本发明属于医用药物领域，特别涉及一种含氟类内脂环化合物还原的新方法，具体说是索非布韦中间体，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯，((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸的合成方法，以及最终目标化合物(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法。
背景技术：
丙肝类病毒目前严重影响着人类的健康，全世界感染丙肝的人群大约占有3％。由此，吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。索非布韦作为一种治疗丙肝的新药，成为了研究的重点，具有很大的市场前景。
索非布韦合成路线有报道过，第一步：用氢化铝锂作为还原剂，但是这种方法还原剂的作用太强，有开环与顶掉氟的杂质。
现有技术中，第二步，此反应有第一步杂质01被氯代后产生的杂质，结构如下：
现有技术中，第三步，此反应容易生成的杂质结构式如下：
现有技术中，第四步，此反应容易生成的杂质结构式如下：
此杂质在很多不同方法中避免不掉。
现有技术中，第五步，容易生成的杂质：
中间态：
技术实现要素：
为解决现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种合成索非布韦的中间体化合物，所述中间体化合物为4个中间产物和1个目标化合物，其中4个中间产物分别为：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯和((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸，最终目标化合物为(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
进一步地，本发明还公开了所述索非布韦中间体化合物的合成方法，所述((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯化合物(化合物2)由起始原料还原得到，其中所述起始原料的化学结构为：
进一步地，所述还原剂为DIBAL，反应的温度为-20～25℃，其反应式为：
进一步地，本发明还公开了所述索非布韦中间体化合物的合成方法，所述((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯是所述((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯经过NCS氯代得到，其反应式为：
进一步地，本发明还公开了所述索非布韦中间体化合物的合成方法，所述(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯是经过((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯与硅烷化的胞嘧啶经过用四氯化锡做路易斯酸糖苷化反应得到，其反应式为：
进一步地，本发明还公开了所述索非布韦中间体化合物的合成方法，所述((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸是所述(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯经过甲酸的水溶液在高温下回流脱掉苯甲酰胺基得到，其反应式为：
进一步地，本发明还公开了所述索非布韦中间体化合物的合成方法，所述最终目标化合物(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是经过所述((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸在碱性氨水的条件下脱掉保护基苯甲酰基得到，其反应式为：
本发明的有益效果是：本发明所述索非布韦中间体化合物的合成方法相比于现有的合成法目标化合物含量高，合成过程中产生的杂质含量少。且合成方法得到的结果稳定，操作简单，适用于大规模地工业生产和技术推广。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不限制本发明的保护范围。
本发明包含4个片段，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯和((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸。其中，(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是主要的目标化合物。其合成是由糖环与嘧啶环连接最后脱保护而得。具体步骤为：
1.((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯化合物(化合物2)是起始的化合物1(市场上可以购买到，其CAS号为：874638-80-9)经过DIBAL还原而得到的。本发明主要运用了选择性还原剂DIBAL，选择性的将化合物1中的一个内酯羰基还原为羟基，而苯甲酰基上的羰基及糖环上的氟没有被还原。本步骤主要的合成产物(化合物2)如下所示：
本步骤的合成反应式为：
此发明中运用的还原剂为DIBAL，筛选过别的还原剂：氢化铝锂，钠氢，硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠，红铝，三叔丁氧基铝锂氢等。溶剂应用二氯甲烷，筛选过的溶剂有：四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，醋酸异丙酯，二氧六环，二氯乙烷。反应的温度：-20～25℃。实现本步骤所述合成反应式的具体操作如下：
a.首先测试本次实验的各种溶剂及试剂的水分。(二氯甲烷，水分KF＝0.03％)。然后将100g化合物1加入到2000mL的夹套瓶R1中，在氮气保护下，将1000mL的二氯甲烷加入到R1中，调整R1的内温为-10～-18℃。保持R1内温为-10～-18℃，搅拌0.5h。将DIBAL100mL在氮气保护下，加到滴液漏斗中，控制R1的内温不超过-5℃，缓慢地将滴液漏斗中的液体滴加到R1中。保持R1内温在-5℃下搅拌2h。
b.反应原料全部转化完毕后，将500mL的37％的盐酸加入到夹套瓶R2中，调整R2的内温为0～10℃，将R1中的反应液缓慢地滴加到R2中。滴加完成后，将100mL的二氯甲烷冲洗一下R1，也滴加到R2中。将500mL的工艺水缓慢的加入到R2中，保持R2的内温为25～30℃，搅拌1h。
c.静置分液，有机相留在R2中，将水相分走。然后将1000mL的15％的柠檬酸加入到R2中，保持R2的内温在25～30℃，搅拌1h后分液，把有机相转移至R1中。然后再将1000mL的8％的碳酸氢钠加入到R1中，搅拌R1半小时，静置分层，有机相转移至R2中，水相分走。将500mL的工艺水加入到R2中，控制R2的内温为20～30℃搅拌30min，静置分层，有机相转移至R1中。控制R1内温小于50℃，减压蒸馏至3倍原化合物1的体积。将300mL的二氯甲烷加入到R1中，控制R1内温小于50℃，减压蒸馏至3倍原化合物1的体积。取样测试化合物2的纯度，重量含量。重量含量：(1550-292)×7.4％＝93.1％，收率：94％。
2.((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯是经过化合物2经过NCS氯代得到我们要的化合物3。化合物3的结构式如下所示：
本步骤的合成反应式如下所示：
此步骤中用N-氯代丁二酰亚胺作为氯代试剂。与三苯基膦配合使用，提高了优势构型比例。筛选过的氯代试剂：草酰氯，氯化亚砜，三氯氧磷等，最终确定了化合物3的合成方法。温度范围的确定：-10℃至40℃。实现本步骤所述合成反应式的具体操作如下：
a.准备工作：物料及溶剂的水分。(二氯甲烷，水分KF＝0.02％)。
b.将100g化合物2和500ml二氯甲烷加入到2000mL三口烧瓶S1中，再将43g的三苯基膦加入到S1中，开启搅拌。在氮气保护下将S1的内温控制0～10℃。将NCS分批加入到S1中，加完后调整S1内温为15℃，并在此温度下搅拌1h，取样中控，当化合物2/化合物3的比率≤0.5％，反应结束。向S1中加入300ml饱和碳酸钠溶液洗涤两次，再用300ml水洗涤两次，控制热水浴温度50℃下减压蒸馏至无馏分，降温至室温。然后加入500g异丙醚，室温搅拌1h，再降温至-10℃搅拌1h。搅拌后控制温度在-10℃过滤，用预冷的异丙醚淋洗滤饼，滤液在控制热水浴温度50℃下减压蒸馏至无馏分。再加入200g氯苯继续蒸馏至无馏分，降至室温。加入900g氯苯搅拌溶解后，进行下步反应，化合物3的收率95％。
3.(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯是经过化合物2与硅烷化的胞嘧啶4经过用四氯化锡做路易斯酸糖苷化反应得到我们要的化合物5。化合物5的结构式如下所示：
本步骤的合成反应式如下所示：
此步骤中使用硫酸铵做催化加快了硅烷化反应速度，后处理用碱淬灭代替酸洗，减少了三废产生。实现本步骤所述合成反应式的具体操作如下：
a.准备工作：连接好装置，检查装置的气密性，控制无水条件。
b.将125g N4-苯甲酰基胞嘧啶、0.2g硫酸铵、94g六甲基二硅氨烷和550ml氯苯加入到3000ml的三口烧瓶T1中，升温至130℃反应，直至体系溶清后，再保温反应2h，保温后降温至60℃。控制热水浴温度60℃以下减压蒸馏至无馏分，切换高真空蒸馏0.5～1h。降温至室温，得到化合物4。向化合物4中加入90g的化合物2的氯苯溶液(1000ml)和四氯化锡，升温至75℃反应8～10h，取样中控，化合物2/化合物5比值≤5.0％时反应结束。降温至室温，加入1000ml二氯甲烷稀释。将470g碳酸氢钠固体、150g硅藻土和1000ml二氯甲烷加入到10L的反应瓶T2中，开启搅拌，将T1中物料转入T2，控温T2的内温为25℃以下，滴加84g水，加完后保温搅拌2h，缓慢升温至45℃搅拌回流1h，降温至室温。过滤，滤饼用1000ml二氯甲烷打浆两次。滤液常压蒸馏至内温达到90℃，停止蒸馏。控温90℃打浆3h，降温至0℃结晶3h后过滤，滤饼用100ml异丙醇洗涤得到白色固体。控温70℃干燥至恒重，得到化合物5干品85g，收率65％。
4.((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸是经过化合物5经过甲酸的水溶液在高温下回流脱掉苯甲酰胺基得到我们要的化合物6。化合物6的结构式如下所示：
本步骤的合成反应式如下所示：
此步骤中用甲酸水溶液作为脱去保护基的试剂。避免了过多的副反应苯甲酰基的脱掉。筛选过的酸：苯甲酸，苯乙酸，醋酸，甲酸，醋酸酐，硫酸，盐酸等，一系列酸。也有路易斯酸：三氯化铝，氯化锌，氯化锡等，效果不好。酸与水的比例筛选，最终确定了化合物6的合成方法。温度范围的确定：室温25℃至125℃。实现本步骤所述合成反应式的具体操作如下：
a.准备工作：测试化合物6的异构体含量少于0.5％。
b.将100g化合物5加入到2000mL三口烧瓶U1中，将600mL的甲酸加入到U1中，开启搅拌，保持U1内温为25℃，将300mL的工艺水加入到U1中，调整U1内温为35℃，在此温度下搅拌0.5h，缓慢升高温度至90～100℃，保持此温度搅拌6h。取样中控，化合物5/化合物6≤0.5％，反应结束。缓慢降低U1的内温为25℃，在25℃下搅拌2h。将U1中的反应液放至抽滤机F1中，真空抽滤F1中的反应液，滤液转移至三口烧瓶U2中，将100mL的甲醇加入到F1中打浆并真空抽滤，滤液转移至U2中，取U2中滤液测试母液残留。将F1中的固体转移至烘箱D1中，调整D1的内温为65℃真空烘干20h，可以有微量氮气流。得到72g固体化合物6，收率93％。
5.(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是经过化合物6在碱性氨水的条件下脱掉保护基苯甲酰基得到最终化合物7。化合物7的结构式如下所示：
本步骤的合成反应式如下所示：
此步骤中，应用碱性的氨水做脱掉苯甲酰基保护基的试剂，条件容易控制，反应比较干净，所用的氨水也可以回收循环利用，做到了环境友好。筛选过不同的碱：固体碱，如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等。液体碱：如三乙胺，氨水，二异丙基乙基胺，吡啶，等。此外溶剂的选择：如纯水的环境，氨气甲醇溶液，二氯甲烷体系等。温度范围：0～35℃。实现本步骤所述合成反应式的具体操作如下：
a.准备工作：连接好装置，检查装置的气密性。
b.将1000g氨水加入到2000mL的三口烧瓶V1中，开启搅拌，缓慢降低温度，控制V1内温在0～5℃。然后将100g的化合物6加入到V1中，保持V1的内温为10～15℃，搅拌20h。
c.取样中控：(化合物6/化合物7≤0.5％时)调整V1内温至40～45℃，减压蒸馏至100～200mL，将200g的甲醇加入V1中，保持V1内温为40～45℃，减压蒸馏至100～200mL。保持V1内温为45～50℃，将2000mL的甲苯加入到R1中，减压蒸馏至1500～1600mL，再将500mL的甲苯加入到V1中，保持V1内温为45～50℃，减压蒸馏至1600～1700mL。缓慢升高V1的内温为80℃，保持V1的内温为80℃，搅拌6h。趁热过滤取样测试固体纯度：99％。在80℃条件下将V1中的物料转移至抽滤机F1中真空抽滤，滤液转移至V2中。将100g的80℃的甲苯加入F1中真空抽滤。将抽滤后的固体放至烘箱D1中，保持D1内温为50℃下，可以保持为氮气流下，真空烘干20h。得到白色固体55g，白色的固体即为化合物7，其纯度为99％，收率98％。