧基)-苯的制备。

向搅拌着的苯酚(4.8g，0.051mol)的水(100ml)溶液中加入1，5-二溴己烷(10g，0.041mol)，将反应混合物加热至回流，并在回流条件下加入NaOH(1.8g溶于10ml水中)水溶液。加完后继续回流4.5小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温，分离并丢弃上层，用苯洗涤下层。用稀NaOH溶液和水洗涤合并的苯层。干燥有机层，然后减压蒸发，得到粗制的所需产物，使用己烷通过柱层析纯化，得到4.6g纯的所需产物，其为液体。

B)7-苯氧基-庚腈的制备

向搅拌着的(6-溴-己氧基)-苯(4.6g，17.9mmol)的乙醇(60ml)溶液中加入KCN水溶液(1.4g，21.46mmol)，将混合物加热回流14小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温，然后蒸发乙醇，用乙酸乙酯萃取水层，用稀NaOH溶液洗涤乙酸乙酯层，干燥溶剂并蒸发，得到3.7g所需产物。

C)7-苯氧基-庚酸的制备

向搅拌着的7-苯氧基庚腈(3.7g，18.23mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.1g，溶于10ml水)，加入完成后，将反应混合物加热回流过夜。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至0℃，通过加入6N HCl将反应混合物的pH调节至4，然后进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制产物，用乙酸乙酯-己烷(7∶3)通过柱层析纯化，得到3.0g纯的所需产物。

D)1-溴-8-苯氧基-辛-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的7-苯氧基-庚酸(3.0g，13.5mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.5mL，20.27mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂。然后在0℃下，将粗制混合物溶解在醚中，并向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备(15.8g，54.05mmol))的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(20∶80)作为洗脱溶剂、将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(2.8g)，其为液体。

E)5-(6-苯氧基-己基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向1-溴-8-苯氧基-辛-2-酮(2.8g，9.36mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入氨基硫脲(682mg，7.49mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到所需产物(500mg)，其为白色固体。

实施例41：5-(3-苯氧基-丙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)1-溴-5-苯氧基-戊-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的4-苯氧基-丁酸(5.0g，27.7mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.5mL，33.0mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂。然后在0℃下，将粗制混合物溶解在醚中，并向该溶液加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(3∶7)将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(2.2g)。

B)5-(3-苯氧基-丙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-5-苯氧基-戊-2-酮(2.20g，8.55mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入氨基硫脲(780mg，8.55mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，

得到所需产物(300mg)，其为灰白色固体。

实施例42：5-苯氧基甲基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)1-溴-3-苯氧基-丙-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的苯氧基乙酸(5.0g，32.8mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.0mL，39.4mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂。然后在0℃下，将粗制混合物溶解在醚中，并向该溶液加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制的重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(20∶80)作为洗脱溶剂、将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(5.5g)。

B)5-苯氧基甲基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-3-苯氧基-丙-2-酮(5.50g，24.0mmol)的EtOH(60ml)溶液中加入氨基硫脲(1.75g，19.2mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CHCl3(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到120mg纯的所需产物，其为白色固体。

实施例43：5-(2-对甲苯氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)3-对甲苯氧基-丙腈的制备

将4-甲基苯酚(2.0g，1.9mL，0.018mol)、丙烯腈(14.4mL，0.216mol)和苄基三甲基氢氧化铵(0.5mL)放入RBF中并使其回流22小时。通过TLC监测反应，反应完成后，用两倍体积的氯仿稀释混合物，出现浊度并过滤。用5％氢氧化钠水溶液、稀盐酸、水和盐水洗涤滤液。用Na2SO4干燥有机层，并减压蒸发干燥溶液，得到所需产物(1.90g)，其为液体。

B)3-对甲苯氧基-丙酸的制备

向搅拌着的3-对甲苯氧基-丙腈(10.0g，62.0mmol)溶液中加入浓HCl(400mL)和水(200mL)并将混合物回流2小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物冷却至室温，并进行标准乙酸乙酯处理，得到3.5g所需产物。

C)3-对甲苯氧基-丙酰氯的制备

在0℃下，向搅拌着的3-对甲苯氧基-丙酸(7.0g，38.8mmol)的无水甲苯(70mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.5mL，46.6mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，将其直接用于下一步。

D)1-溴-4-对甲苯氧基-丁-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的3-对甲苯氧基-丙酰氯(来自上述反应混合物的粗制品)的无水醚(50mL)溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(1∶1)作为洗脱溶剂，将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(2.40g)，其为固体，将其不经纯化而用于下一步。

E)5-(2-对甲苯氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-4-对甲苯氧基-丁-2-酮(2.40g，9.4mmol)的EtOH(24ml)溶液中加入氨基硫脲(860mg，9.4mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到350mg所需产物，其为灰白色固体。

实施例44：5-[2-(联苯-4-基氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

A)3-(联苯-4-基氧基)-丙腈的制备

将联苯-4-醇(2.0g，11.0mmol)、丙烯腈(1.3mL，0.14mol)和苄基三甲基氢氧化铵(0.2mL)放入RBF中并使其回流22小时。通过TLC监测反应，反应完成后，用两倍体积的氯仿稀释混合物，出现浊度并过滤。用5％氢氧化钠水溶液、稀盐酸、水和盐水洗涤滤液。用Na2SO4干燥有机层，并减压蒸发该干燥溶液，得到所需产物(1.30g)，其为液体。

B)3-(联苯-4-基氧基)-丙酸的制备

向搅拌着的3-(联苯-4-基氧基)-丙腈溶液(7.0g)中加入浓HCl(280mL)和水(140mL)，并将混合物回流2小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物冷却至室温，并进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制产物。然后使用乙酸乙酯-己烷(3∶7)通过柱层析纯化所述粗制产物，得到纯的所需产物(1.1g)。

C)4-(联苯-4-基氧基)-1-溴-丁-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的3-(联苯-4-基氧基)-丙酸(1.1g，4.55mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.5mL，6.82mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂。然后在0℃下，将粗制混合物溶解在醚中，并向该溶液加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(20∶80)作为洗脱溶剂，将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(2.8g)，其为液体。

D)5-[2-(联苯-4-基氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的4-(联苯-4-基氧基)-1-溴-丁-2-酮(1.30g，4.08mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入氨基硫脲(299mg，3.26mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到所需产物(500mg)，其为浅黄色固体。

实施例45：5-(4-苯氧基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)(4-溴-丁氧基)-苯的制备

向搅拌着的苯酚(10.7g，0.117mol)溶液中加入1，4-二溴丁烷(17.6mL，0.146mol)，将混合物加热至回流，并在回流条件下加入NaOH水溶液(4.2g溶于40ml水中)。加完后继续回流4.5小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温，分离并丢弃上层，用乙酸乙酯洗涤下层。用稀NaOH溶液和水洗涤合并的乙酸乙酯层。干燥有机层，然后减压蒸发，得到粗制的所需产物(26.1g)，将其不经纯化而用于下一步。

B)5-苯氧基-戊腈的制备

向搅拌着的(4-溴-丁氧基)-苯(10.0g，43.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入KCN水溶液(3.4g，52.3mmol溶于40mL水中)，将混合物加热回流28小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温，蒸发掉乙醇，并对水层进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制材料。使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)通过柱层析纯化该粗制材料，得到3.1g所需产物，其为液体。

C)5-苯氧基-戊酸的制备

向搅拌着的5-苯氧基-戊腈(3.1g，0.017mol)的水(30ml)溶液中加入浓HCl(120mL)，加完后将反应混合物加热回流2小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至0℃，并进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(3.4g)，其为固体。

D)1-溴-6-苯氧基-己-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的5-苯氧基-戊酸(3.4g，17.5mmol)的甲苯(35mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.56mL，21.0mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂。然后在0℃下，将粗制混合物溶解在醚中，并向该溶液加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(3∶7)作为洗脱溶剂，将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(2.5g)，其为液体。

E)5-(4-苯氧基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-6-苯氧基-己-2-酮(2.50g，9.25mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入氨基硫脲(843mg，9.25mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到170mg所需产物，其为灰白色固体。

实施例46：5-苯氧基甲基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)1-溴-3-甲氧基-丙-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的甲氧基乙酸(5.0g，55.0mmol)的无水苯(80mL)溶液中加入亚硫酰氯(4.5mL，61.0mmol)和吡啶(1滴)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在80℃下回流30分钟。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，得到粗制反应混合物。然后在0℃下，将粗制反应混合物溶解在无水醚(50mL)中，向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(1∶1)，将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(4.0g)，其为黄色液体，将其不经进一步纯化而用于下一步。

B)5-苯氧基甲基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-3-甲氧基-丙-2-酮(3.50g，21.0mmol)的EtOH(40ml)溶液中加入氨基硫脲(1.72g，18.8mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到120mg所需产物，其为绿色固体。

实施例47：6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸乙酯氢溴酸盐

A)庚二酸单乙酯的制备

在50℃下，将氢氧化钾(2.6g，46.2mmol)的无水醇(40mL)溶液缓慢加入到庚二酸二乙酯(10g，46.2mmol)中，加完后，将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，浓缩混合物，得到白色固体。然后用己烷洗涤该固体，得到所需产物(9.0g)，其为白色固体，将其用于下一步。

B)8-溴-7-氧代-辛酸乙酯的制备

在0℃下，向搅拌着的庚二酸单乙酯(2.0g，8.83mmol)的无水苯(20mL)溶液中加入草酰氯(0.83mL，9.7mmol)的无水苯(5mL)溶液，将混合物在0℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物后，将残余物溶于醚中。在0℃下，向其中逐滴加入重氮甲烷的醚溶液，并将混合物在0℃下搅拌1小时。之后，在氮气氛中蒸发溶剂，并将残余物溶解于无水CH2Cl2中并冷却至-78℃。然后缓慢加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液(20mL)，并在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，浓缩混合物，得到所需化合物(2.1g)，其为液体，由于NMR和LCMS显示已经形成了所需的化合物，因此将其不经纯化而用于下一步。

C)6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸乙酯氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的8-溴-7-氧代-辛酸乙酯(12.0g，45.2mmol)的EtOH(60ml)溶液中加入氨基硫脲(4.1g，45.2mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到纯的所需产物(2.7g)，其为白色固体。

实施例48：6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸.三氟乙酸盐

A)庚二酸单乙酯的钾盐的制备

在50℃下，将氢氧化钾(2.6g，46.2mmol)的无水醇(40mL)溶液缓慢加入到庚二酸二乙酯(10.0g，46.2mmol)中，加完后，将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，浓缩混合物，得到白色固体。然后用己烷洗涤该固体，得到所需产物(9.0g)，其为白色固体，将其用于下一步。

B)8-溴-7-氧代-辛酸乙酯的制备

在0℃下，向搅拌着的庚二酸单乙酯(2.0g，8.83mmol)的无水苯(20mL)溶液中加入草酰氯(0.83mL，9.7mmol)的无水苯(5mL)溶液，将混合物在0℃搅拌1小时。真空浓缩混合物后，将残余物溶于醚。在0℃下，向其中逐滴加入重氮甲烷的醚溶液，并在0℃下搅拌混合物1小时。之后，在氮气氛中蒸发溶剂并将残余物溶解于无水CH2Cl2中，然后冷却至-78℃。然后缓慢加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液(20mL)，并在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，浓缩混合物，得到所需化合物(2.1g)，其为液体，由于NMR和LCMS显示已经形成了所需的化合物，因此将其不经纯化而用于下一步。

C)6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸乙酯氢溴酸盐的制备

在0℃下，向搅拌着的6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸乙酯(1.0g，3.88mmol)的THF(10mL)和水(10mL)中分批加入NaHCO3(720mg，8.55mmol)，之后在相同温度下缓慢加入Boc2O(1.6mL，6.99mmol)。然后在室温下将混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(2.1g)，其为固体。

D)6-(2-叔丁氧基羰基氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸乙酯的制备

在0℃下，向搅拌着的6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸乙酯(1.0g，3.88mmol)的THF(10mL)和水(10mL)中分批加入NaHCO3(720mg，8.55mmol)，之后在相同温度下缓慢加入Boc2O(1.6mL，6.99mmol)。然后在室温下将混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(2.1g)，其为固体。

E)6-(2-叔丁氧基羰基氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸的制备

向6-(2-叔丁氧基羰基氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸乙酯(2.1g，5.88mmol)中加入NaOH溶液(0.35g，在5mL水中)，将混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物冷却至0℃，用1N HCl调节pH至2，并对混合物进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(600mg)，其为棕色固体。

F)6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸.三氟乙酸盐

在0℃下，向搅拌着的6-(2-叔丁氧基羰基氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸(200mg，0.6mmol)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，真空浓缩混合物，得到所需产物(110mg)，其为白色固体。

实施例49：5-(4-甲氧基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)5-甲氧基-戊-1-醇的制备

在30分钟内，向冰冷却的NaH(5.7g，0.24mol)的无水THF(250mL)溶液中加入1，5-戊二醇(25g，40.9mmol)的THF(550mL)溶液。加入后，然后在相同温度下再搅拌混合物30分钟。之后，将MeI(40.8g，0.28mmol)的THF溶液在相同温度下缓慢加入到反应混合物中，并在冷却温度下用饱和NH4Cl溶液淬灭混合物，将混合物进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(1.0g)，其为液体。

B)5-甲氧基-戊酸的制备

在0℃下，向搅拌着的5-甲氧基-戊-1-醇(18.0g)的丙酮(100mL)溶液中缓慢加入Jones试剂(该试剂通过如下方式制备：向冷却的H2SO4溶液(65mL)中加入CrO3(75g)，接着在0℃下缓慢加入水)，直到反应混合物的颜色变成绿色。然后真空蒸发溶剂，对反应混合物进行标准CH2Cl2处理，得到所需产物(6.4g)，其为液体。

C)1-溴-6-甲氧基-己-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的5-甲氧基-戊酸(6.4g，48.0mmol)的无水甲苯(45mL)溶液中加入亚硫酰氯(4.3mL，57.0mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂，得到粗制材料。然后在0℃下，将该粗制材料溶解在无水醚(50mL)中，并向该溶液加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(1∶1)作为洗脱溶剂、将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(6.90g)，其为浅棕色固体，将其不经纯化而用于下一步

D)5-(4-甲氧基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-6-甲氧基-己-2-酮(6.90g，33.0mmol)的EtOH(25ml)溶液中加入氨基硫脲(3.02g，33.0mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到275mg所需产物，其为灰白色固体。

实施例50：5-(7-甲氧基-庚基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)8-甲氧基-辛酸的制备

在氮气氛中，将8-溴辛酸(5.0g，22.4mmol)和金属钠(1.5g，67.23mmol)混入无水甲醇(50ml)中所形成的混合物搅拌回流6小时。通过TLC监测反应，反应完成后，将混合物倒入水(100ml)中，用6N HCl酸化，并进行标准醚处理，得到所需产物(4.49g)，其为液体。

B)1-溴-9-甲氧基-壬-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的8-甲氧基-辛酸(4.4g，25.0mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.75mL，37.8mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂。然后在0℃下，将粗制混合物溶解在醚中，并向该溶液加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于醚中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr气体的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂。使用EtOAc-己烷(20∶80)作为洗脱溶剂，将残余物在硅胶上进行柱层析，得到所需产物(4.6g)，其为液体。

C)5-(7-甲氧基-庚基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐的制备。

在室温下，向搅拌着的1-溴-9-甲氧基-壬-2-酮(4.4g，17.5mmol)的EtOH(150ml)溶液中加入氨基硫脲(1.5g，17.5mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到450mg所需产物，其为黄色固体。

实施例51：5-(7-苯氧基-庚基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)(7-溴-庚氧基)-苯的制备

向搅拌着的苯酚溶液(3.30mL，37.8mmol)中加入1，7-二溴-庚烷(10.8g，34.1mmol)，将混合物加热至回流，并在回流条件下加入NaOH水溶液(1.5g溶于30ml水中)。加完后继续回流12小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温。分离并丢弃上层；用己烷萃取下层。用稀NaOH溶液和水洗涤合并的己烷层。然后干燥并蒸发有机层，得到粗制残余物，使用己烷通过柱层析纯化该残余物，得到纯的所需产物(7.0g)，其为无色液体。

B)8-苯氧基-辛腈的制备

向搅拌着的(7-溴-庚氧基)-苯(1.0g，3.70mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入KCN水溶液(0.3g，4.5mmol溶于7mL水中)，将混合物加热回流28小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温。蒸发溶剂，并对水层进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(900mg)，其为液体。

C)8-苯氧基-辛酸的制备

向搅拌着的8-苯氧基-辛腈(5.1g，23.4mmol)的水(40ml)溶液中加入浓HCl(200mL)，加完后将反应混合物加热回流2小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至0℃，并进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(6.0g)，其为固体。

D)1-溴-9-苯氧基-壬-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的8-苯氧基-辛酸(3.75g，15.8mmol)的无水甲苯(40mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.4mL，19.0mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂并使粗制品溶于无水醚(50mL)中。在0℃下，向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后将剩余的溶剂在室温下真空除去，得到所需的粗制产物(4.1g)，其为浅棕色胶状固体。

E)5-(7-苯氧基-庚基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-9-苯氧基-壬-2-酮(3.5g，11.2mmol)的EtOH(35ml)溶液中加入氨基硫脲(1.0g，11.2mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到350mg所需产物，其为灰白色固体。

实施例52：5-(6-甲氧基-己基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)1-溴-6-甲氧基-己烷的制备

在20分钟内，向搅拌着的钠(0.5g，21.0mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入1，6-

二溴己烷(10.0g，40.9mmol)的MeOH(50mL)溶液。加完后将混合物加热回流5小时。通过TLC监测反应，反应完成后；蒸馏出甲醇，用水溶解残余物并进行标准CH2Cl2处理，得到所需产物(8.3g)，其为淡黄色液体。

B)7-甲氧基-庚腈的制备

向搅拌着的1-溴-6-甲氧基-己烷(8.0g，41.0mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入KCN水溶液(2.6g，40.0mmol溶于10mL水中)，将混合物加热回流24小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温。蒸发溶剂，并对水层进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(5.9g)，其为黄色液体。

C)7-甲氧基-庚酸的制备

向搅拌着的7-甲氧基-庚腈(2.0g，14.1mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入NaOH(0.85g，21.2mmol)，加完后将混合物加热回流6小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，蒸发掉乙醇。将残余物溶于水(10mL)中，接着加入6N HCl直到pH为4-5。然后将整个反应混合物进行标准氯仿处理，得到所需产物(1.2g)，其为液体。

D)1-溴-8-甲氧基-辛-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的7-甲氧基-庚酸(2.5g，15.6mmol)的无水甲苯(25mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.4mL，18.4mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，并在120℃下回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂并使粗制品溶于无水醚(50mL)中。在0℃下，向该溶液加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后将剩余的溶剂在室温下真空除去，得到3.2g所需的粗制产物。

E)5-(6-甲氧基-己基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-8-甲氧基-辛-2-酮(3.2g，13.5mmol)的EtOH(35ml)溶液中加入氨基硫脲(1.23g，13.5mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CHCl3(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到130mg所需产物，其为白色固体。

实施例53：5-[5-(甲基-苯基-氨基)-戊基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)6-(甲基-苯基-氨基)-己酸乙酯的制备

将苯基-甲胺(5.06mL，46.0mmol)和6-溴-己酸乙酯(9.1mL，51.0mmol)以及2，6-二甲基吡啶(6.2mL，53.6mol)混入乙腈(60mL)中所形成的混合物回流18小时。蒸馏出溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，使用己烷-乙酸乙酯(9∶1)通过柱层析纯化残余物，得到纯的所需产物(10.6g)，其为液体。

B)6-(甲基-苯基-氨基)-己酸的制备

将6-(甲基-苯基-氨基)-己酸乙酯(8.0g，32.0mmol)溶于甲醇(25mL)和NaOH水溶液(1.4g，35.0mmol，溶于25mL水中)中。将反应混合物回流3小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，蒸发溶剂，然后用稀HCl酸化直到pH＝3。然后将混合物进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制残余物，使用乙酸乙酯-己烷(1∶9)通过柱层析将该残余物纯化，得到所需产物(8.0g)，其为液体。

C)1-溴-7-(甲基-苯基-氨基)-庚-2-酮的制备。

在0℃下，向搅拌着的6-(甲基-苯基-氨基)-己酸(2.5g，11.3mmol)的无水CH2Cl2(40mL)溶液中加入草酰氯(3.9mL，45.0mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在室温下搅拌8小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂并使粗制品溶于无水醚(50mL)中。在0℃下，向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后将剩余的溶剂在室温下真空除去，得到所需的粗制产物(2.5g)，其为液体。

D)5-[5-(甲基-苯基-氨基)-戊基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

在室温下，向搅拌着的1-溴-7-(甲基-苯基-氨基)-庚-2-酮(2.5g，8.38mmol)的EtOH(60ml)溶液中加入氨基硫脲(764mg，8.38mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到400mg所需产物，其为蓝色粘性固体。

实施例54：5-(5-吡啶-2-基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)2-(5-溴-戊基)-吡啶的制备

在-78℃下，向搅拌着的二异丙基胺(3.0mL，24.6mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.2M，20.5mL)，并使其缓慢冷却至0℃。在0℃下，向该淡黄色溶液中加入HMPA(4.3mL，24.6mmol)，将总反应混合物搅拌15分钟，在0℃下向其中加入2-甲基吡啶(2.45mL，24.6mmol)的THF溶液并在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，向搅拌着的化合物1，4-二溴丁烷(2.95mL，24.6mmol)的THF(20mL)溶液中加入上述反应混合物，并在室温下搅拌过夜。然后用10％HCl水溶液将反应混合物的pH调至中性，将两层分离。用固体KOH碱化水层并用醚萃取。干燥合并的醚层，得到粗制材料，使用30％己烷-乙酸乙酯通过柱层析将该粗制材料纯化，得到纯的所需产物(2.9g)，其为液体。

B)6-吡啶-2-基-己腈的制备

向搅拌着的2-(5-溴-戊基)-吡啶(8.8g，38.5mmol)的乙醇(90ml)溶液中加入KCN水溶液(3.0g，46.2mmol溶于35mL水中)，将混合物加热回流28小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温。蒸发溶剂，并对水层进行标准乙酸乙酯处理，得到所需产物(3.3g)，其为液体。

C)6-吡啶-2-基-己酸的制备

向搅拌着的6-吡啶-2-基-己腈(3.3g，18.9mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.5g，37.8mmol溶于15mL水中)，加完后将混合物加热回流6小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，蒸发乙醇。将残余物溶于水(10mL)中，接着加入6N HCl直到pH为4-5。然后对全部反应混合物进行标准氯仿处理，得到所需产物(2.6g)，其为棕色固体。

D)1-溴-7-吡啶-2-基-庚-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的6-吡啶-2-基-己酸(2.6g，13.5mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液中加入草酰氯(4.64mL，54.0mmol)。加完后，在0℃下将混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂并使粗制品溶于无水醚(50mL)中。

在0℃下，向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后将剩余的溶剂在室温下真空除去，得到粗制的所需产物(500mg)，其为液体。

E)5-(5-吡啶-2-基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-7-吡啶-2-基-庚-2-酮(470mg，1.73mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入氨基硫脲(160mg，1.73mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到纯的所需产物(60mg)，其为灰白色固体。

实施例55：4-(5-甲氧基-戊基)-5-甲基-4H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺

A)5-甲氧基-戊-1-醇的制备

在0℃下向搅拌着的NaH(5.7g，0.24mol)的无水THF(200mL)溶液中加入戊烷-1，5-二醇(25.0g，0.24mol，溶于250mL无水THF中)，搅拌混合物10分钟。然后在0℃下，将甲基碘的无水THF(100mL)溶液加入到反应混合物中。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在室温下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至0℃，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中。然后将反应混合物进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制残余物(23.0g)，其为液体，由于GCMS与所需产物一致，因此将其不经纯化而用于下一步。

B)5-甲氧基-戊醛的制备

将DMSO(30mL，0.42mol)的CH2Cl2(230mL)溶液冷却至-78℃，然后缓慢加入草酰氯(18.4mL，0.21mol溶于CH2Cl2(80mL)中)。搅拌10分钟后，在-78℃下、在30分钟内缓慢加入5-甲氧基-戊-1-醇(23.0g，0.19mol)的CH2Cl2(80mL)溶液。然后在5分钟内加入三乙胺(136mL，0.97mol)，使反应混合物达到室温。通过TLC监测反应进程，反应完成后，加入水，进行标准CH2Cl2处理，得到粗制的所需产物(2.5g)，其为液体。将该粗制品不经纯化而用于下一步。

C)(E)-2-(5-甲氧基亚戊基)肼硫代甲酰胺的制备

向搅拌着的5-甲氧基-戊醛(500mg，4.30mmol)和氨基硫脲(390mg，4.30mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入催化量的Pd/C，并在室温下、在氢气氛中搅拌混合物8小时。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤并真空浓缩混合物，得到粗制残余物；使用2％MeOH的CH2Cl2溶液通过柱层析将该残余物纯化，得到纯的所需产物(500mg)，其为固体。

D)2-(5-甲氧基戊基)-肼硫代甲酰胺的制备

在0℃下，向搅拌着的(E)-2-(5-甲氧基亚戊基)肼硫代甲酰胺(500mg，2.60mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NaBH4(220mg，3.2mmol)，在室温下搅拌所得混合物14小时。通过TLC监测反应，TLC显示起始原料存在，然后加热反应混合物，发现TLC没有变化。之后，真空浓缩该混合物后，使用2％MeOH的CH2Cl2溶液通过柱层析纯化粗制品，得到100mg所需产物，其余的化合物仍作为起始原料(400mg)。

E)4-(5-甲氧基-戊基)-5-甲基-4H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺的制备

向搅拌着的2-(5-甲氧基戊基)-肼硫代甲酰胺(1.0g，5.0mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入1-溴-丙-2-酮(850mg，6.0mmol)，在室温下搅拌混合物8小时。通过TLC监测反应，反应完成后，浓缩混合物，并使用5％MeOH的CHCl3溶液通过柱层析纯化残余物，得到纯的所需产物(50mg)，其为液体。

实施例56：((E)-5-庚-1-烯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)(E)-1-溴-壬-3-烯-2-酮的制备。

在氮气氛中，将搅拌着的二异丙基胺(10.0mL，69.0mmol)的无水THF(80mL)溶液冷却至-78℃，并逐滴加入正丁基锂(32mL，64.6mL，2.2M溶于己烷中)。在另一个烧瓶中，用乙醚/干冰将二溴甲烷(11.2g，64.4mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-90℃。将二异丙基氨基锂溶液逐滴加入到搅拌着的二溴甲烷溶液中。5分钟后，将(E)-辛-2-烯酸乙酯(5.0g，29.4mmol)的THF(50mL)溶液逐滴加入到反应混合物中，再过10分钟后，加入正丁基锂(22mL，44.04mmol)。然后5分钟后，将反应混合物通过套管加入到冷却至-78℃的快速搅拌着的乙酰氯(40mL)的无水乙醇(300mL)溶液中。用1.5l醚稀释该混合物，用冷的10％H2SO4(300mL X 2)水溶液、5％NaHCO3(150mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制残余物(7.5g)；由于NMR与所需产物一致，因此将其不经纯化而用于下一步。

B)((E)-5-庚-1-烯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的(E)-1-溴-壬-3-烯-2-酮(6.3g，28.7mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入氨基硫脲(2.6g，28.7mmol)，并将混合物搅拌12小时。通过TLC监测反应，并且在反应完成之后，蒸发溶剂，使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)通过柱层析进行纯化，得到具有不可分离的杂质的所需产物(500mg)，并进一步通过制备型HPLC纯化，得到纯的所需产物(50mg)，其为棕色半固体。

实施例57：5-[5-(4-氟-苯氧基)-戊基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)1-(5-溴-戊氧基)-4-氟-苯的制备

向搅拌着的4-氟苯酚(5.0g，45.0mmol)的水(20ml)溶液中加入1，5-二溴戊烷(7.6mL，55.0mmol)，将反应混合物加热至回流，并在回流条件下缓慢加入NaOH水溶液(1.6g溶于20ml水)。加完后继续回流8小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温。分离并丢弃混合物上层；用乙酸乙酯洗涤下层。用稀NaOH溶液和水洗涤合并的乙酸乙酯层。干燥有机层，然后减压蒸发，得到粗制产物；使用己烷-乙酸乙酯(98∶2)通过柱层析纯化该粗制产物，得到纯的所需产物(7.0g)，其为液体。

B)6-(4-氟-苯氧基)-己腈的制备。

向搅拌着的1-(5-溴-戊氧基)-4-氟-苯(8.5g，32.0mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入KCN水溶液(1.7g，26.0mmol溶于35mL水)，将混合物加热回流28小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温，然后蒸发乙醇层，用乙酸乙酯萃取水层。用NaOH水溶液洗涤合并的有机层，然后干燥并蒸发有机层，得到所需产物，其为白色半固体(6.8g)。

C)6-(4-氟-苯氧基)-己酸的制备。

向搅拌着的6-(4-氟-苯氧基)-己腈(3.5g，18.3mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.1g溶于15mL水)，加入完成后，将反应混合物加热回流8小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至0℃，通过加入稀HCl将反应混合物的pH调节至3，然后进行标准CH2Cl2处理，得到3.5g所需产物，其为半固体。

D)1-溴-7-(4-氟-苯氧基)-庚-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的6-(4-氟-苯氧基)-己酸(3.2g，14.1mmol)的无水甲苯(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.5ml，21.1mmol，溶于0.1ml DMF中)，加入后，将反应混合物缓慢升至室温，然后回流3小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，蒸发溶剂并溶于CH2Cl2中。在-10℃下，向该溶液中加入CH2N2(88.0mmol，由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于CH2Cl2(ml)中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后真空除去剩余溶剂，得到粗制的所需产物(3.2g)，其为褐色液体，将其不经纯化而用于下一步。

E)5-[5-(4-氟-苯氧基)-戊基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的1-溴-7-(4-氟-苯氧基)-庚-2-酮(3.5g，11.0mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入氨基硫脲(1.0g，11.0mmol)，并将混合物搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂并使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)通过柱层析纯化，得到所需产物(120mg)，其为白色固体。

实施例58：2-[5-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-戊基]-异吲哚-1，3-二酮.氢溴酸盐

A)6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-己酸的制备。

将溶于1，4-二恶烷中的6-氨基-己酸(880mg，6.75mmol)和异苯并呋喃-1，3-二酮(1.0g，6.75mmol)在密封管中在160℃下加热12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂，得到所需产物(1.2g)，其为白色固体，将其无需纯化而直接用于下一步。

B)2-(7-溴-6-氧代-庚基)-异吲哚-1，3-二酮的制备

在0℃下，向搅拌着的6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-己酸(4.0g，15.3mmol)的无水CH2Cl2(80mL)溶液中加入草酰氯(5.2mL，61.2mmol)。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后在室温下搅拌8小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸馏出溶剂并使粗制品溶于无水醚(100mL)中。在0℃下，向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后将剩余的溶剂在室温下真空除去，得到所需的粗制产物(5.2g)，其为棕色胶状液体。

C)2-[5-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-戊基]-异吲哚-1，3-二酮.氢溴酸盐的制备在室温下，向搅拌着的2-(7-溴-6-氧代-庚基)-异吲哚-1，3-二酮(5.20g，15.5mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入氨基硫脲(1.40g，15.5mmol)，并将混合物搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后；蒸发溶剂并使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)通过柱层析进行纯化，得到所需产物(900mg)，其为灰白色固体。

实施例59：5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向搅拌着的2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮(220mg，0.95mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入2-甲基肼硫代甲酰胺(100mg，0.95mmol)并搅拌混合物12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂并使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)通过柱层析进行纯化，得到所需产物(40mg)，其为灰白色固体。

实施例60：5-(5-甲氧基-戊基)-4-甲基-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

A)5-(5-甲氧基-戊基)-4-甲基-4H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺的制备

在室温下，向1-溴-丙-2-酮(1.0g，4.4mmol)与乙醇(10mL)的混合物中加入2-甲基肼硫代甲酰胺(470mg，4.4mmol)，并在室温下搅拌混合物10小时。通过TLC监测反应，反应完成后，浓缩混合物并使用MeOH-CH2Cl2(1∶9)通过柱层析进行纯化，得到所需产物(90mg)，其为棕色粘性固体。

实施例61：5-(4-苯并呋喃-2-基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)6-苯并呋喃-2-基-1-溴-己-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的5-苯并呋喃-2-基-戊酸(2.5g，11.46mmol)的甲苯(200ml)溶液中加入亚硫酰氯(2.0g，17.2mmol)和催化量的DMF。加完后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后回流3小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂。向剩余的残余物中加入无水醚并将反应物冷却至0℃。在0℃下，向该溶液中加入CH2N2(由亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于无水CH2Cl2中并将该溶液冷却至-78℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将反应混合物的温度降低至-78℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后在室温下真空除去剩余的溶剂，得到粗制的所需产物(2.5g)，其为液体，由于GCMS显示出已经形成了所需的化合物，因此将其不经纯化而用于下一步。

B)5-(4-苯并呋喃-2-基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

在室温下，向搅拌着的6-苯并呋喃-2-基-1-溴-己-2-酮(2.5g，8.46mmol)的EtOH(150ml)溶液中加入氨基硫脲(620mg，6.77mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后；过滤混合物得到固体物质，使用MeOH-CH2Cl2(MeOH比例范围为5-7％)通过硅胶柱层析将该固体物质纯化，得到所需产物(550mg)，其为灰色固体。

实施例62：5-(5-苄氧基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)7-苄氧基-1-溴-庚-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的6-苄氧基己酸(10.0g，44.8mmol)的无水甲苯(100ml)溶液中加入亚硫酰氯(6.4g，53.8mmol)，加入后，将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后回流3小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，蒸发溶剂并溶于CH2Cl2中。在-10℃下，向该溶液中加入CH2N2(由N-亚硝基甲基脲制备)的醚溶液。在此温度下1小时后，在0℃下借助于N2气流除去溶剂。将粗制重氮酮溶解于CH2Cl2(ml)中并将该溶液冷却至-70℃。然后逐滴加入饱和的HBr的CH2Cl2溶液，注意不要加入过量的HBr溶液。当重氮酮已被消耗时(TLC分析)，将温度降低至-75℃，并使N2气流通过溶液直到溶剂体积减少至原来的约三分之一。然后真空除去剩余溶剂，得到粗制的所需产物(4.2g)，将其不经纯化而用于下一步。

B)5-(5-苄氧基-戊基)-6H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的7-苄氧基-1-溴-庚-2-酮(2.6g，8.68mmol)的乙醇(26mL)溶液中加入氨基硫脲(790mg，8.65mmol)，并将混合物搅拌12小时。通过TLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂并使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)通过柱层析纯化，得到所需产物(900mg)，其为粉红色固体。

实施例63：5-(4-(苄氧基)丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺.氢溴酸盐

A)6-(苄氧基)-1-溴己-2-酮的制备。

在0℃下，将四正丁基三溴化铵(7.2g，16mmol)加入到溶于二氯甲烷/甲醇(2∶1，66mL)内的6-(苄氧基)己-2-酮(3.0g，14.56mmol)中。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，用1滴水淬灭反应物，然后真空浓缩，得到粗制的6-(苄氧基)-1-溴己-2-酮。通过快速层析(硅胶100-200目；乙酸乙酯/石油醚10∶90)纯化粗制化合物，得到纯的6-(苄氧基)-1-溴-己-2-酮(1.8g；43.5％)，其为棕色半固体。[TLC系统∶乙酸乙酯∶石油醚(2∶8)；Rf值：0.4]。

B)5-(4-(苄氧基)丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐的制备

在室温下，将氨基硫脲(577mg，6.338mmol)加入到6-(苄氧基)-1-溴-己-2-酮(1.8g，6.338mmol)的乙醇(25mL)溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应物加热至40℃24小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，真空浓缩反应物，得到粗制化合物。通过快速层析(硅胶100-200目；乙酸乙酯/石油醚 50∶50，然后乙酸乙酯/甲醇 80∶20)纯化粗制化合物，得到纯的5-(4-(苄氧基)丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐(550mg；31.3％)，其为灰白色固体。[TLC系统：甲醇∶DCM(2∶8)；Rf值：0.2]。

实施例64：5-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐

A)1-氯-4-(2-苯氧基乙氧基)丁-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的3-(2-苯氧基乙氧基)丙酸甲酯(250mg，1.11mmol)、氯乙酸钠(194mg，1.67mmol)和三乙胺(0.23mL，1.67mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1.7M叔丁基氯化镁的四氢呋喃(2.6mL，4.44mmol)溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。使反应混合物达到室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用5N盐酸酸化，加入水(25mL)，然后加入二氯甲烷(30mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷(50mL×2)萃取有机产物。用水(40mL)、盐水溶液(40mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂，得到200mg(74.62％)的1-氯-4-(2-苯氧基乙氧基)丁-2-酮06-075d，其为褐色液体。[TLC系统：乙酸乙酯∶石油醚(3∶7)；Rf值：0.5]。

B)5-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺的制备。

将氨基硫脲(67mg，0.74mmol)加至1-氯-4-(2-苯氧基乙氧基)丁-2-酮(200mg，0.82mmol)的乙腈(10mL)溶液中并在75-80℃下加热2小时，将混合物冷却至室温，沉淀出固体，过滤收集固体，用乙腈洗涤，然后用乙醚、乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到80mg(30.76％)5-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐，其为灰白色固体。[TLC系统：二氯甲烷∶甲醇(0.5∶9.5)；Rf值：0.1]。

实施例65：5-(5-(吡啶-2-基氧基)戊基)-6H-1，3，4噻二嗪-2-基胺盐酸盐

A)6-(吡啶-2-基氧基)己酸乙酯的制备。

在室温下，将6-溴己酸乙酯(2.34g，10.51mmol)加入2-羟基吡啶(1.0g，10.51mmol)和氢氧化钾(2.35g，42.06mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用冰水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL X 2)萃取有机产物。用水(40mL)、盐水溶液(40mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂，得到粗制化合物。通过快速层析纯化该粗制化合物，得到300mg(12.05％)6-(吡啶-2-基氧基)己酸乙酯，其为无色液体。[TLC系统：乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)；Rf值：0.54]。

B)1-氯-7-(吡啶-2-基氧基)庚-2-酮的制备

在0℃下，向6-(吡啶-2-基氧基)己酸乙酯(190mg，0.80mmol)、氯乙酸钠(140mg，1.20mmol)和三乙胺(0.17mL，1.20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1.7M叔丁基氯化镁的四氢呋喃(1.9mL，3.21mmol)溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，升温至室温，搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用8N盐酸酸化，加入水(25mL)，然后加入二氯甲烷(30mL)，搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠溶液碱化反应混合物，用二氯甲烷(50mL X 2)萃取有机产物。用水(40mL)、盐水溶液(40mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂，得到190mg(98.44％)的1-氯-7-(吡啶-2-基氧基)庚-2-酮，其为褐色液体。[TLC系统：乙酸乙酯∶石油醚(1∶9)；Rf值：0.28]。

C)5-(5-(吡啶-2-基氧基)戊基)-6H-1，3，4噻二嗪-2-胺盐酸盐的制备

将氨基硫脲(63mg，0.7mmol)加入到1-氯-7-(吡啶-2-基氧基)庚-2-酮(185mg，0.76mmol)的乙腈(10mL)溶液中，在75-80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的固体，并先用乙腈、然后用乙醚洗涤。最后用戊烷洗涤该固体并真空干燥，得到140mg(65.72％)5-(5-(吡啶-2-基氧基)戊基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐，其为奶油状固体。[TLC系统：乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)；Rf值：0.1]。

实施例66：5-(4-(4-乙基苯氧基)丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐。

A)5-(4-乙基苯氧基)戊酸乙酯的制备

在室温下，将5-溴戊酸乙酯(2.05g，9.83mmol)加入到搅拌着的4-乙基苯酚(1.0g，8.196mmol)和碳酸钾(1.24g，9.01mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)混悬剂中，将混合物在60℃加热6小时。用冰水(50mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(60mL X 2)萃取有机产物。用冰水(40mL X 2)、盐水溶液(40mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂，得到粗制化合物。使用10-12％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，通过在硅胶(100-200目)上进行的快速层析来纯化所述粗制化合物，得到900mg(45.0％)的5-(4-乙基苯氧基)戊酸乙酯，其为黄色液体。[TLC系统：乙酸乙酯∶石油醚(1∶9)；Rf值：0.6]。

B)1-氯-6-(4-乙基苯氧基)己-2-酮的制备

在0℃下，向搅拌着的5-(4-乙基苯氧基)戊酸乙酯(1.0g，4.0mmol)、氯乙酸钠(698mg，6.0mmol)和三乙胺(0.842mL，6.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1.7M叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(5.53mL，16.0mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。使混合物达到室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用5N盐酸酸化，加入水(30mL)，然后加入二氯甲烷(50mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷(80mL×2)萃取水层。用水(40mL)、盐水溶液(40mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂，得到600mg(60.0％)的1-氯-6-(4-乙基苯氧基)己-2-酮，其为黄色固体。[TLC系统：乙酸乙酯∶石油醚(1∶9)；Rf值：0.5]。

C)5-(4-(4-乙基苯氧基)丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐的制备。

将氨基硫脲(193mg，2.12mmol)加入到1-氯-6-(4-乙基苯氧基)己-2-酮(600mg，2.36mmol)的乙腈(20mL)溶液中，在75-80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的固体，并先用乙腈、后用乙醚洗涤。最后用乙酸乙酯洗涤固体并真空干燥，得到200mg(25.94％)5-(4-(4-乙基苯氧基)丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐，其为灰白色固体。[TLC系统：二氯甲烷∶甲醇(0.5∶9.5)；Rf值：0.1]。

实施例67：6-(2-丁氧基乙基)-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

A)4-丁氧基-丁-1-醇的制备。

在0℃下，在30分钟内，向搅拌着的丁烷-1，4-二醇(20.0g，0.22mol)的无水DMF溶液(200mL)中分批加入NaH(60％，10.6g，0.44mol)。加入混合物后搅拌30分钟，然后在0℃下、在20分钟内，逐滴加入丁基溴(30.4g，0.22mol)，并在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至0℃，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中。然后将反应混合物进行标准乙酸乙酯处理，得到粗制残余物(33.0g)，由于GCMS与所需产物一致，因此将其不经纯化而用于下一步。

B)4-丁氧基-丁醛的制备

将DMSO(14.5mL，0.2mol)的CH2Cl2(100mL)溶液冷却至-78℃，缓慢加入草酰氯(13.2mL，0.15mol溶于CH2Cl2(50mL)中)。搅拌10分钟后，在-78℃下，在30分钟内缓慢加入4-丁氧基-丁-1-醇(15.0g，0.1mol)的CH2Cl2(100mL)溶液。然后加入三乙胺(51.6g，0.51mol)，接着加入300mL水，使混合物经过标准CH2Cl2处理，得到粗制残余物(11.2g)；由于GCMS与所需产物一致，因此将其不经纯化而用于下一步。

C)2-溴-4-丁氧基-丁醛的制备。

向搅拌着的、冷的(0℃)、4-丁氧基-丁醛(10.0g，0.7mol)的无水醚(100mL)溶液中分批加入溴-二恶烷配合物(17.2g，0.7mol)，并在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应，反应完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，然后用5％Na2CO3水溶液(100mL)、水洗涤，干燥，得到粗制材料(13.2g)，将其不经纯化而用于下一步。

D)6-(2-丁氧基-乙基)-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐的制备

在室温下，向搅拌着的2-溴-4-丁氧基-丁醛(13.2g，59.1mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入氨基硫脲(4.32g，47.3mmol)并搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应完成后，过滤混合物，并使用MeOH∶CH2Cl2(1∶9)通过硅胶柱层析纯化固体物质，得到170mg所需产物，其为棕色固体。

实施例68. 5-(4-苄氧基丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)3-(苄氧基)丙-1-醇

根据修改的文献程序(参见文献[Biochemistry，2001，40(41)，12254-12265])制备标题化合物。将氢氧化钾(6.60g，0.100mol，85％)与1，3-丙二醇(18.1mL，0.25mol)混合，将反应物搅拌1.5小时，直至氢氧化钾全部溶解(温度从20℃升至40℃)。然后升温至90℃，缓慢加入氯化苄(11.5mL，0.100mol)。再将温度保持在90℃下15分钟。然后升温至130℃，搅拌反应物2小时。将反应物冷却至室温，加入水(100mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。用水(2×50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到15.1g粗制产物。MS(ESI⁺)：m/z 167[M+H]⁺。将该粗制品不经进一步纯化而用于下一步。(该产品可商购，CAS 4799-68-2)。

b)3-(苄氧基丙基)甲磺酸酯

根据修改的文献程序(参见文献[Biochemistry，2001，40(41)，12254-12265])制备标题化合物。将3-(苄氧基)丙-1-醇(15.1g，90.8mmol)与吡啶(36mL)混合。然后在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(8.06mL，105mmol)，并将反应物在0℃下搅拌3小时。加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取水层。用4M HCl(50mL)、水(50mL)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到24.4g粗制产物。一些吡啶保留在其中，但仍将该粗制产物不经进一步纯化而用于下一步。

c)3-碘丙氧基甲基苯

根据修改的文献程序(参见文献[Biochemistry，2001，40(41)，12254-12265])制备标题化合物。在室温下，将碘化钠(17.9g，120mmol)与丙酮(100mL)混合)。然后加入溶解在丙酮(20mL)中的3-(苄氧基丙基)甲磺酸酯(9.78g，40.0mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。加入水(100mL)以溶解形成的沉淀。浓缩混合物以除去部分丙酮(约80mL)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)、水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到9.23g粗制产物。

d)6-苄氧基己-2-酮

根据修改的文献程序(参见文献[Biochemistry，2001，40(41)，12254-12265])制备标题化合物。将乙酰乙酸甲酯(3.5mL，32mmol)溶于二甲氧基乙烷(22mL)中。然后加入甲醇钠(1.75g，32.0mmol)，并将反应物在室温下搅拌30分钟。然后加入溶解在二甲氧基乙烷(5mL)中的3-碘丙氧基甲基苯(5.52g，20.0mmol)，并将反应混合物在85℃加热过夜。冷却至室温后，加入2M氢氧化钠水溶液(60mL)，再将反应物加热回流2小时。使反应混合物冷却至室温，加入50％硫酸(12.5mL)(pH＝2-3)。将反应物加热回流2小时。加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用10％NaHCO3水溶液(50mL)、水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 80∶20)纯化残余物，得到3.64g(88％)所述标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 207[M+H]⁺。

e)6-苄氧基-1-溴-己-2-酮

将6-苄氧基己-2-酮(412mg，2.00mmol)溶于二氯甲烷(12mL)和甲醇(6mL)中。然后在0℃下，加入四正丁基三溴化铵(1.06g，2.20mmol)。在室温下搅拌反应物3天。用一滴水淬灭反应，蒸发溶剂。通过硅胶柱(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)过滤产物。将含有产物的级分合并，得到502mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 285[M+H]⁺。

f)5-(4-苄氧基丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将氨基硫脲(46.0mg，0.50mmol)与乙醇(2mL)混合，并加入6-苄氧基-1-溴-己-2-酮(142mg，0.50mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。然后升温至40℃，再搅拌反应物24小时。用柱层析(庚烷/乙酸乙酯 50∶50至100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇 80∶20)纯化粗制材料，得到29mg(21％)产物。

实施例69. 5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-碘-己-2-酮

将碘化钠(5.10g，34.0mmol，2.1当量)加入到6-氯-2-己酮(2.15g，16.0mmol，1当量)的丙酮(75mL)溶液中。将该混合物加热至60℃并在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，滤出沉淀，减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中并加入水(240mL)。分离各相，用硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂，得到3.14g(87％)标题化合物。将该粗制产物不经进一步纯化而用于下一步。MS(ESI⁺)：m/z 227[M+H]⁺。

b)6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

将2，4-二氟苄醇(98％，390mg，2.65mmol，1.5当量)与氢氧化钾(85％，175mg，1.5当量)混合。在室温下搅拌净反应物1小时，然后加入6-碘-2-己酮(400mg，1.77mmol，1当量)。在室温下搅拌反应物过夜后，用水淬灭并用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化残余物，分离出181mg(42％)产物；MS(ESI⁺)：m/z 243[M+H]⁺。

c)1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

将6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(180mg，0.74mmol，1当量)溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(3mL)中。然后加入四正丁基三溴化铵(394mg，1.1当量)，并将反应物在室温下搅拌过夜。用一滴水淬灭反应，减压除去溶剂。在空气流下将材料干燥15分钟，然后将粗制混合物直接用于随后的步骤。

d)5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将粗制混合物溶于乙醇(3mL)中，加入氨基硫脲(75mg，0.82mmol，1.1当量)，并将溶液在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，通过柱层析(乙酸乙酯，然后乙酸乙酯∶甲醇 9∶1)纯化残余物。随后用乙酸乙酯洗涤产物并分离出30mg产量的产物(经2步13％，c-d)。

实施例70. 5-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]己-2-酮

如前面制备6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69b)那样进行制备。反应在0.5mL甲苯中进行。由4-(三氟甲基)苄醇(292mg，1.66mmol，1.5当量)和6-碘-己-2-酮(250mg，1.11mmol，1当量)开始，得到93mg(31％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 275[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]己-2-酮

如前面制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。由6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]己-2-酮(93mg，0.34mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(180mg，0.373mmol，1.1当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用于步骤c中。

c)5-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如前面制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。由含有1-溴-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]己-2-酮的步骤b的粗制混合物开始，得到18mg(经2步16％，b-c)标题化合物。

实施例71. 5-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(3-氯苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69b)那样进行制备。从3-氯苄醇(386mg，2.65mmol，1.5当量)和6-碘-己-2-酮(400mg，1.77mmol，1当量)开始，得到163mg(38％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 241[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(3-氯苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。从6-[(3-氯苯基)甲氧基]己-2-酮(163mg，0.68mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(359mg，0.74mmol，1.1当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用在步骤c中。

c)5-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如前面制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。从含有1-溴-6-[(3-氯苯基)甲氧基]己-2-酮的步骤b的粗制混合物开始，得到35mg(经2步17％，b-c)标题化合物。

实施例72. 5-[4-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69b)那样进行制备。反应在0.5mL甲苯中进行。从4-氟-3-甲基苄醇(250mg，1.78mmol，1.5当量)和6-碘-己-2-酮(269mg，1.19mmol，1当量)开始，得到220mg(39％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 239[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。从6-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]己-2-酮(220mg，0.92mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(490mg，1.02mmol，1.1当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用在步骤c中。

c)5-[4-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如前面制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。从含有1-溴-6-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]己-2-酮的步骤b的粗制混合物开始，得到26mg(经2步9％，b-c)标题化合物。

实施例73. 5-[4-[(3-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-羟基-己-2-酮

按照文献程序(参见文献[Org.Lett.2011，13(16)，4328-4331])制备标题化合物。在惰性气氛中将四氢吡喃-2-酮(4.17mL，44.9mmol，1当量)溶于乙醚(45mL)中。此后将溶液冷却至-78℃，缓慢地逐滴加入甲基锂(1.6M溶于乙醚中，31.5mL，50.4mmol，1.1当量)，并将溶液在-78℃下再搅拌45分钟。此后用饱和氯化铵水溶液(22.5mL，164.7mmol)淬灭反应，并使反应混合物达到室温。用乙酸乙酯萃取产物，用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。重复反应2次。将三个不同的批次合并，溶于乙酸乙酯中，并通过二氧化硅垫过滤。减压除去溶剂，得到12.1g(73％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 117[M+H]⁺。

b)6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

根据修改的文献程序(参见文献[Tetrahedron 2012，68(1)，370-375])制备标题化合物。将6-羟基-己-2-酮(4.07g，35.0mmol，1.25当量)、1-溴-3-(溴甲基)苯(7.0g，28mol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(9.76mL，56.0mmol，2当量)在惰性气氛中混合。此后将该反应物加热至150℃并在该温度下搅拌4.5小时。加入乙酸乙酯和10％NaHSO4水溶液，用乙酸乙酯(×3)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压除去溶剂。从LC/MS估计形成的3-溴苄醇(副产物)的量为15％(如果wt％，约1.27g)。作为副产物形成的苄醇被甲硅烷基化以简化通过柱层析进行的纯化。因此，将粗制品溶于二氯甲烷(50mL)中。然后，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.13g，7.47mmol，相对于3-溴苄醇的估计量为1.1当量)，接着添加咪唑(508mg，7.47mmol，相对于3-溴苄醇的估计量为1.1当量)。通过LC/MS跟踪反应。5分钟后，90％苄醇被甲硅烷基化，加入另一部分叔丁基二甲基甲硅烷基氯(147mg)和咪唑(66mg)。5分钟后，仍然观察到痕量的3-溴苄醇。最后，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(15mg)、咪唑(7mg)，将反应物在处理之前再搅拌10分钟。滤出固体，加入水，用二氯甲烷萃取产物。最后用二氧化硅垫过滤二氯甲烷。用乙酸乙酯洗脱产物，减压除去溶剂。通过柱层析(二氯甲烷/庚烷/乙酸乙酯 65∶30∶5)纯化标题化合物，得到5.4g(68％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 285[M+H]⁺。

c)1-溴-6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。从6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(200mg，0.70mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(372mg，0.77mmol，1.1当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用在步骤d中。

d)5-[4-[(3-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如前面制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。用含有1-溴-6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮的步骤c的粗制混合物进行反应。将反应混合物搅拌过夜后，产物从溶液中沉淀出来，用乙酸乙酯洗涤固体两次。不必要通过柱层析进行纯化，分离出75mg(经2步30％，c-d)产物。

实施例74. 5-[4-[(4-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(4-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69b)那样进行制备。反应分3个批次进行。2个批次从4-溴苄醇(2.03g，10.6mmol，1.5当量)和6-碘-己-2-酮(1.60g，7.08mmol，1当量)的甲苯(2mL)溶液开始，第三批次从0.5mL的4-溴苄醇(507mg，2.65mmol，1.5当量)和6-碘-己-2-酮(400mg，1.77mmol，1当量)开始，经过合并的最终纯化，得到1.19g(26％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 285，287[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(4-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。从6-[(4-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(200mg，0.700mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(372mg，0.770mmol，1.1当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用在步骤c中。

c)5-[4-[(4-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如前面制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。由含有1-溴-6-[(4-溴苯基)甲氧基]己-2-酮的步骤b的粗制混合物开始，得到36mg(经2步14％，b-c)标题化合物。

实施例75. 5-[4-[(2-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

根据修改的文献程序(参见文献[Tetrahedron 2012，68(1)，370-375])制备标题化合物。将6-羟基-己-2-酮(4.07g，35.0mmol)、1-溴-2-(溴甲基)苯(7.00g，28.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(9.76mL，56.0mmol)在惰性气氛中混合。此后将该反应物加热至150℃并在该温度下搅拌4.5小时。加入乙酸乙酯和10％NaHSO4水溶液，用乙酸乙酯(×3)萃取产物。用硫酸镁干燥有机相，减压除去溶剂，得到3.24g粗制产物。从LC/MS估计形成的2-溴苄醇(副产物)的量为13％(如果是wt％，约375mg)。作为副产物形成的苄醇被甲硅烷基化以简化通过柱层析进行的纯化。将粗制品溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.12g，7.45mmol，相对于2-溴苄醇为1.1当量)，接着添加咪唑(507mg，7.45mmol，相对于2-溴苄醇为1.1当量)。通过LC/MS跟踪反应。在室温下搅拌30分钟后，加入另一部分叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.12g，7.45mmol)和咪唑(507mg，7.45mmol)。再搅拌30分钟后，LC/MS显示2-溴苄醇完全转化。滤出固体，加入水，用二氯甲烷萃取产物。最后用二氧化硅垫过滤二氯甲烷溶液。用乙酸乙酯洗脱产物，减压除去溶剂。通过柱层析(二氯甲烷/庚烷/乙酸乙酯65∶30∶5)纯化标题化合物，得到4.84g(59％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 285[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

将6-[(2-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(450mg，1.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)中。加入四正丁基三溴化铵(761mg，1.58mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。此后进行LC/MS分析，加入1滴水，并将反应混合物搅拌几分钟。减压除去溶剂，通过硅胶柱(乙酸乙酯∶庚烷 1∶9)过滤产物。将含有产物的级分合并，得到540mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：365m/z[M+H]⁺。

c)5-[4-[(2-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将1-溴-6-[(2-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(346mg，0.950mmol)溶于含有HBr(48％溶于水，0.06mL，1.05mmol)和氨基硫脲(95.3mg，1.05mmol)的乙醇(2mL)中。在室温下搅拌反应物30分钟。白色固体从溶液中沉淀出来。真空除去乙醇，所得固体通过二氧化硅(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇 9∶1)纯化。将收集的级分浓缩，用乙酸乙酯(3×1mL)洗涤形成的固体，并干燥，得到116mg(34％)标题化合物。

实施例76. 5-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69b)那样进行制备。从(4-氯-2-氟-苯基)甲醇(533mg，3.32mmol，1.5当量)和6-碘-己-2-酮(500mg，2.21mmol，1当量)开始，得到210mg(37％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 259[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。由6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(210mg，0.812mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(430mg，0.893mmol，1.1当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用于步骤c中。

c)5-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如前面制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。从含有1-溴-6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮的步骤b的粗制混合物开始，得到28mg(经2步10％，b-c)标题化合物。

实施例77. 5-[4-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69b)那样进行制备。反应在甲苯(0.5mL)中进行。从(3，5-二氯苯基)甲醇(587mg，3.32mmol，1.5当量)和6-碘-己-2-酮(500mg，2.21mmol，1当量)开始，得到143mg(23％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 275[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。从6-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]己-2-酮(143mg，0.520mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(318mg，0.660mmol，1.3当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用于步骤c中。

c)5-[4-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如前面制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。从含有1-溴-6-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]己-2-酮的步骤b的粗制混合物开始，得到11mg(经2步5％，b-c)标题化合物。

实施例78. 5-[4-[(3-乙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)3-乙基苯甲酸甲酯

将3-溴苯甲酸甲酯(1.00g，4.65mmol，1当量)和与二氯甲烷(PdCl2(dppf)·CH2Cl2，95mg，0.12mmol，2.5mol％)配合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)溶于四氢呋喃(10mL)中。此后加入K3PO4(4.65mL，2.0M溶于水，9.30mmol，2当量)，接着加入三乙基硼烷(4.65mL，1.0M溶于己烷，4.65mmol，1当量)，并将混合物加热至回流。在回流下搅拌过夜后，使反应混合物达到室温，滤出固体。向该溶液中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯(×2)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压除去溶剂。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 19∶1)纯化产物，得到733mg(96％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 165[M+H]⁺。

b)(3-乙基苯基)甲醇

将3-乙基苯甲酸甲酯(733mg，4.46mmol，1当量)溶于四氢呋喃(3mL)中并将溶液冷却至0℃。此后加入氢化铝锂(4.55mL，1M四氢呋喃溶液，4.55mmol，1.02当量)，并将该溶液在0℃下搅拌2小时。用更多的四氢呋喃稀释反应混合物，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(73mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。此后滤出固体，用乙醚(×3)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩，得到642mg(定量)标题化合物。将该粗制产物不经进一步纯化而用于下一步。MS(ESI⁺)：m/z 119[M-OH]⁺。

c)6-[(3-乙基苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69b)那样进行制备。从(3-乙基苯基)甲醇(500mg，3.67mmol，1.5当量)和6-碘-己-2-酮(554mg，2.45mmol，1当量)开始，得到194mg(34％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 235[M+H]⁺。

d)1-溴-6-[(3-乙基苯基)甲氧基]己-2-酮

如前面制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。从6-[(3-乙基苯基)甲氧基]己-2-酮(194mg，0.828mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(439mg，0.911mmol，1.1当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用在步骤e中。

e)5-[4-[(3-乙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如前面制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。从含有1-溴-6-[(3-乙基苯基)甲氧基]己-2-酮的步骤d的粗制混合物开始，得到产量为26mg(经2步10％，d-e)的标题化合物。

实施例79. 5-[4-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

标题化合物的制备如实施例73b中所述。

b)6-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]己-2-酮

根据修改的文献程序(参见文献[J.Org.Chem.2006，71(26)，9681-9686])制备标题化合物。在惰性气氛中，向乙烯基三氟硼酸钾(244mg，1.82mmol，1.3当量)、乙酸钯(II)(16mg，0.070mmol，5mol％)、碳酸铯(1.37g，4.21mmol)和三苯基膦(37mg，0.14mmol，10mol％)中加入6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(400mg，1.4mmol，1当量)的四氢呋喃(3mL)溶液，接着加入水(0.30mL)。将该反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水，并通过硅藻土垫过滤混合物以除去固体。分离两相并用乙酸乙酯再萃取产物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化标题化合物，得到148mg(45％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 233[M+H]⁺。

c)三甲基-[1-亚甲基-5-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]戊氧基]硅烷

在惰性气氛中，将6-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]己-2-酮(145mg，0.620mmol，1当量)溶于四氢呋喃(2.5mL)中并将溶液冷却至-78℃。逐滴加入二异丙基氨基锂(1.0M溶于四氢呋喃/己烷中，1.0mL，1.0mmol，1.6当量)，将反应混合物在-78℃下搅拌25分钟。逐滴加入氯代(三甲基)硅烷(81mg，0.750mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，将反应混合物在-78℃下再搅拌25分钟。此后用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，并使反应混合物达到室温。加入乙酸乙酯、水和盐水，将两相分离，用乙酸乙酯(×2)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压除去溶剂，得到188mg(99％)粗制产物。MS(ESI⁺)：m/z 305[M+H]⁺。将粗制品不经纯化而用于下一步。

d)1-溴-6-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]己-2-酮

将来自步骤c的粗制混合物(188mg)溶于四氢呋喃(6mL)中，将反应容器置于惰性气氛中，将溶液冷却至0℃。将溶于四氢呋喃中的N-溴代琥珀酰亚胺(总共98mg，0.55mmol，0.9当量)分批加入，直到根据LC/MS得知起始原料完全转化。此后用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，并使反应混合物达到室温。加入乙酸乙酯、水和盐水，使两相分离，用乙酸乙酯再萃取产物两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压除去溶剂。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 4∶1)纯化标题化合物，分离出98mg(经2步50％，c-d)产物。MS(ESI⁺)：m/z 311[M+H]⁺。

e)5-[4-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将1-溴-6-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]己-2-酮(98mg，0.31mmol，1当量)溶解于含有HBr(48wt％的水溶液，36μL，0.31mmol，1当量)的乙醇(3mL)中，此后加入氨基硫脲(32mg，0.35mmol，1.1当量)。在室温下搅拌反应物，然后进行LC/MS跟踪。1小时后，起始原料耗尽，减压除去溶剂，通过柱层析(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇 9∶1)纯化产物。此后将产物溶于乙酸乙酯中，滤出较少量的固体。减压浓缩溶液，分离得到32mg(33％)标题化合物。

实施例80. 5-[4-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺/5-[4-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]丁基]-6H--1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

标题化合物的制备如实施例73b中所述。

b)6-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]己-2-酮/6-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备6-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例82b，参见下文)那样进行制备。运行两个单独的反应并合并以进行处理和纯化。萃取前通过硅藻土垫过滤合并的反应混合物。第一个反应从烯丙基三氟硼酸钾(31mg，0.21mmol，1.2当量)、6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(50mg，0.18mmol，1当量)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(7mg，0.009mmol，5mol％)开始，第二个反应从烯丙基三氟硼酸钾(270mg，1.82mmol，1.3当量)，6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(400mg，1.40mmol，1当量)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(57mg，0.070mmol，5mol％)开始。这些反应得到68mg(17％)标题化合物。¹H NMR分析显示分离的材料由比例为3∶2的6-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]己-2-酮(A)和6-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]己-2-酮(B)的混合物组成。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36-7.08(m，A：4H，B：4H)，6.40(dm，J＝15.7Hz，A：1H)，6.25(dq，J＝15.7，6.5Hz，A：1H)，5.97(ddt，J＝16.9，10.1，6.7Hz，B：1H)，5.09(dm，J＝16.9Hz，B：1H)，5.07(dm，J＝10.1Hz，B：1H)，4.47(s，A：2H，B：2H)，3.50-3.44(m，A：2H，B：2H)，3.39(d，J＝6.7Hz，B：2H)，2.45(t，J＝7.1Hz，A：2H，B：2H)，2.12(s，A：3H，B：3H)，1.88(dd，J＝6.5，1.6Hz，A：3H)，1.72-1.57(m，A：4H，B：4H)。MS(ESI⁺)：m/z 247[M+H]⁺。

c)三甲基-[1-亚甲基-5-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]戊氧基]硅烷/[5-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]-1-亚甲基-戊氧基]-三甲基-硅烷

如同制备三甲基-[1-亚甲基-5-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]戊氧基]硅烷(实施例79c)那样进行制备。从比例为3∶2的6-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]己-2-酮和6-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]己-2-酮的混合物(63mg，0.26mmol，1当量)、二异丙基氨基锂(1.0M溶于四氢呋喃/己烷中，0.38mL，0.38mmol，1.5当量)和氯代(三甲基)硅烷(33mg，0.0.31mmol，1.2当量)开始，得到94mg粗制产物，将其不经进一步纯化而用在下一步中。MS(ESI⁺)：m/z 319[M+H]⁺。

d)1-溴-6[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]己-2-酮/6-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]-1-溴-己-2-酮

如同制备1-溴-6-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例79d)那样进行制备。从来自步骤c的三甲基-〔1-亚甲基-5-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]戊氧基]硅烷和[5-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]-1-亚甲基-戊氧基]-三甲基-硅烷的粗制混合物(94mg)和N-溴代琥珀酰亚胺(总共26mg，0.15mmol，0.6当量)开始，得到45mg(经2步54％，c-d)两个标题化合物的混合物。MS(ESI⁺)：m/z 325[M+H]⁺。

e)5-[4-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺/5-[4-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备5-[4-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例79e)那样进行制备。从来自步骤d的1-溴-6-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]己-2-酮和6-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]-1-溴-己-2-酮的混合物(41mg，0.13mmol，1当量)、氨基脲硫(16mg，0.18mmol，1.4当量)和HBr(48wt％的水溶液，7.2μL，0.060mmol，0.5当量)开始，得到10mg(25％)的比例为2∶1的5-[4-[(3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(A)和5-[4-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(B)的混合物。

实施例81. 5-[4-[(3-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

标题化合物的制备如实施例73b中所述。

b)6-[(3-环丙基苯基)甲氧基]己-2-酮

根据修改的文献程序(参见文献[J.Org.Chem.2009，74(10)，3626-3631])制备标题化合物。在惰性气氛中，向乙酸钯(II)(16mg，0.07mmol，10mol％)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯((RuPhos，65mg，0.14mmol，20mol％)、环丙基三氟硼酸钾(259mg，1.05mmol，1.5当量)和K2CO3(982mg，7.10mmol，10当量)中加入溶于甲苯(3.5mL)的6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(200mg，0.701mmol，1当量)，接着加入水(0.35mL)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。加入更多的水和乙酸乙酯，并通过硅藻土垫过滤两相。分离各相，并用乙酸乙酯再萃取产物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化标题化合物，得到156mg(90％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 247[M+H]⁺。

c)1-溴-6-[(3-环丙基苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备1-溴-6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例69c)那样进行制备。从6-[(3-环丙基苯基)甲氧基]己-2-酮(156mg，0.633mmol，1当量)和四正丁基三溴化铵(336mg，0.697mmol，1.1当量)开始，得到粗制混合物，将其不经进一步纯化而用在步骤d中。

d)5-[4-[(3-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例69d)那样进行制备。由含有1-溴-6-[(3-环丙基苯基)甲氧基]己-2-酮的步骤c的粗制混合物开始，得到46mg(经2步23％，c-d)标题化合物。

实施例82. 5-[4-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

标题化合物的制备如实施例73b中所述。

b)6-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]己-2-酮

根据修改的文献程序(参见文献[J.Org.Chem.，2003，68(14)，5534-5539])制备标题化合物。在惰性气氛中，向丙炔基三氟硼酸钾(384mg，2.63mmol，1.5当量)、与二氯甲烷配合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)CH2Cl2，143mg，0.180mmol，5mol％)、和碳酸铯(1.714g，5.26mmol，3当量)中加入6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(500mg，1.75mmol，1当量)的四氢呋喃(15mL)溶液，接着加入水(1.5mL)。此后将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水，使两相分离，用乙酸乙酯再萃取产物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化标题化合物，得到393mg(92％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 245[M+H]⁺。

c)三甲基-[1-亚甲基-5-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]戊氧基]硅烷

在室温下，将正丁基锂(1.6M溶于己烷中，0.50mL，0.80mmol，1当量)加入到溶于四氢呋喃(1.5mL)中的二异丙基胺(0.12mL，0.88mmol，1.1当量)中。将该溶液搅拌30分钟，然后逐滴加入到冷却至-78℃的6-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]己-2-酮(196mg，0.800mmol，1当量)的四氢呋喃(3mL)溶液中。在此温度(-78℃)下搅拌反应混合物40分钟，此后加入氯代(三甲基)硅烷(0.11mL，0.88mmol，1.1当量)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。使反应达到室温，1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)，接着加入乙醚。用水洗涤有机相两次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将含有标题化合物(约50％转化，通过比较6-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]己-2-酮和三甲基-[1-亚甲基-5-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]戊氧基]硅烷的LC/MS分析中在305-180nm处的峰下面的积分而估算)的粗制混合物储存在冰箱中3天。之后的分析表明甲硅烷基烯醇醚在储存过程中大量分解。因此重复上述程序。如上所述由二异丙基胺(97mg，0.96mmol，1.2当量)和正丁基锂(1.6M溶于己烷溶液中，0.55mL，0.88mmol，1.1当量)制备二异丙基氨基锂，并且在-78℃下将其逐滴添加至溶于四氢呋喃(3mL)中的所述粗制混合物中。20分钟后加入氯代(三甲基)硅烷(174mg，1.60mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。然后加入饱和的NaHCO3水溶液(2mL)，使反应混合物达到室温，此后加入乙酸乙酯，接着加水。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩(约50％转化¹)。再次重复上述过程。如上所述由二异丙基胺(179mg，1.76mmol，2.2当量)和正丁基锂(1.6M溶于己烷溶液中，1.0mL，1.6mmol，2当量)制备二异丙基氨基锂，并且在-78℃下将其逐滴加入至溶于四氢呋喃(5mL)的所述粗制混合物中。15分钟后加入氯代(三甲基)硅烷(261mg，2.41mmol，3当量)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。加入饱和的NaHCO3水溶液(2.5mL)，使反应混合物达到室温。加入乙酸乙酯，接着加水。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制产物不经纯化而用于下一步。MS(ESI⁺)：m/z 317[M+H]⁺。

d)1-溴-6-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]己-2-酮

将来自步骤c的粗制混合物溶解于四氢呋喃(15mL)中并将该溶液冷却至0℃。将溶于四氢呋喃中的N-溴代琥珀酰亚胺分两批(第1批：14mg，0.080mmol，0.1当量，溶于0.5mL四氢呋喃中；第2批：60mg，0.34mmol，0.4当量，溶于1mL四氢呋喃中)加入。第二次加入N-溴代琥珀酰亚胺之后15分钟，加入饱和的NaHCO3水溶液(5mL)，使反应混合物达到室温。然后加入乙酸乙酯和水。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化标题化合物，得到20mg(8％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 340，342[M+H]⁺。

d)5-[4-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将1-溴-6-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]己-2-酮(20mg，0.050mmol)溶于乙醇(0.75mL)中，然后加入氨基硫脲(4mg，0.05mmol)中。在室温下搅拌反应物，然后通过LC/MS跟踪。2小时后，加入HCl(1.25M的EtOH溶液，4μL，0.005mmol，0.1当量)，再过30分钟后加入另一批HCl(1.25M的EtOH溶液，34μL，0.09mmol，0.1当量)，并在室温下搅拌反应物过夜。此后减压除去溶剂，并通过柱层析(乙酸乙酯/甲醇 9∶1)纯化标题化合物，得到8mg(51％)产物。

实施例83 5-[4-[(4-氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐

a)6-[(4-氟苯基)甲氧基]己-2-酮

向(4-氟苯基)甲醇(541μL，4.95mmol)中加入氢氧化钾(327mg，4.95mmol)，将反应物搅拌50分钟，然后加入6-碘-己-2-酮(700mg，3.10mmol)。然后在室温下搅拌反应物过夜。加入水和二氯甲烷并分层。用二氯甲烷(3×)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 90∶10至80∶20)纯化粗制材料，得到285mg(41％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 225[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(4-氟苯基)甲氧基]己-2-酮

向6-[(4-氟苯基)甲氧基]己-2-酮(285mg，1.27mmol)的二氯甲烷(8mL)和甲醇(4mL)溶液中加入四正丁基三溴化铵(674mg，1.40mmol)，并在室温下搅拌反应物5小时。蒸发溶剂，将粗制品溶于乙酸乙酯中，用水(3×)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，干燥后得到373mg粗制产物。MS(ESI⁺)：m/z 303，305[M+H]⁺。

c)5-[4-[(4-氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐

向1-溴-6-[(4-氟苯基)甲氧基]己-2-酮(373mg，1.23mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入HBr(48％的水溶液)(207mg，1.23mmol)，接着加入氨基硫脲(112mg，1.23mmol)，并在室温下搅拌反应物1.5小时。滤出沉淀的产物并用乙醇洗涤。产物在乙醇中重结晶，得到25.1mg(5％)标题化合物。

实施例84. 4-[4-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈氢溴酸盐

a)4-(5-氧代己氧基甲基)苄腈

向6-碘-己-2-酮(5.36g，22.5mmol)的溶液中加入氢氧化钾(1.01g，18.0mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟，然后向反应混合物中加入4-(羟甲基)苄腈(2.00g，15.0mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。加入水，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物，合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过柱层析(二氯甲烷至10％丙酮的二氯甲烷溶液)纯化粗制产物，得到1.60g(46％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 232[M+H]⁺。

b)4-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苄腈

将四正丁基三溴化铵(386mg，0.80mmol)一次性加入到4-(5-氧代己氧基甲基)苄腈(500mg，2.16mmol)的二氯甲烷(16mL)和甲醇(8mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入另外的四正丁基三溴化铵(761mg，158mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物并用水(5×20mL)洗涤，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱(庚烷/乙酸乙酯 2∶3)过滤产物。将含有产物的级分合并，得到546mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 327，329[M+H]⁺。

c)4-[4-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈氢溴酸盐

将氨基硫脲(95.3mg，1.05mmol)加入到4-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苄腈(295mg，0.95mmol)和HBr(48wt％的水溶液，0.12mL，1.05mmol)的乙醇(4mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后减压除去溶剂。所需产物在甲醇中重结晶，得到150mg(41％)标题化合物。

实施例85. 3-[4-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈氢溴酸盐

a)3-(5-氧代己氧基甲基)苄腈

如同制备4-(5-氧代己氧基甲基)苄腈(实施例84b)那样进行制备。从3-(羟甲基)苄腈(1.60g，12.0mmol)和6-碘-己-2-酮(4.29mg，19.0mmol)开始，得到1.55mg(57％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 249[M+18]⁺，232[M+H]⁺。

b)3-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苄腈

如同制备实施例84b所述的4-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苄腈那样进行制备。从3-(5-氧代己氧基甲基)苄腈(500mg，2.16mmol)开始，得到580mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 327，329[M+18]⁺。

c)3-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈氢溴酸盐

如同制备4-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈(实施例84c)那样进行制备。从3-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苄腈(295mg，0.95mmol)开始，得到158mg(44％)产物。

实施例86. 5-[6-(4-溴-2，6-二氟-苯基)己基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐

a)6-[(4-溴-2，6-二氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

向6-碘-己-2-酮(80％纯度)(2.374g，8.40mmol)的甲苯(0.5mL)溶液中加入氢氧化钾(0.377g，6.73mmol)，接着加入4-溴-2，6-二氟苄醇(1.25g，5.60mmol)。在室温下搅拌溶液混合物过夜。向溶液混合物中加入水(20mL)。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物，合并有机层，并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析(二氯甲烷/庚烷 5∶1至二氯甲烷/丙酮 4∶1)纯化粗制品，得到774mg(43％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 321，323[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

将四正丁基三溴化铵加入到6-[(4-溴-2，6-二氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(500mg，1.56mmol)的二氯甲烷(6mL)和甲醇(3mL)溶液中。将溶液混合物在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物，合并有机层，并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/庚烷 1∶9)过滤产物。将含有产物的级分合并，得到602mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 418[M+18]⁺，401[M+H]⁺。

c)5-[6-(4-溴-2，6-二氟-苯基)己基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐

将氨基硫脲(90.7mg，0.990mmol)加入到1-溴-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(360mg，0.900mmol)和HBr(48wt％的水溶液，0.11mL，0.99mmol)的乙醇(4mL)溶液(pH＝2)中。在室温下搅拌反应混合物45分钟。减压除去溶剂，残余物在甲醇和丙酮中重结晶，干燥后得到29mg(7％)产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.48(m，2H)，4.46(s，2H)，3.70(s，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(t，2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.65-1.47(m，4H)。MS(ESI⁺)：m/z 392，394[M+H]⁺。

实施例87. 5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

将6-氟-2-氯苄醇(310mg，1.93mmol)和氢氧化钾(153mg，2.32mmol)在0.35ml甲苯中混合。在室温下搅拌反应物30分钟，然后加入6-碘-2-己酮(436mg，1.93mmol)。在室温下搅拌反应物，此后用水淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化残余物，得到410mg(84％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 259[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

将6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(418mg，1.62mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后在0℃下、在1小时内逐滴加入溴(0.09mL，1.70mmol)。然后使反应混合物达到室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中。用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤有机相。分离有机层并用硫酸镁干燥，并浓缩至干燥，得到389mg粗制产物，将其不经进一步纯化而用于下一步。

c)5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将氨基硫脲(117mg，1.29mmol)和1-溴-6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(455mg，1.17mmol)在乙醇(3mL)中混合，在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯(80mL)中并用水(2×20mL)和饱和盐水溶液(1×20mL)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩至干燥。通过柱层析(100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇 9∶1)纯化粗制品，得到21.4mg(6％)产物。

实施例88. 5-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87a)那样进行制备。从(2，5-二氟苯基)甲醇(432mg，3.00mmol)和6-碘-己-2-酮(678mg，3.00mmol)开始，得到310mg(43％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 243[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备1-溴-6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87b)那样进行制备。从6-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(310mg，1.28mmol)和溴(0.07mL，1.34mmol)开始，得到344mg粗制产物。

c)5-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例87c)那样进行制备。从1-溴-6-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(344mg，1.07mmol)开始，得到20.2mg(6％)产物。

实施例89. 5-[4-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87a)那样进行制备。从(4-氯-3-氟-苯基)甲醇(433.5mg，2.70mmol)和6-碘-己-2-酮(610.4mg，2.70mmol)开始，得到256mg(37％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 259[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备1-溴-6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87b)那样进行制备。从6-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(256mg，0.99mmol)和溴(0.05mL，1.04mmol)开始，得到310mg粗制产物。

c)5-[4-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H--1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例87c)那样进行制备。从1-溴-6-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(310mg，0.92mmol)开始，得到25.1mg(8％)产物。¹H NMR(400MHz，CD3OD)

实施例90. 5-[4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87a)那样进行制备。从(3，5-二氟苯基)甲醇(288.2mg，2.0mmol)和6-碘-己-2-酮(452.1mg，2.0mmol)开始，得到137mg(28％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 243[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备1-溴-6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87b)那样进行制备。从6-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(137mg，0.57mmol)和溴(0.03mL，0.59mmol)开始，得到154mg粗制产物。

c)5-[4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例87c)那样进行制备。从1-溴-6-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(154.2mg，0.48mmol)开始，得到8.0mg(5％)产物。

实施例91. 5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]己-2-酮

如同制备6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87a)那样进行制备。从[3-(三氟甲基)苯基]甲醇(475.6mg，2.70mmol)和6-碘-己-2-酮(610mg，2.70mmol)开始，得到144mg(19％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 275[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]己-2-酮

如同制备1-溴-6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87b)那样进行制备。从6-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]己-2-酮(299mg，1.09mmol)和溴(0.06mL，1.14mmol)开始，得到343mg粗制产物。

c)5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将1-溴-6-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]己-2-酮(343mg，0.97mmol)和氨基硫脲(97.3mg，1.07mmol)与乙醇(3mL)混合。然后加入HBr-HOAc 1∶1(0.01mL)，在室温下搅拌反应物过夜。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用2×10mL水洗涤有机相，然后用1×10mL饱和盐水溶液洗涤有机相。然后分离有机层，并用硫酸钠干燥有机层，然后将有机层浓缩至干燥。通过柱层析(首先用100％乙酸乙酯，然后用庚烷/甲醇 9∶1洗脱)纯化粗制品，得到52.4mg产物。

实施例92. 5-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(4-氯苯基)甲氧基]己-2-酮

如同制备6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例87a)那样进行制备。从(4-氯苯基)甲醇(214mg，1.5mmol)和6-碘-己-2-酮(226mg，1.0mmol)开始，得到214mg(89％)产物。

b)1-溴-6-[(4-氯苯基)甲氧基]己-2-酮

将6-[(4-氯苯基)甲氧基]己-2-酮(214mg，0.90mmol)溶于二氯甲烷(60mL)和甲醇(3mL)中。加入四正丁基三溴化铵(482mg，1.00mmol)，并在室温下搅拌反应混合物三天。用一滴水淬灭反应，蒸发溶剂，得到287mg粗制产物，将其不经进一步纯化而用于下一步。

c)5-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例87c)那样进行制备。从1-溴-6-[(4-氯苯基)甲氧基]己-2-酮(287mg，0.90mmol)开始，得到4.5mg(1.4％)产物。

实施例93. 5-[4-(间甲苯基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-(间甲苯基甲氧基)己-2-酮

将3-甲基-苄醇(183g，1.50mmol)与氢氧化钾(99.0mg，1.50mmol)混合，并在室温下搅拌30分钟。然后加入6-碘-2-己酮(226mg，1.00mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。用水淬灭反应并用3×10mL乙酸乙酯萃取。用2x10ml盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 85∶15)纯化残余物，得到199mg(90％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 221[M+H]⁺。

b)1-溴-6-(间甲苯基甲氧基)己-2-酮

如同制备1-溴-6-[(4-氯苯基)甲氧基]己-2-酮(实施例92b)那样进行制备。从6-(间甲苯基甲氧基)己-2-酮(199mg，0.90mmol)和四正丁基三溴化铵(482mg，1.00mmol)开始，得到277mg粗制产物。

c)5-[4-(间甲苯基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例87c)那样进行制备。从1-溴-6-(间甲苯基甲氧基)己-2-酮(277mg，0.90mmol)开始，得到21mg(8％)产物。

实施例94. 5-[4-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]己-2-酮

向6-碘-己-2-酮(1.439g，6.37mmol)的甲苯(0.50mL)溶液中加入氢氧化钾(357mg，6.37mmol，粉碎的粒料)，并将所得混悬液搅拌30分钟。然后，加入(2，3，4-三氟苯基)甲醇(860mg，5.31mmol)。在室温下剧烈搅拌混合物过夜。然后加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。为了简化纯化过程，将仍保留在反应混合物中的(2，3，4-三氟苯基)甲醇(起始原料)甲硅烷基化。将粗制品溶于二氯甲烷(10mL)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(600mg，3.98mmol)，接着加入咪唑(271mg，3.98mmol)。通过LC/MS监测反应，30分钟后，LC/MS显示(2，3，4-三氟苯基)甲醇完全转化。滤出固体。加入水，用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机相，最后通过二氧化硅垫过滤溶液。用乙酸乙酯洗脱产物，减压浓缩溶液。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化产物，得到538mg(39％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 261[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]己-2-酮

将6-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]己-2-酮(211mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(3mL)中。加入四正丁基三溴化铵(430.5mg，0.89mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。此后进行LC/MS分析，加入1滴水，并将反应混合物搅拌几分钟。此后减压除去溶剂，在氮气流下进一步干燥粗制品。通过硅胶柱(乙酸乙酯∶庚烷 1∶9)过滤产物。将含有产物的级分合并，得到257mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 339，341[M+H]⁺。

c)5-[4-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将1-溴-6-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]己-2-酮(257mg，0.76mmol)溶于含有HBr(48wt.％的水溶液，0.05mL，0.83mmol)的乙醇(3mL)中，此后加入氨基硫脲(76.0mg，0.83mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟。白色固体从溶液中沉淀出来。除去乙醇，通过柱层析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇 9∶1)纯化固体材料。此后用乙酸乙酯(3×1mL)洗涤产物，分离出70mg(28％)产物。

实施例95-104的制备如实施例94中5-[4-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺的制备所述

实施例95. 5-[4-[(2，3-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2，3-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

从(2，3-二氟苯基)甲醇(800mg，5.47mmol)和6-碘-己-2-酮(1.48g，6.57mmol)开始，得到504mg(38％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 243[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2，3-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

从6-[(2，3-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(200mg，0.83mmol)开始，得到244mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 321，323[M+H]⁺。

c)5-[4-[(2，3-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(2，3-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(244mg，0.76mmol)开始，得到20mg(8％)产物。

实施例96. 5-[4-[(3-溴-5-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(3-溴-5-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

从(3-溴-5-氟-苯基)甲醇(400mg，1.95mmol)和6-碘-己-2-酮(662mg，2.93mmol)开始，得到490mg(83％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 303，305[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(3-溴-5-氟-苯基)甲氧基]E-2-酮

从6-[(3-溴-5-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(490mg，1.62mmol)开始，得到517mg粗制品，将其用于下一步。

c)5-[4-[(3-溴-5-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(3-溴-5-氟苯基)甲氧基]己-2-酮(518mg，1.36mmol)开始，得到51mg(10％)产物。

实施例97. 5-[4-[(2，4，6-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2，4，6-三氟苯基)甲氧基]己-2-酮

从(2，4，6-三氟苯基)甲醇(800mg，4.93mmol)和6-碘-己-2-酮(1.67g，7.4mmol)开始，得到444mg(35％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 261[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2，4，6-三氟苯基)甲氧基]己-2-酮

从6-[(2，4，6-三氟苯基)甲氧基]己-2-酮(444mg，1.71mmol)开始，得到430mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 339[M+H]⁺。

c)5-[4-[(2，4，6-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(2，4，6-三氟苯基)甲氧基]己-2-酮(430mg，1.27mmol)开始，得到46mg(11％)产物。

实施例98. 5-[4-[(2，6-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2，6-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

从(2，6-二氟苯基)甲醇(0.62mL，5.55mmol)和6-碘-己-2-酮(1.88g，8.33mmol)开始，得到655mg(49％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 243[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2，6-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮

从6-[(2，6-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(655mg，2.71mmol)开始，得到698mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 321，323[M+H]⁺。

c)5-[4-[(2，6-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(2，6-二氟苯基)甲氧基]己-2-酮(698mg，2.17mmol)开始，得到65mg(10％)产物。

实施例99. 5-[4-[(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]己-2-酮

从(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲醇(0.77mL，6.89mmol)和6-碘-己-2-酮(2.921g，10.34mmol)开始，得到900mg(27％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 157[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]E-2-酮

从6-[(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]己-2-酮(900mg，3.31mmol)开始，得到940mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 157[M+H]⁺。

c)5-[4-[(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]己-2-酮(940mg，2.68mmol)开始，得到120mg(13％)产物。

实施例100. 5-[4-[(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

从(4-溴-3-氟-苯基)甲醇(0.77mL，3.59mmol)和6-碘-己-2-酮(1.28g，5.38mmol)开始，得到496mg(46％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 303[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮

从6-[(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基]己-2-酮(496mg，1.64mmol)开始，得到540mg作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 383[M+H]⁺。

c)5-[4-[(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(4-溴-3-氟苯基)甲氧基]己-2-酮(540mg，1.41mmol)开始，得到116mg(22％)产物。

实施例101. 5-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)己-2-酮

从2-羟甲基苯并噻唑(1.30g，7.87mmol)和6-碘-己-2-酮(2.72g，10.23mmol)开始，得到248mg(12％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 264[M+H]⁺。

b)6-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-溴-己-2-酮

从6-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)己-2-酮(248mg，0.94mmol)开始，得到138mg(43％)作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 344[M+H]⁺。

c)5-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从6-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-溴-己-2-酮(138mg，0.34mmol)开始，得到34mg(30％)产物。

实施例102. 5-[4-[(2-硝基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2-硝基苯基)甲氧基]己-2-酮

从2-硝基苄醇(2.0g，13.0mmol)和6-碘-己-2-酮(4.52g，17.0mmol)开始，得到247mg(8％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 252[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2-硝基苯基)甲氧基]己-2-酮

从6-[(2-硝基苯基)甲氧基]己-2-酮(247mg，0.98mmol)开始，得到206mg(63％)作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 347[M+H]⁺。

c)5-[4-[(2-硝基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(2-硝基苯基)甲氧基]己-2-酮(206mg，0.620mmol)开始，得到44mg(22％)产物。

实施例103. 5-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)己-2-酮

从四氢糠醇(0.60g，5.9mmol)和6-碘-己-2-酮(1.59g，7.0mmol)开始，得到355mg(30％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 201[M+H]⁺。

b)1-溴-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)己-2-酮

从6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)己-2-酮(355mg，1.77mmol)开始，得到77mg(15％)作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 279，281[M+H]⁺。

c)5-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(四氢呋喃-2-基甲氧基)甲氧基]己-2-酮(77mg，0.28mmol)开始，得到15mg(20％)产物。

实施例104. 5-[4-[(2-甲基环丙基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(2-甲基环丙基)甲氧基]己-2-酮

从2-甲基环丙基甲醇(0.60g，6.9mmol)和6-碘-己-2-酮(1.89g，8.40mmol)开始，得到440mg(34％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 201[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(2-甲基环丙基)甲氧基]己-2-酮

从6-[(2-甲基环丙基)甲氧基]己-2-酮(440mg，2.39mmol)开始，得到110mg(18％)作为异构体混合物的产物。MS(ESI⁺)：m/z 185[M+H]⁺。

c)5-[4-[(2-甲基环丙基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

从1-溴-6-[(2-甲基环丙基)甲氧基]己-2-酮(110mg，0.42mmol)开始，得到76mg(71％)作为4∶1的反式/顺式混合物的产物。

实施例105. 5-[4-[(2，4-二甲基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)2，4-二甲基苄基甲磺酸酯

将(2，4-二甲基苯基)甲醇(1.72g，12.7mmol)和三乙胺(5.1mL，38.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中并将溶液冷却至0℃。在20分钟内，逐滴加入甲磺酰氯(1.18mL，15.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。此后使反应混合物达到室温，并在该温度下搅拌2小时。通过加入甲醇(5.0mL)淬灭过量的甲磺酰氯，并再搅拌10分钟。用稀HCl(5％，100mL)萃取反应混合物，此后用碳酸氢钠(5％溶液，2×50mL)和盐水(2×100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷相并蒸发至干燥，得到2.57g标题产物，将其不经进一步纯化而在随后的步骤中使用。

b)1-((己-5-烯-1-基氧基)甲基)-2，4-二甲基苯

在室温下，向5-己烯-1-醇(1.84g，18.0mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液中分两批加入NaH(60％油分散液，0.72g，18mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟后，逐滴加入2，4-二甲基苄基甲磺酸酯(2.57g)的二甲基甲酰胺溶液(20mL)。此后在室温下再搅拌反应混合物18小时。然后加入水(100mL)，将反应混合物搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水(2x100mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱层析(己烷至己烷/乙酸乙酯 95∶5)纯化标题化合物，并分离出1.68g(61％)标题化合物。

c)1-溴-6-((2，4-二甲基苄基)氧基)己-2-醇

向1-((己-5-烯-1-基氧基)甲基)-2，4-二甲基苯(1.09g，5.0mmol)的二甲基亚砜(7.0mL)和水(2.0mL)冷溶液中一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.8g，10mmol)。使反应混合物达到室温，并在该温度下搅拌4小时。此后用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物。

用盐水(2x100mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱层析(己烷至己烷/乙酸乙酯 3∶1)纯化标题化合物，并分离出0.91g(58％)标题化合物。

d)1-溴-6-((2，4-二甲基苄基)氧基)己-2-酮

在搅拌混合物10分钟后，将氯铬酸吡啶鎓(2.45g，11.3mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。将该溶液一次性加入到1-溴-6-((2，4-二甲基苄基)氧基)己-2-醇(0.85g，2.7mmol)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物5小时，此后加入硅胶(30g)，减压除去溶剂。将干燥的硅胶装载到硅胶柱上，并通过柱层析(己烷至己烷/乙酸乙酯 3∶1)纯化标题产物，分离出0.71g(85％)标题产物。

e)5-[4-[(2，4-二甲基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备如实施例94c中的5-[4-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺那样进行制备。从1-溴-6-[(2，4-二甲基苯基)甲氧基]己-2-酮(189mg，0.60mmol)开始，得到37mg(20％)产物。

实施例106. 5-[4-[(2-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)2-氯苄基甲磺酸酯

如同制备实施例38a中的2，4-二甲基苄基甲磺酸酯那样进行制备。从1.81g(12.7mmol)的(2-氯苯基)甲醇开始，得到2.66g产物。

b)1-氯-2-((己-5-烯-1-基氧基)甲基)苯

如同制备实施例105b中的1-((己-5-烯-1-基氧基)甲基)-2，4-二甲基苯那样进行制备。从2.66g的2-氯苄基甲磺酸酯开始，得到1.56g(55％)产物。

c)1-溴-6-((2-氯苄基)氧基)E-2-醇

如同制备实施例105c中的1-溴-6-((2，4-二甲基苄基)氧基)己-2-醇那样进行制备。从1.12g(5.0mmol)的1-氯-2-((己-5-烯-1-基氧基)甲基)苯开始，得到0.94g(59％)产物。

d)1-溴-6-((2-氯苄基)氧基)E-2-酮

如同制备实施例105d中的1-溴-6-((2，4-二甲基苄基)氧基)己-2-醇那样进行制备。从0.90g(2.8mmol)的1-溴-6-((2-氯苄基)氧基)己-2-醇开始，得到0.78g(87％)产物。

e)5-[4-[(2-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备实施例94c中的5-[4-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺那样进行制备。从1-溴-6-[(2-氯苯基)甲氧基]己-2-酮(94mg，0.29mmol)开始，得到22mg(24％)产物。

实施例107. 5-[4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]己-2-酮

将(5-甲基-2-噻吩基)甲醇(425mg，3.32mmol)溶于甲苯(0.50mL)中。加入氢氧化钾(186mg，3.32mmol)并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入6-碘-己-2-酮(500mg，2.21mmol)，并在室温下搅拌溶液过夜。加入水，用二氯甲烷萃取反应物。通过硅胶柱层析(庚烷/乙酸乙酯 75∶25)纯化粗制品，得到187mg(37％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 244[M+18]⁺。

b)三甲基-[1-亚甲基-5-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]戊氧基]硅烷

在具有隔膜的冷却至0℃的的小瓶中，将正丁基锂(1.6M，0.51mL，0.82mmol)加入到溶于四氢呋喃(1.5mL)的二异丙基胺(0.13mL，0.90mmol)溶液中。在此温度下搅拌30分钟后，在-78℃下，将该溶液逐滴加入到6-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]己-2-酮(185mg，0.82mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)(微波瓶)中。在此温度下搅拌40分钟后，加入-78℃的三甲基甲硅烷基氯(0.21mL，1.63mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。使反应达到室温，1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液(0.5mL)，接着加入乙醚(60mL)。用水洗涤有机相两次，用碳酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。将其不经进一步纯化而用于下一步中。

c)1-溴-6-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]己-2-酮

向冰冷的三甲基-[1-亚甲基-5-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]戊氧基]硅烷(214mg，0.72mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(134mg，0.75mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，LC/MS显示完全转化，将混合物倒入饱和的50％NaHCO3水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(3×)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，减压浓缩。通过柱层析(10至20％乙酸乙酯的正庚烷溶液)纯化粗制品，得到111mg(51％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 322，324[M+18]⁺。

d)5-[4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将乙醇(4mL)和二氯甲烷(4mL)加入到1-溴-6-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]己-2-酮(111mg，0.36mmol)中，接着加入HBr(48wt.％的水溶液，0.04mL，0.360mmol)和氨基硫脲(33.1mg，0.360mmol)。用二氯甲烷稀释反应物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。通过柱层析(4至7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗制品，得到19mg(18％)标题化合物。

实施例108. 5-[4-[(4-氯苯基)甲硫基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-[(4-氯苯基)甲硫基]己-2-酮

将(4-氯苯基)甲硫醇(720mg，4.54mmol)与甲苯(0.5mL)混合，加入氢氧化钾(358mg，5.45mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟，然后加入6-碘-己-2-酮(0.66mL，4.54mmol)。然后在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯(120mL)中并用水(2×30mL)和饱和盐水溶液(1×30mL)先后洗涤有机相。分离有机层，用硫酸钠干燥有机层，浓缩至干燥。通过快速柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化粗制品，得到1.09g(87％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 257[M+H]⁺。

b)1-溴-6-[(4-氯苯基)甲硫基]己-2-酮

将6-[(4-氯苯基)甲硫基]己-2-酮(500mg，1.95mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后在0℃下、在1小时内逐滴加入溴(0.11mL，2.04mmol)。然后使反应物达到室温并搅拌过夜。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中并用水(2×10mL)和饱和盐水溶液(1×10mL)先后洗涤有机相。分离有机层，用硫酸镁干燥。将溶液浓缩至干燥，得到495mg粗制产物，将其不经进一步纯化而用于下一步。

c)5-[4-[(4-氯苯基)甲硫基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将氨基硫脲(147mg，1.62mmol)和1-溴-6-[(4-氯苯基)甲硫基]己-2-酮(493mg，1.47mmol)在乙醇(3mL)中混合，并在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯(60mL)中。先用水(2×10mL)、然后用饱和盐水溶液(1×10mL)洗涤有机层。然后分离有机层，用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩至干燥。通过快速柱层析(100％乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇 9∶1)纯化粗制品，得到69mg(14％)产物。

实施例109. 5-(5-(3-乙基苯氧基)戊基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)1-(5-溴戊氧基)-3-乙基-苯

向搅拌着的3-乙基苯酚(2.75g，22.5mmol)的水(20ml)溶液中加入1，5-二溴戊烷(3.83mL，28.1mmol)，将反应混合物加热回流。在回流下缓慢加入氢氧化钠水溶液(1.6g，溶于20mL水中形成水溶液)。加完后再继续回流8小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温。分离并丢弃混合物上层，用乙酸乙酯洗涤下层。用稀NaOH溶液和水洗涤合并的乙酸乙酯层。干燥并浓缩有机层。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 98∶2)纯化粗制产物，得到6.00g(98％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 271[M+H]⁺。

b)6-(3-乙基苯氧基)己腈

向搅拌着的1-(5-溴戊氧基)-3-乙基-苯(6.00g，22.1mmol)的乙醇(70mL)溶液中加入氰化钾水溶液(1.50g，溶于20mL水)。加完后，将反应混合物加热回流48小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。用乙酸乙酯萃取水相。用稀氢氧化钠溶液和水洗涤合并的乙酸乙酯层。干燥并浓缩有机层。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 98∶2)纯化残余物，得到5.00g(定量)所述标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 218[M+H]⁺。

c)6-(3-乙基苯氧基)己酸

向搅拌着的6-(3-乙基苯氧基)己腈(4.10g，18.9mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.13g溶于15mL水)，加入后，将反应混合物加热回流8小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物冷却至0℃，并通过加入稀HCl将反应混合物的pH调节至3。分离并丢弃混合物上层，用乙酸乙酯洗涤下层。用稀氢氧化钠溶液和水洗涤合并的乙酸乙酯层。干燥并减压浓缩有机层。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 98∶2)进行纯化，得到0.477g(12％)所需产物。MS(ESI⁺)：m/z 237[M+H]⁺。

d)1-溴-7-(3-乙基苯氧基)庚-2-酮

在0℃下，向搅拌着的6-(3-乙基苯氧基)己酸(0.323g，1.37mmol)的无水甲苯(4.8mL)溶液中加入草酰氯(0.18mL，2.05mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，蒸发溶剂，将粗制品溶于四氢呋喃(4.8mL)中。在0℃下，向该溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.7mL，3.42mmol，2M的己烷溶液)，升温至室温，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在氮气氛中除去溶剂。将残余物溶于无水二氯甲烷中，并将所得混合物冷却至0℃。然后向反应混合物中加入45％HBr(2mL)和冰醋酸(2mL)的1∶1(v/v)溶液。用水稀释混合物并用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。合并萃取物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液并与甲苯(2×)共蒸发，得到0.32g(75％)产物。

e)5-(5-(3-乙基苯氧基)戊基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

在室温下，向搅拌着的1-溴-7-(3-乙基苯氧基)庚-2-酮(0.32g，1.02mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入氨基硫脲(0.093g，1.02mmol)并搅拌混合物12小时。通过HPLC监测反应，反应完成后，蒸发溶剂，通过柱层析(二氯甲烷/甲醇 9∶1)纯化粗制产物，得到0.083g(27％)标题化合物。

实施例110. 5-(5-(4-乙基苯氧基)戊基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)1-(5-溴戊氧基)-4-乙基-苯

如同制备1-(5-溴戊氧基)-3-乙基-苯(实施例109a)那样进行制备。从4-乙基苯酚(1.22g，10.0mmol)和1，5-二溴戊烷(1.7mL，12.5mmol)开始，得到2.71g(定量的)产物。

b)6-(4-乙基苯氧基)己腈

如同制备6-(3-乙基苯氧基)己腈(实施例109b)那样进行制备。从1-(5-溴戊氧基)-4-乙基苯(2.71g，10.0mmol)开始，得到1.24g(57％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 218[M+H]⁺。

c)6-(4-乙基苯氧基)己酸

如同制备6-(3-乙基苯氧基)己酸(实施例109c)那样进行制备。从6-(4-乙基苯氧基)己腈(1.24g，5.7mmol)开始，得到1.25g(93％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 237[M+H]⁺。

d)1-溴-7-(4-乙基苯氧基)庚-2-酮

如同制备1-溴-7-(3-乙基苯氧基)庚-2-酮(实施例109d)那样进行制备。从6-(4-乙基苯氧基)己酸(1.25g)开始，得到512mg标题化合物。

e)5-(5-(4-乙基苯氧基)戊基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

如同制备5-[5-(3-乙基苯氧基)戊基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺(实施例109e)那样进行制备。从1-溴-7-(4′-乙基苯氧基)-酮-2-酮(313mg，1.00mmol)和氨基硫脲(100mg，1.10mmol)开始，得到37mg(12％)产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11-7.07(m，2H)，6.84-6.79(m，2H)，3.91(t，J＝6.5Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.57-2.43(m，4H，部分被溶剂信号掩盖)，1.76-1.67(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI⁺)：m/z 306[M+H]⁺。

实施例111. 5-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)4-(3-苯基丙氧基)丁-2-酮

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(581μL，7.13mmol)和3-苯基-1-丙醇(971μL，7.13mmol)的溶液中加入浓硫酸(125μL)和水(125μL)。加完后，除去冰水浴，使反应混合物达到室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与庚烷一起研磨，并浓缩合并的庚烷相。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 95∶5至90∶10)纯化粗制材料，得到517mg(35％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 207[M+H]⁺。

b)1-溴-4-(3-苯基丙氧基)丁-2-酮

向4-(3-苯基丙氧基)丁-2-酮(0.517g，2.51mmol)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(10mL)溶液中加入四正丁基三溴化铵(1.33g，2.76mmol)。用氮气冲洗烧瓶并将反应物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入2滴水，减压浓缩混合物。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 95∶5至90∶10)纯化粗制品，得到156mg(22％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 285，287[M+H]⁺。

c)5-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

在室温下，向1-溴-4-(3-苯基丙氧基)丁-2-酮(100mg，0.35mmol)的乙醇(600μL)溶液中加入氨基硫脲(32mg，0.35mmol)。用氮气冲洗小瓶，搅拌反应物过夜。减压浓缩混合物，通过柱层析(1至15％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗制材料，得到5.2mg(5％)标题化合物。

实施例112. 5-[2-(4-甲氧基丁氧基)乙基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)4-(4-甲氧基丁氧基)丁-2-酮

在0℃下，向搅拌着的甲基乙烯基酮(581μL，7.13mmol)和4-甲氧基丁醇(743mg，7.13mmol)的溶液中逐滴加入浓硫酸(125μL)和水(125μL)。加完后，除去冰水浴，使反应混合物达到室温并搅拌4小时。用乙酸乙酯(40mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析(10至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化粗制产物，得到587mg(47％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 175[M+H]⁺。

b)1-溴-4-(4-甲氧基丁氧基)丁-2-酮

向4-(4-甲氧基丁氧基)丁-2-酮(587mg，3.37mmol)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(10mL)溶液中加入四正丁基三溴化铵(1.79g，3.71mmol)。用氮气冲洗烧瓶并将反应物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1滴水，减压浓缩混合物。通过柱层析(0至32％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化粗制品，得到196mg(23％)产物。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(s，2H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.46-3.42(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.32(s，3H)，2.87(t，J＝6.1Hz，2H)，1.62-1.58(m，4H)。MS(ESI⁺)：m/z 253，255[M+H]⁺。

c)5-[2-(4-甲氧基丁氧基)乙基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

在室温下，向1-溴-4-(4-甲氧基丁氧基)丁-2-酮(100mg，0.40mmol)的乙醇溶液中加入氨基硫脲(36.0mg，0.40mmol)。用氮气冲洗小瓶并搅拌反应物过夜。蒸发溶剂，用柱层析(0至20％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化残余物。材料在甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到24mg(25％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.69(s，2H)，3.63(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，3.20(s，3H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，1.51-1.46(m，4H)。MS(ESI⁺)：m/z 286[M+H]⁺。

实施例113. 5-[4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)3-(2，4-二氟苯基)丙-1-醇

根据修改的文献程序(参见文献[Nuclear Medicine and Biology 2010，37(5)，605-614])制备标题化合物。将2-(2，4-二氟苯基)丙酸(1.36g，7.32mmol)溶于30ml无水四氢呋喃中并冷却至0℃。然后加入氢化锂铝(417mg，11.0mmol)，在0℃下搅拌反应物1小时。然后使反应物达到室温并搅拌过夜。用2ml饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，将混合物浓缩至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水(2×25mL)和盐水(1×25mL)先后洗涤有机相。然后分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1224mg(97％)产物，将其不经进一步纯化而用于下一步。

b)5-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]戊酸

根据修改的文献程序(参见文献[J.Med.Chem.2013，56(10)，3852-3865])制备标题化合物。将氢化钠(569mg，14.2mmol)与二甲基甲酰胺(20mL)混合并在室温下搅拌5分钟。然后加入3-(2，4-二氟苯基)丙-1-醇(1.22g，7.11mmol)，升温至60℃并搅拌15分钟。然后在60℃下加入5-氯戊酸(0.83mL，7.11mmol)，再搅拌反应物3小时。将反应物浓缩至干燥，将残余物悬浮于乙醚中并用水(3×30mL)洗涤。用2M HCl水溶液将上述水溶液酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩至干燥。通过快速柱层析(庚烷/乙酸乙酯 85∶15)纯化粗制品，得到386mg(20％)产物。MS(ESI⁺)：m/z 273[M+H]⁺。

c)1-溴-6-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]己-2-酮

在0℃下，将5-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]戊酸(665mg，2.57mmol)溶解于甲苯(25mL)中，逐滴加入草酰氯(0.33mL，3.86mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时。在真空下小心地除去溶剂，得到231mg粗制产物，将其不经进一步纯化而直接用于下一步。

在0℃下，向5-(3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]戊酰氯(406mg，1.40mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶液，1.75mL，3.49mmol)。在0℃下，搅拌反应物1小时。然后使反应达到室温并再搅拌1小时。通过氮气流除去溶剂，将粗制中间体用于下一步。

将粗制中间体溶于DCM(8mL)并冷却至0℃。然后逐滴加入HBr(47％HBr/乙酸)/EtOAc 1∶1(8.0mL)，并在0℃下搅拌反应物1小时。用水(30mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。用水(20mL)和盐水(2x20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗制品不经进一步纯化而用于下一步。

d)5-[4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将氨基硫脲(66.3mg，0.730mmol)和1-溴-6-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]己-2-酮(231mg，0.66mmol)在乙醇(3mL)中混合，并在室温下搅拌反应物过夜。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯中。用水和饱和盐水溶液洗涤合并的有机相。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩至干燥。然后通过快速柱层析(100％乙酸乙酯，然后10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化粗制品，得到21.8mg(10％)产物。

实施例114. 5-[4-(2-苯基乙氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

a)6-(2-苯基乙氧基)己-2-酮

将氢化钠(500mg，12.5mmol)与20mLN，N-二甲基甲酰胺混合，并搅拌5分钟。然后加入2-苯基乙醇(1.2mL，10mmol)，并在室温下搅拌反应物30分钟。然后加热反应物至60℃，加入6-碘-己-2-酮(1.45mL，10mmol)。在60℃下搅拌反应物3小时。将反应物浓缩至干燥，将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。用水(2×30mL)和饱和盐水溶液(1×20mL)洗涤合并的有机相。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩至干燥。然后通过快速柱层析(庚烷/乙酸乙酯 85∶15)纯化粗制品，得到84mg(4％)产物。

b)1-溴-6-(2-苯基乙氧基)己-2-酮

将6-(2-苯基乙氧基)己-2-酮(84mg，0.38mmol)溶于甲醇(4mL)中，并冷却至0℃。然后在0℃下、在1小时内逐滴加入溴(0.02mL，0.40mmol)。然后使反应物达到室温并搅拌过夜。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中并用水(2×10mL)和饱和盐水溶液(1×10mL)洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至干燥，得到112mg粗制产物，将其不经进一步纯化而用于下一步。

c)5-[4-(2-苯基乙氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

将氨基硫脲(37.5mg，0.410mmol)和1-溴-6-(2-苯基乙氧基)己-2-酮(112mg，0.370mmol)在乙醇(3mL)中混合，并在室温下搅拌反应物过夜。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯(60mL)中。用水和饱和盐水溶液洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩至干燥。然后通过快速柱层析(100％乙酸乙酯，然后10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化粗制品，得到26mg(24％)产物。

实施例115. 4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁基乙酸酯

a)己-5-炔基乙酸酯

按照文献程序(参见文献[Org.Lett.2008，10(17)，3793-3796])制备标题化合物。将己-5-炔-1-醇(1.00mL，9.07mmol，1当量)溶于二氯甲烷(5mL)中并将溶液置于惰性气氛中。加入吡啶(857μL，10.6mmol，1.2当量)和乙酸乙酯(1.00mL，10.6mmol，1.2当量)，将反应混合物搅拌过夜。此后加入更多的二氯甲烷，用水洗涤有机相两次并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 4∶1)纯化标题化合物，分离出960mg(76％)标题化合物。

b)6-溴己-5-炔基乙酸酯

根据修改的文献程序(参见文献[Org.Lett.2013，78(18)，9190-9195])制备标题化合物。将己-5-炔基乙酸酯(1.04mL，6.69mmol，1当量)溶于丙酮(12mL)中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.31g，7.36mmol，1.1当量)，接着加入硝酸银(114mg，0.670mmol，10mol％)，将反应混合物在室温下避光搅拌过夜。此后滤出固体并减压除去溶剂。将粗制混合物部分溶于庚烷/乙酸乙酯 4∶1中，滤出固体，减压除去溶剂。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化标题化合物，分离出1.30g(89％)标题化合物。

c)(6-溴-5-氧代-己基)乙酸酯

根据修改的文献程序(参见文献[Org.Lett.2013，78(18)，9190-9195])制备标题化合物。将6-溴己-5-炔基乙酸酯(635mg，2.90mmol，1当量)溶于1，2-二氯乙烷(25mL)中，并将反应物置于惰性气氛中。加入2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯金(I)双(三氟甲磺酰基)酰亚胺(XPhosAuNTf2，99mg，0.10mmol，3.6mol％)，接着加入水(0.16mL，8.7mmol，3当量)，并室温下搅拌反应混合物过夜。此后减压除去溶剂，并通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 4∶1)纯化标题化合物，得到671mg(98％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 254，256[M+18]⁺。

d)4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁基乙酸酯

将(6-溴-5-氧代-己基)乙酸酯(200mg，0.840mmol，1当量)溶解于含有HBr(48wt％的水溶液，105μL，0.930mmol，1.1当量)的乙醇(3mL)中，加入氨基硫脲(85mg，0.93mmol，1.1当量)。在室温下搅拌反应物过夜。反应完成后，减压除去溶剂，通过柱层析纯化(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇 9∶1)产物。用乙酸乙酯反复洗涤产物，并干燥，得到64mg(33％)标题化合物。

实施例116. 3-[3-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苯基]丙酸乙酯

a)6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮

标题化合物的制备如实施例73b所述。

b)3-[3-(5-氧代己氧基甲基)苯基]丙酸乙酯

根据修改的文献程序(参见文献[J.Org.Chem.2009，74(10)，3626-3631])制备标题化合物。在惰性气氛中，向乙酸钯(II)(35mg，0.16mmol，10mol％)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(RuPhos，147mg，0.316mmol，20mol％)、(3-乙氧基-3-氧代丙基)三氟硼酸钾(657mg，3.16mmol，2当量)和K2CO3(654mg，4.73mmol，3当量)中加入6-[(3-溴苯基)甲氧基]己-2-酮(450mg，1.58mmol，1当量)的甲苯(3.0mL)溶液，接着加入水(0.30mL)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。加入更多的水和乙酸乙酯，并通过硅藻土垫过滤两相。各相分离，并用乙酸乙酯再萃取产物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。由于芳基溴化物转化不充分，所以重复该反应。将粗制混合物重新溶解于甲苯(3.0mL)中并在惰性气氛中加入到含有乙酸钯(II)(35mg，0.16mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(RuPhos，145mg，0.311mmol)、(3-乙氧基-3-氧代丙基)三氟硼酸钾(108mg，0.519mmol)和K2CO3(127mg，0.919mmol)的反应容器中。此后加入水(0.30mL)，将反应混合物加热至80℃并在此温度下搅拌过夜。加入更多的水和乙酸乙酯，并通过硅藻土垫过滤两相。使各相分离，并用乙酸乙酯再萃取产物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 4∶1)纯化标题化合物，得到153mg(32％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 307[M+H]⁺。

c)3-[3-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苯基]丙酸乙酯

将3-[3-(5-氧代己氧基甲基)苯基]丙酸乙酯(70mg，0.023mmol，1当量)溶于二氯甲烷(3.0mL)和甲醇(1.5mL)中。此后加入四正丁基三溴化铵(121mg，1.1当量)，并在室温下搅拌反应物过夜。用一滴水淬灭反应，减压除去溶剂。通过柱层析(庚烷/乙酸乙酯 9∶1)纯化标题化合物，分离出37mg标题化合物，其为3-[3-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苯基]丙酸乙酯(A)和3-[3-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苯基]丙酸甲酯(B)的2∶1混合物。化合物A：MS(ESI⁺)：m/z402，404[M+18]⁺；化合物B：MS(ESI⁺)：m/z 388，390[M+18]⁺。

d)3-[3-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苯基]丙酸乙酯

将3-[3-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苯基]丙酸乙酯和3-[3-[(6-溴-5-氧代己氧基)甲基]苯基]丙酸甲酯的2∶1混合物(25mg，0.060mmol，1当量)溶解于含有HBr(48wt.％的水溶液，7.3μL，0.060mmol，1当量)的乙醇(1.0mL)中，此后加入氨基硫脲(5.9mg，0.060mmol，1当量)。在室温下搅拌反应物，然后进行LC/MS跟踪。1.5小时后，减压除去溶剂。通过柱层析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇 9∶1)纯化标题化合物，分离出13mg标题化合物，其为3-[3-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苯基]丙酸乙酯(A)和3-[3-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苯基]丙酸甲酯(B)的4∶1混合物。

实施例117. 2-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈

a)2-(5-氧代己氧基甲基)苄腈

将氢氧化钾(125mg，2.23mmol)加入到2-(羟甲基)苄腈(297mg，2.23mmol)的甲苯(1.0mL)溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入6-碘己-2-酮(756mg，3.34mmol)。将反应物加热至60℃并维持13小时。用二氯甲烷/甲醇(14∶1)混合物洗涤残余物以除去固体。减压除去溶剂，得到244mg(47％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 232[M+H]⁺。

b)2-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苄腈

向2-(5-氧代己氧基甲基)苄腈(170mg，0.735mmol)的二氯甲烷(4.0mL)和甲醇(2.0mL)溶液中加入四正丁基三溴化铵(390mg，0.806mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物并用水(5×20mL)洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶上的快速层析(庚烷/乙酸乙酯 2∶3)纯化产物，得到110mg(41％)标题化合物。MS(ESI⁺)：m/z 327，329[M+H+OH]⁺。

c)2-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈

将氨基硫脲(95.3mg，1.05mmol)加入到4-[(6-溴-5-氧代-己氧基)甲基]苄腈(295mg，0.950mmol)和HBr(48wt％的水溶液，0.12mL，1.05mmol)的乙醇(4.0mL)溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟。减压除去溶剂。通过二氧化硅上的快速层析(二氯甲烷/甲醇 95∶5)纯化产物，得到32mg(35％)标题化合物。

分析：¹H-NMR数据

5-(2-甲氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：10.50-9.50(宽，2H)，3.61-3.57(m，4H)，3.26(s，3H)，2.72(t，2H，)。质量(APCI，+ve扫描)：174(100％；M+H)

5-间甲苯基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：13.50-13.0(br，1H)，10.0-9.40(br，2H)，7.71-7.67(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，4.26(s，2H)，2.38(s，3H).质量(APCI，+ve扫描)：206(100％；M+H)

5-(3-氯-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：13.40(bs，1H)，10.11(bs，1H)，9.34(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，1H)，7.65(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.56(m，1H)，4.29(s，2H)。质量(APCI，+ve扫描)：226(100％；M+H)

5-(3-甲氧基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：10.2-9.5(br，2H)，7.47-7.42(m，3H)，7.17-7.12(m，1H)，4.27(s，2H)，3.81(3H，s)。质量(APCI，+ve扫描)：222(100％；M+H)

(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：10.60(s，1H)，7.35(m，～5H，与溶剂合并)，5.11(s，2H)，4.45(s，1H)，4.18(宽s，2H)，3.40(s，2H).质量(APCI，+ve扫描)：264.2(100％，M+1)

(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸乙酯盐酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：13.2(宽)，9.9(宽)，4.91(s，2H)，3.75(S，2H)，2.40(q，2H)，1.05(t，3H).质量(APCI，+ve扫描)：202(100％；M+H).

5-(2-异丙氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：12.88(bs，1H)，9.69(bs，1H)，9.11(bs，1H)，3.73(s，2H)，3.63(t，2H)，3.58-3.50(m，1H)，2.71(t，2H)，1.06(d，6H).质量(APCI，+ve扫描)：202(100％；M+H)

5-(2-丁氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：12.91(bs，1H)，9.34(bs，2H)，3.72(s，2H)，3.63(t，2H)，3.37(t，2H)，2.74(t，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.30-1.25(m，2H)，0.86(t，3H).质量(APCI，+ve扫描)：216(100％；M+H)

5-(2-环己氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：12.90(bs，1H)，9.59(bs，1H)，9.15(bs，1H)，3.72(s，2H)，3.66(t，2H)，3.28-3.25(m，1H)，2.71(t，2H)，1.80-1.78(m，2H)，1.64-1.62(m，2H)，1.23-1.19(m，6H).质量(APCI，+ve扫描)：242(100％；M+H).

5-(2-苄氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：12.92(bs，1H)，9.56(宽，2H)，7.36-7.27(m，5H)，3.74(s，2H)，3.72(t，2H，J＝6.3Hz)，2.80(t，2H，J＝6.2Hz).质量(APCI，+ve扫描)：250(100％；M+H).

(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸丁酯

¹H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：10.65(宽s，1H)，4.39(s，1H)，4.15(t，1H)，4.04(t，1H)，3.61(s，1H)，3.42(s，1H)，3.30(s，0.5H)，1.62(m，2H)，1.38(m，2H)，0.95(t，3H).质量(APCI，+ve扫描)：230.2(100％，M+1).

5-(4-丙基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：13.28(bs，1H)，9.84-9.0(宽，2H)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)，4.26(s，2H)，2.62(t，2H，J＝7.4Hz)，1.65-1.56(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz).质量(APCI，+ve扫描)：234(100％；M+H)

5-(4-环己基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：13.26(bs，1H)，9.92(bs，1H)，9.23(bs，1H)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝Hz)，4.25(s，2H)，2.60-2.54(m，1H)，1.80-1.69(m，5H)，1.47-1.23(m，5H).质量(APCI，+ve扫描)：274(100％；M+H).

6-丁氧基-5，6，7，8-四氢-4aH-苯并[1，3，4]噻二嗪-3-基胺

¹H NMR(400MHz，D2O，δ)：4.20(t，1H)；3.90(m，1H)；3.67(t，2H)，2.85(t，1H)，2.67(m，2H)；2.34(d，1H)；1.92(q，1H)，1.77(m，1H)，1.59(m，2H)；1.43(m，2H)；0.98(t，3H).质量(APCI，+ve扫描)：m/z 242(100％，M+H)

5-(4-苯基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-3-基胺氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.10(宽，1H)，9.53(宽，2H)，7.29(m，2H)，7.19-7.15(m，3H)，3.70(s，2H)，2.59(t，2H，J＝6.4Hz)，2.53(t，2H，J＝6.3Hz)，1.60-1.59(m，4H).质量(APCI，+ve扫描)：248(100％；M+H).

5-(5-苯氧基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.13(宽，1H)，9.61(宽，2H)，7.26(t，2H，J＝7.6Hz)，6.90(d，3H，J＝8.3Hz)，3.94(t，2H，J＝6.2Hz)，3.71(s，2H)，2.53(t，2H，J＝7.0Hz)，1.75-1.71(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.48-1.45(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：278(100％；M+H).

10，10a-二氢-9H-1-硫杂-3，4-二氮杂-菲-2-基胺氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.46(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，4.37-4.32(m，1H)，2.96-2.83(m，2H)，2.50-2.45(m，1H)，1.88-1.81(m，1H).质量(APCI，+ve扫描)：218(100％；M+H)

(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙酸异丙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.70(宽s，1H)，5.16-4.98(m，1H)，4.45(宽s，1H)，4.35(s，1H)，3.59(s，0.57H异构体)，3.40(s，1H)，3.25(s，0.55H，异构体)，1.23(d，6H).质量(APCI，+ve扫描)：m/z 216.0(100％，M+H).

5-庚基-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.22(bs，1H)，6.17(s，1H)，4.67(bs，2H)，2.37(t，2H，J＝7.4Hz)，1.53(t，2H，J＝7.0Hz)，1.24(m，10H)，0.85(t，3H，J＝6.2Hz).质量(APCI，+ve扫描)：214(100％；M+H)

4-(2-氨基-4H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-苯甲酸乙酯

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.65(bs，1H)，7.95-7.91(m，4H)，7.31(s，1H)，4.89(bs，1H)，4.30(q，2H)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz).质量(APCI，+ve扫描)：264(100％；M+H)

5-(4-苯基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.80-13.0(宽，1H)，9.90-9.50(宽，2H)，7.50(s，2H)，7.20(s，1H)，4.21(s，2H)，2.33(s，6H).质量(APCI，+ve扫描)：220(100％；M+H).

5-(3-甲氧基-丙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.90(bs，1H)，9.83(bs，1H)，9.07(bs，1H)，3.74(s，2H)，3.34(t，2H，J＝6.3Hz)，3.21(s，3H)，2.54(t，2H，J＝7.3Hz)，1.83-1.76(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：188(100％；M+H)

5-(5-甲氧基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.89(bs，1H)，9.77(bs，1H)，9.04(bs，1H)，3.72(s，2H)，3.29(t，2H，J＝6.4Hz)，3.20(s，3H)，2.50(t，2H)，1.61-1.54(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.33-1.28(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：216(100％；M+H).

3-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-苯甲酸乙酯.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.28(宽，1H)，10.09(宽，1H)，9.36(宽，1H)，8.43(t，1H，J＝1.4Hz)，8.17-8.12(m，2H)，7.71(t，1H，J＝7.8Hz)，4.35(q，2H)，4.34(s，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz).质量(APCI，+ve扫描)：264(100％；M+H)

5-[3-(丁氧基-苯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.43-7.42(m，2H)，7.33(t，1H，J＝8.1Hz)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，4.01(t，2H，J＝6.4Hz)，3.64(s，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.48-1.42(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.3Hz).质量(APCI，+ve扫描)：264(100％；M+H).

5-(4a，8a-二氢-萘-1-基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(bs，1H)，8.44(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93(d，1H，J＝9.0Hz)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz)，7.63(d，1H，J＝6.8Hz)，7.52-7.47(m，3H)，6.86(s，1H)，4.88(bs，2H).质量(APCI，+ve扫描)：242(100％；M+H)

5-萘-2-基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.41(宽，1H)，10.06(宽，1H)，9.32(宽，1H)，8.50(s，1H)，8.06-7.99(m，4H)，7.67-7.62(m，2H)，4.44(s，2H).质量(APCI，+ve扫描)：242(100％；M+H).

5-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.45(d，2H，J＝8.9Hz)，6.92(d，2H，J＝9.0Hz)，4.26(t，2H，J＝6.0Hz)，3.79(s，2H)，2.99(t，2H，J＝5.9Hz).质量(APCI，+ve扫描)：314.21(100％；M+H)

5-(2-苯氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.99(bs，1H)，9.51-9.30(宽，2H)，7.31-7.27(m，2H)，6.96-6.92(m，3H)，4.26(t，2H，J＝6.0Hz)，3.80(s，2H)，2.99(t，2H，J＝6.0Hz).质量(APCI，+ve扫描)：236(100％；M+H).

5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.85(宽，1H)，10.20-9.0(宽，2H)，3.74(s，2H)，3.68(t，2H，J＝6.2Hz)，3.52-3.50(m，2H)，3.43-3.40(m，2Hz)，3.22(s，3H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz).质量(APCI，+ve扫描)：218(100％；M+H).

5-(2-己氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.88(bs，1H)，9.78(bs，1H)，9.08(bs，1H)，3.74(s，2H)，3.63(t，2H，J＝6.1Hz)，3.37(t，2H，J＝6.5Hz)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，1.45-1.41(m，2H)，1.30-1.20(m，6H)，0.85(t，3H，J＝6.1Hz).质量(APCI，+ve扫描)：244(100％；M+H).

5-[2-(联苯-4-基甲氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(宽，1H)，9.30-9.11(宽，2H)，7.67-7.34(m，4H)，7.46(t，2H，J＝7.3Hz)，7.41-7.36(m，3H)，4.53(s，2H)，3.76-3.73(m，4H)，2.82(t，2H，J＝6.2Hz).质量(APCI，+ve扫描)：326(100％；M+H)

5-[2-(4-甲基-苄氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.93(宽，1H)，9.60(宽，1H)，9.22(宽，1H)，3.74(s，2H)，3.68(t，2H，J＝6.2Hz)，2.78(t，2H，J＝6.1Hz)，2.28(s，3H).质量(APCI，+ve扫描)：264(100％；M+H)

5-[2-(1-甲基-丁氧基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.50-9.0(宽，2H)，3.73-3.67(m，3H)，3.60-3.56(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，2.70(t，2H，J＝6.1Hz)，1.42-1.38(m，1H)，1.30-1.23(m，3H)，1.04(d，3H，J＝6.0Hz)，0.85(t，3H，J＝7.2Hz).质量(APCI，+ve扫描)：230(100％；M+H)

4-[2-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-乙氧基甲基]-苄腈.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.80-9.10(宽，2H)，7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，4.59(s，2H)，3.77-3.72(m，4H)，2.82(t，2H，J＝6.0Hz).质量(APCI，+ve扫描)：275(100％；M+H)

5-[2-(4-丙氧基-苯基)-乙基]-6H-〔1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.80-8.80(宽，2H)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(d，2H，J＝8.5Hz)，3.87(t，2H，J＝6.5Hz)，3.60(s，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.76-2.72(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz).质量(APCI，+ve扫描)：278(100％；M+H).

5-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.50-9.10(宽，1H)，7.23(d，2H，J＝8.5Hz)，6.89(d，2H，J＝8.5Hz)，4.40(s，2H)，4.37(s，3H)，3.69-3.65(m，4H)，2.77(t，2H，J＝6.1Hz).质量(APCI，+ve扫描)：280(100％；M+H).

5-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-戊酸苯酰胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.88(bs，1H)，9.88(s，1H)，9.75(bs，1H)，9.03(bs，1H)，7.58(d，2H，J＝7.9Hz)，7.28(t，2H，J＝7.6Hz)，7.01(t，2H，J＝7.3Hz)，3.73(s，2H)，2.60-2.50(m，2H)，2.36-2.32(m，2H)，1.65-1.58(m，4H).质量(APCI，+ve扫描)：291(100％；M+H).

5-(6-苯基-己基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.87(bs，1H)，9.73(bs，1H)，9.06(bs，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.18-7.14(m，3H)，3.71(s，2H)，2.58-2.54(m，2H)，1.57-1.54(m，4H)，1.33-1.30(m，4H)，1.24(t，2H，J＝3.6Hz).质量(APCI，+ve扫描)：276(100％；M+H)

5-(6-苯氧基-己基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.88(bs，1H)，9.58-9.0(宽，2H)，7.27(t，2H，J＝7.8Hz)，6.92-6.89(m，3H)，3.94(t，2H，J＝6.4Hz)，3.73(s，2H)，2.53-2.50(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.63-1.57(m，2H)，1.45-1.33(m，4H).质量(APCI，+ve扫描)：292(100％；M+H)

5-(3-苯氧基-丙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.50-9.0(宽，2H)，7.28(t，2H，J＝7.8Hz)，6.93-6.90(m，3H)，4.00(t，2H，J＝6.2Hz)，3.65(s，2H)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，2.06-1.99(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：250(100％；M+H).

5-苯氧基甲基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.30-12.80(宽，1H)，10.00-9.30(宽，2H)，7.32(t，2H，J＝7.6Hz)，7.01-6.97(m，3H)，4.97(s，2H)，3.85(s，2H).质量(APCI，+ve扫描)：222(100％；M+H)

5-(2-对甲苯氧基-乙基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.10-12.90(宽，1H)，9.80-9.60(宽，1H)，9.30-9.00(宽，1H)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.5Hz)，4.22(t，2H，J＝6.1Hz)，3.79(s，2H)，2.97(t，2H，J＝6.0Hz)，2.22(s，3H).质量(APCI，+ve扫描)：250(100％；M+H).

5-[2-(联苯-4-基氧基)-乙基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.0-12.90(宽，1H)，9.90-9.0(宽，2H)，7.60(d，4H，J＝8.3Hz)，7.43(t，2H，J＝7.5Hz)，7.31(t，1H，J＝7.3Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，4.32(t，2H，J＝6.0Hz)，3.82(s，2H)，3.02(t，2H，J＝5.9Hz).质量(APCI，+ve扫描)：312(100％；M+H)

5-(4-苯氧基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.00-8.60(宽，1H)，7.27(t，2H，J＝7.8Hz)，6.92-6.90(m，3H)，3.97(t，2H，J＝5.6Hz)，3.64(s，2H)，2.57(t，2H，J＝6.6Hz)，1.75-1.73(m，4H).质量(APCI，+ve扫描)：264(100％；M+H).

5-苯氧基甲基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.50-9.0(宽，2H)，4.22(s，2H)，3.71(s，2H)，3.28(s，3H).质量(APCI，+ve扫描)：160(100％；M+H)

6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸乙酯.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.0-12.80(宽，1H)，9.90-9.70(宽，1H)，8.90-9.20(宽，1H)，4.03(q，2H)，3.72(s，2H)，2.55-2.47(m，2H)，2.27(t，2H，J＝7.4Hz)，1.60-1.50(m，4H)，1.33-1.27(m，2H)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz).质量(APCI，+ve扫描)：258(100％；M+H).

6-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-己酸.三氟乙酸酯

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.20-12.80(宽，1H)，12.10-11.90(宽，1H)，9.70-9.20(宽，2H)，3.70(s，2H)，2.50-2.47(m，2H)，2.20(t，2H，J＝7.3Hz)，1.60-1.47(m，4H)，1.40-1.30(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：230(100％；M+H).

5-(4-甲氧基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，D2O)：3.63(s，2H)，3.49(t，2H，J＝6.3Hz)，3.33(s，3H)，2.60(t，2H，J＝6.9Hz)，1.69-1.62(m，4H).质量(APCI，+ve扫描)：202(100％；M+H).

5-(7-甲氧基-庚基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.20-12.40(宽，1H)，10.00-8.90(宽，2H)，3.73(s，2H)，3.28(t，2H，J＝6.4Hz)，3.20(s，3H)，2.50-2.48(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)，1.35-1.20(m，6H).质量(APCI，+ve扫描)：244(100％；M+H).

5-(7-苯氧基-庚基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.00-8.50(宽，3H)，7.26(t，2H，J＝7.8Hz)，6.92-6.89(m，3H)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，3.55(s，2H)，2.47(t，2H，J＝7.5Hz)，1.73-1.66(m，2H)，1.58-1.54(m，2H)，1.45-1.30(m，6H).质量(APCI，+ve扫描)：306(100％；M+H)

5-(6-甲氧基-己基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δd 12.83(bs，1H)，9.38(bs，1H)，3.90(s，2H)，3.28(t，2H，J＝6.5Hz)，3.20(s，3H)，2.49-2.47(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，

1.35-1.30(m，4H).质量(APCI，+ve扫描)：230(100％；M+H).

5-[5-(甲基-苯基-氨基)-戊基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.89(bs，1H)，9.78(bs，1H)，9.03(bs，1H)，7.42(t，2H，J＝7.7Hz)，7.30-7.27(m，2H)，7.20-7.18(m，1H)，3.71(s，2H)，3.42(t，2H，J＝7.6Hz)，3.04(s，3H)，2.46-2.40(m，2H)，1.54-1.48(m，2H)，1.41-1.37(m，2H)，1.29-1.27(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：291(100％；M+H).

5-(5-吡啶-2-基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，7.69-7.64(m，1H)，7.23(d，1H，J＝7.7Hz)，7.17(t，1H，J＝5.3Hz)，6.42(宽，2H)，3.09(s，2H)，2.71(t，2H，J＝7.5Hz)，2.39(t，2H，J＝7.3Hz)，1.72-1.64(m，2H)，1.62-1.54(m，2H)，1.36-1.23(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：263(100％；M+H).

4-(5-甲氧基-戊基)-5-甲基-4H-[1，3，4]-噻二嗪-2-基胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(bs，1H)，6.18(s，1H)，5.20(宽，1H)，3.26(t，2H，J＝6.5Hz，在D2O交换中)，3.20(s，3H)，2.71(t，2H，J＝6.6Hz)，2.06(s，3H)，1.51-1.32(m，6H).质量(APCI，+ve扫描)：230(100％；M+H).

((E)-5-庚-1-烯基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.20(宽，1H)，9.70-9.40(宽，2H)，6.64-6.56(m，1H)，6.30(d，1H，J＝16.9Hz)，3.98(s，2H)，2.29-2.23(q，2H)，1.43(t，2H，J＝7.1Hz)，1.30-1.14(m，4H)，0.87(t，3H，J＝6.5Hz).质量(APCI，+ve扫描)：212(100％；M+H).

5-[5-(4-氟-苯氧基)-戊基]-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.09(t，2H，J＝8.8Hz)，6.94-6.90(m，2H)，6.80-6.60(宽，2H)，3.92(t，2H，J＝6.3Hz)，3.11(s，2H)，2.42(t，2H，J＝7.2Hz)，1.73-1.68(m，2H)，1.63-1.57(m，2H)，1.47-1.43(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：296(100％；M+H).

2-[5-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)-戊基]-异吲哚-1，3-二酮.氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.90(宽，1H)，9.50-9.20(宽，2H)，7.87-7.82(m，4H)，3.70(s，2H)，3.56(t，2H，J＝7.0Hz)，2.47(t，2H，J＝7.3Hz，在D2O交换中)，1.63-1.56(m，4H)，1.34-1.27(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：331(100％；M+H).

5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(s，1H)，2.50(s，3H).质量(APCI，+ve扫描)：240(100％；M+H).

5-(5-甲氧基戊基)-4-甲基-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60-8.40(宽，1H)，6.22(s，1H)，5.8-5.0(宽，1H)，3.28(t，2H，J＝6.4Hz)，3.20(s，3H)，2.47(s，3H，in D2O exchange)2.39(t，2H，J＝7.1Hz)，1.58-1.45(m，4H)，1.32-1.27(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：230(100％；M+H).

5-(4-苯并呋喃-2-基-丁基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.10-12.90(宽，1H)，9.80-9.30(宽，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，6.60(s，1H)，3.70(s，2H)，2.80(t，2H，J＝6.8Hz)，2.56(t，2H，J＝7.3Hz)，1.77-1.70(m，4H).质量(APCI，+ve扫描)：288(100％；M+H).

5-(5-苄氧基-戊基)-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.20-12.80(宽，1H)，9.80-8.80(宽，2H)，7.36-7.27(m，5H)，4.43(s，2H)，3.71(s，2H)，3.41(t，2H，J＝6.2Hz)，2.53-2.50(m，2H)，1.61-1.54(m，4H)，1.39-1.23(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：292(100％；M+H).

5-(4-(苄氧基)丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.31(m，5H)，4.42(s，2H)，3.63(s，2H)，3.41(t，2H)，2.52(m，2H)，1.58(m，4H).质量(ESI，+ve扫描)：278(100％，M+H).

5-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.13(br s，1H)，9.95(br s，1H)，9.20(br s，1H)，7.28(t，2H)，6.94-6.91(m，3H)，4.09-4.06(m，2H)，3.77-3.70(m，6H)，2.77(t，2H).质量(APCI，+ve扫描)：m/z 280.1(100％，(M-HCl)+H

5-(5-(吡啶-2-基氧基)戊基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐

1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.18(br s，1H)，9.93-9.28(br s，2H)，8.14-8.13(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.77(d，1H)，4.23(t，2H)，3.72(s，2H)，2.52(m，2H)，1.76-1.59(m，4H)，1.47-1.39(m，2H).质量(APCI，+ve扫描)：m/z 279.1100％，[(M-HCl)+H].

5-(4-(4-乙基苯氧基)丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺盐酸盐

1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.07(d，2H)，6.80(d，2H)，3.98(t，2H)，3.67(s，2H)，2.67-2.63(m，2H)，2.58-2.53(m，2H)，1.85-1.83(m，4H)，1.18(t，3H).质量(APCI，+ve扫描)：m/z 292.1(100％，[(M-HCl)+H].

6-(2-丁氧基乙基)-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基胺.氢溴酸盐

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.12(bs，1H)，9.94(bs，1H)，9.17(bs，1H)，7.65(d，1H，J＝4.2Hz)，4.14-4.09(m，1H)，3.48(t，2H，J＝5.7Hz)，3.36(t，2H，J＝6.4Hz)，2.17-2.08(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz).质量(APCI，+ve扫描)：216(100％；M+H).

5-(4-苄氧基丁基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.25(m，5H)，4.42(s，2H)，3.63(s，2H)，3.41(t，J＝6.1Hz，2H)，2.52(m，2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.68-1.53(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 278[M+H]⁺。

5-[4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.49-7.41(m，1H)，6.99-6.91(m，2H)，4.52(s，2H)，3.66(s，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80-1.63(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 314[M+H]⁺。

5-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，4.59(s，2H)，3.67(s，2H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.3Hz，2H)，1.84-1.66(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 346[M+H]⁺.

5-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.37-7.23(m，4H)，4.49(s，2H)，3.67(s，2H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，1.82-1.65(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 312[M+H]⁺.

5-[4-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20(d，J＝7.4Hz，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.98(t，J＝9.0Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.66(s，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.81-1.63(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 310[M+H]⁺.

5-[4-[(3-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20(d，J＝7.4Hz，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.98(t，J＝9.0Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.66(s，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.81-1.63(m，4H)；¹³C NMR(101MHz，CD3OD)δ＝166.4，158.3，142.7，131.6，131.5，131.2，127.4，123.4，72.9，71.0，36.8，30.0，24.8，23.5；MS(ESI⁺)：m/z 356，358[M+H]⁺.

5-[4-[(4-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.49(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.26(dm，J＝8.4Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.67(s，2H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，1.82-1.63(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 356，358[M+H]⁺.

5-[4-[(2-溴苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.61(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.40(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.25(tm，J＝7.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.72(s，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝7.1Hz，2H)，1.73-1.55(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 356，358[M+H]⁺.

5-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.49-7.40(m，2H)，7.30(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.70(s，2H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(2H，峰被溶剂峰掩盖)，1.69-1.52(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 330[M+H]⁺。

5-[4-[(3，5-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.52(t，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dt，J＝2.0，0.5Hz，2H)，4.47(d，J＝0.5Hz，2H)，3.50-3.41(m，4H)，2.49(2H，峰被溶剂峰掩盖)，1.70-1.53(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 346[M+H]⁺。

5-[4-[(3-乙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，4.47(s，2H)，3.66(s，2H)，3.53(t，J＝6.1Hz，2H)，2.68-2.56(m，4H)，1.83-1.62(m，4H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI⁺)：m/z 306[M+H]⁺.

5-[4-[(3-乙烯基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.39(dm，J＝9.0Hz，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(dm，/＝7.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝17.7Hz，10.9，1H)，5.82(dd，J＝17.7，0.9Hz，1H)，5.26(dd，J＝10.9，0.8Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68-1.49(m，4H).；MS(ESI⁺)：m/z 304[M+H]⁺.

5-[4-[[3-[(E)-丙-1-烯基]苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺/5-[4-[(3-烯丙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.36-7.07(m，A：4H，B：4H)，6.41(dm，J＝15.8Hz，A：1H)，6.29(dq，J＝15.8，6.4Hz，A：1H)，5.94(ddt，J＝16.9，10.0，6.8Hz，B：1H)，5.08(dm，J＝16.9Hz，B：1H)，5.04(dm，J＝10.0Hz，B：1H)，4.42(s，A：2H，B：2H)，3.46-3.41(m，A：2H，B：2H)，3.36(dm，J＝6.8Hz，B：2H)，3.11(s，A：2H，B：2H)，2.42(t，J＝7.0Hz，A：2H，B：2H)，1.84(dd，J＝6.4，1.5Hz，A：3H)，1.69-1.50(m，A：4H，B：4H)；MS(ESI⁺)：m/z 318[M+H]⁺.

5-[4-[(3-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(dm，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.99(dm，J＝7.7Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.65(s，2H)，3.52(t，J＝6.1Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，1.90(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，1.81-1.62(m，4H)，0.98-0.92(m，2H)，0.69-0.64(m，2H).¹³C NMR(101MHz，CD3OD)δ＝166.4，158.4，145.5，139.6，129.3，126.1，125.98，125.95，74.0，70.7，36.8，30.0，24.8，23.5，16.1，9.6；MS(ESI⁺)：m/z 318[M+H]⁺.

5-[4-[(3-丙-1-炔基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.39-7.21(m，4H)，4.42(s，2H)，3.44(t，J＝6.1Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.03(s，2H)，1.71-1.49(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z316[M+H]⁺.

5-[4-[(4-氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.38(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，4.43(s，2H)，3.72(s，2H)，3.44(t，J＝6.1Hz，2H)，2.53(t，J＝6.9Hz，2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.69-1.53(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 296[M+H]⁺.

4-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.80(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，4.55(s，2H)，3.73(s，2H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(t，J＝7.1Hz，2H)，1.70-1.55(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 303[M+H]⁺.

3-[4-(2-氨基-6H-[1，3，4]噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.74(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，4.51(s，2H)，3.74(s，2H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，1.70-1.55(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 303[M+H]⁺.

5-[6-(4-溴-2，6-二氟-苯基)己基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺氢溴酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.48(m，2H)，4.46(s，2H)，3.70(s，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(t，2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.65-1.47(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 392，394[M+H]⁺.

5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(td，J＝8.2，6.0Hz，1H)，7.27(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，4.66(d，J＝2.2Hz，2H)，3.57(t，J＝5.9Hz，2H)，3.25(s，2H)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，1.76-1.61(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 330[M+H]⁺.

5-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.14(m，1H)，7.13-6.99(m，2H)，4.54(s，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，1.82-1.65(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 314[M+H]⁺.

5-[4-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.39(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，4.49(s，2H)，3.66(s，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，1.82-1.65(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 330[M+H]⁺.

5-[4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.97-6.91(m，2H)，6.87-6.80(m，1H)，4.51(s，2H)，3.68(s，2H)，3.55(t，J＝6.1Hz，2H)，2.62(t，J＝7.3Hz，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.75-1.66(m，2H).MS(ESI⁺)：m/z 314[M+H]⁺.

5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68-7.50(m，4H)，4.58(s，2H)，3.67(s，2H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.3Hz，2H)，1.84-1.66(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 346[M+H]⁺.

5-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.32(m，4H)，4.48(s，2H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28(d，J＝3.5Hz，2H)，2.55(t，J＝7.3Hz，2H)，1.79-1.63(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 312[M+H]⁺.

5-[4-(间甲苯基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，4.46(s，2H)，3.52(t，J＝6.1Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.81-1.72(m，2H)，1.72-1.63(m，2H).MS(ESI⁺)：m/z 292[M+H]⁺.

5-[4-[(2，3，4-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.36-7.25(m，2H)，4.51(s，2H)，3.66(s，2H)，3.46(t，J＝6.0，2H)，2.53-2.48(2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.67-1.52(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 332[M+H]⁺.

5-[4-[(2，3-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.42-7.33(m，1H)，7.28-7.17(m，2H)，4.54(s，2H)，3.48(t，J＝6.0，2H)，3.39(s，2H)，2.46(t，J＝7.0，2H)，1.67-1.51(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 314[M+H]⁺.

5-[4-[(3-溴-5-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.45(app.dt，J＝8.5，2.1，1H)，7.37(br.s，1H)，7.18(dm，J＝9.5，1H)，4.48(s，2H)，3.61(s，2H)，3.46(t，J＝6.0，2H)，2.54-2.48(2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.70-1.53(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 374，376[M+H]⁺.

5-[4-[(2，4，6-三氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.27-7.16(m，2H)，4.45(s，2H)，3.71(s，2H)，3.43(t，J＝6.0，2H)，2.53-2.45(2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.64-1.48(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 332[M+H]⁺.

5-[4-[(2，6-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.50-7.42(m，1H)，7.16-7.07(m，2H)，4.49(s，2H)，3.71(s，2H)，3.44(t，J＝6.0，2H)，2.54-2.44(2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.65-1.48(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 314[M+H]⁺.

5-[4-[(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.75(dm，J＝9.8，2H)，4.40(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，2H)，3.41(t，J＝6.0，2H)，2.52-2.46(2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.63-1.49(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 344[M+H]⁺.

5-[4-[(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.68(app.t，J＝7.8，1H)，7.30(dd，J＝9.8，1.9，1H)，7.13(dd，J＝8.2，1.4，1H)，4.45(s，2H)，3.74(s，2H)，3.46(t，J＝6.0，2H)，2.57-2.46(2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.69-1.54(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 374，376[M+H]⁺.

5-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.10(ddd，J＝7.9，1.3，0.6，1H)，7.97(ddd，J＝8.1，1.2，0.7，1H)，7.54-7.41(m，2H)，4.90(s，2H)，3.74(s，2H)，3.63(t，J＝6.0，2H)，2.57(t，J＝7.0，2H)，1.75-1.60(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 335[M+H]⁺.

5-[4-[(2-硝基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.05-8.00(m，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.60-7.54(m，1H)，4.78(s，2H)，3.73(s，2H)，3.50(t，J＝6.0，2H)，2.53(t，J＝7.1，2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.70-1.53(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 323[M+H]⁺.

5-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.90(m，1H)，3.37(s，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.41(t，J＝6.2，2H)，3.32(d，J＝5.2，2H)，2.53(t，J＝7.1，2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.91-1.72(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.56-1.46(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 272[M+H]⁺.

5-[4-[(2-甲基环丙基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(主要异构体，400MHz，DMSO-d6)δ＝3.73(s，2H)，3.41-3.31(m，2H)，3.26-3.11(m，2H)，2.53(t，J＝7.0，2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.68-1.58(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)，0.99(d，J＝5.9，3H)，0.71-0.53(m，2H)；0.33-0.26(m，1H)，0.23-0.16(m，1H)；MS(ESI⁺)：m/z 256[M+H]⁺.

5-[4-[(2，4-二甲基苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.14(d，J＝7.6，1H)，6.99-6.93(m，2H)，4.39(s，2H)，3.72(s，2H)，3.43(t，J＝6.0，2H)，2.54-2.51(m，2H，部分被溶剂峰掩盖)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，1.68-1.51(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 306[M+H]⁺.

5-[4-[(2-氯苯基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.50-7.43(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，4.53(s，2H)，3.73(s，2H)，3.52(t，J＝6.0，2H)，2.54(t，J＝7.1，2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.71-1.56(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 312[M+H]⁺.

5-[4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.81(d，J＝3.3Hz，1H)，6.66-6.64(m，1H)，4.51(s，2H)，3.41(t，J＝6.1Hz，2H)，3.13(s，2H)，2.43-2.37(m，5H)，1.64-1.46(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 298[M+H]⁺.

5-[4-[(4-氯苯基)甲硫基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.29(m，4H)，3.70(s，2H)，3.65(s，2H)，2.55(t，J＝7.3Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.66-1.56(m，1H).MS(ESI⁺)：m/z 328[M+H]⁺.

5-(5-(3-乙基苯氧基)戊基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.12(m，1H)，6.78-6.67(m，3H)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.41(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.50-1.37(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI⁺)：m/z 306[M+H]⁺.

5-(5-(4-乙基苯氧基)戊基)-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11-7.07(m，2H)，6.84-6.79(m，2H)，3.91(t，J＝6.5Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.57-2.43(m，4H，部分被溶剂信号掩盖)，1.76-1.67(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI⁺)：m/z 306[M+H]⁺.

5-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.24(m，2H)，7.20-7.14(m，3H)，3.68-3.61(m，4H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J＝6.3Hz，2H)，2.62-2.56(m，2H)，1.82-1.73(m，2H).MS(ESI⁺)：m/z 278[M+H]⁺.

5-[2-(4-甲氧基丁氧基)乙基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.69(s，2H)，3.63(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，3.20(s，3H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，1.51-1.46(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 286[M+H]⁺.

5-[4-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29-7.22(m，1H)，6.90-6.83(m，2H)，3.69(s，2H)，3.48-3.41(m，4H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.78-1.71(m，2H)，1.69-1.60(m，2H).MS(ESI⁺)：m/z 342[M+H]⁺.

5-[4-(2-苯基乙氧基)丁基]-6H-1，3，4-噻二嗪-2-胺

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29-7.20(m，4H)，7.20-7.14(m，1H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝6.8Hz，2H)，2.54(t，J＝7.3Hz，2H)，1.73-1.57(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 292[M+H]⁺.

4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁基乙酸酯

¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝4.10(t，J＝6.1，2H)，3.70(s，2H)，2.62(t，J＝7.1，2H)，2.03(s，3H)，1.81-1.67(m，4H)；MS(ESI⁺)：m/z 230[M+H]⁺.

3-[3-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苯基]丙酸乙酯

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.28-7.23(m，A：1H，B：1H)，7.17-7.11(m，A：3H，B：3H)，4.41(s，A：2H，B：2H)，4.03(q，J＝7.1，A：2H)，3.65(s，A：2H，B：2H)，3.57(s，B：3H)，3.43(t，J＝6.0，A：2H，B：2H)，2.84(t，J＝7.5，A：2H，B：2H)，2.64-2.57(m，A：2H，B：2H)，2.51(t，J＝7.3，A：2H，B：2H，部分被溶剂峰掩盖)，1.70-1.51(m，A：4H，B：4H)，1.14(t，J＝7.1，A：3H)；MS(ESI⁺)：m/z 378[M+H]⁺(A)，MS(ESI⁺)：m/z 364[M+H]⁺(B).

2-[4-(2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-5-基)丁氧基甲基]苄腈

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.85(dd，J＝7.7，0.9，1H)，7.71(td，J＝7.6，1.3，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.51(td，J＝7.6，1.2，1H)，4.61(s，2H)，3.53-3.49(m，4H)，2.49(部分被溶剂峰掩盖，2H)，1.68-1.58(m，4H).MS(ESI⁺)：m/z 303[M+H]⁺.

实施例118最小抑制浓度

将1至5mg化合物精确称取到无菌Eppendorf管中。将化合物溶于DMSO中，得到含有5mg/mL的溶液。将管保存在-20℃直到需要。

在测试当天将解冻的溶液涡旋混合以确保均匀性。取30μL溶液，并添加至在单独的无菌Eppendorf中的570μL无菌水中。使用充分混合的溶液在深孔板中制备一系列双倍稀释水溶液。使用Minitrak通过从每个孔中吸取20μL放入11个透明聚苯乙烯96孔板中来制备13个复制平板。

从在Sabarauds琼脂上生长5天的培养基中收集曲霉菌(烟曲霉[2株]，土曲霉[2株]，黑曲霉和黄曲霉)的孢子，将其再悬浮于PBS/吐温80中至约1×10⁷cfu/mL。将各生物体混悬液在YAG培养基(1％葡萄糖、1％氯化铵和0.5％酵母提取物)中稀释至0.5-2×10⁴cfu/mL。将80μL生物体混悬液加入到含有药物稀释液的平板的每个孔中。

这通常产生药物范围为50-0.05mg/L、对曲霉菌的生物体接种量为1-2x10⁴cfu/mL的MIC平板。将所有平板在35℃下孵育24小时。通过监测每个孔在485nm处的光密度来评估生长。化合物的MIC是与无药物对照相比，抑制生物体生长＞70％的最低药物浓度。MIC记为mg/L。在生物体的MIC＞＝0.05mg/L的情况下，使用0.5-0.0005mg/L的浓度范围重复该MIC。

也在RPMI培养基(Roswell Park Memorial Media 1640)中进行测定。为了在该培养基中进行MIC测试，如上所述在微滴定板中制备化合物的稀释物。以与上述相同的方式生长并收集待测真菌菌株，并在通常含有2％葡萄糖和0.135M MOPS缓冲液(pH7.0)的RPMI培养基(而不是YAG培养基)中将每种生物体混悬液稀释至0.5-2×10⁴cfu/mL。将80μL生物体混悬液加入到含有药物稀释液的平板的每个孔中。

这产生药物范围为50-0.05mg/L和生物体接种量为1-2x10⁴cfu/mL的MIC平板。将所有平板在35℃下孵育24-48小时。通过监测每个孔在485nm处的光密度来评估生长。化合物的MIC是与无药物对照相比，抑制生物体生长＞80％的最低药物浓度。测试以下生物体：白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯假丝酵母、黑曲霉、烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、土曲霉49和烟曲霉210。

结果如表1所示。在该表格中，MIC结果已经被分为以下几个等级：

YAG培养基：1:≥5mg/L；2:1-5mg/L；3:0.2-1mg/L；4:＜0.2mg/L

RPMI培养基：1:≥20mg/L；2:5-20mg/L；3:1-5mg/L；4:＜1mg/L

可以看出，MIC值表明广谱活性的可能性，其中MIC值在YAG培养基中显示更有效。