本发明涉及糖苷酶抑制剂领域，具体涉及c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
亚氨基糖，又称多羟基生物碱、氮杂糖、亚胺糖等，是糖苷酶的有效抑制剂，对抗病毒、hiv以及hcv有潜在的医药作用。为了能够丰富氮杂糖的种类多样性，许多研究者对天然的氮杂糖进行一系列的修饰，以期找到潜在的具有更好活性以及选择性的糖苷酶抑制剂。对氮杂糖的修饰主要通过以下n-烷基化和c-烷基化，目前已经成药的米格列醇和米格鲁特，分别是n-羟乙基-dnj和n-丁基-dnj，就可以看作是dnj的n-烷基化衍生物；其他对于dnj的修饰化合物却鲜有报道。
技术实现要素：
本发明的目的是为了提供一种具有优异糖苷酶抑制活性的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，该c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的结构如式(1)所示：
其中，r为c4-c20的烷基、c4-c20的不饱和烃基、苯基取代的c1-c4的烷基、c6-c30的芳基、被c1-c6的烷基取代的c6-c30的芳基和被c1-c6的烷氧基取代的c6-c30的芳基。
本发明第二方面提供一种上述c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的制备方法，该方法包括：
(1)将式(i)所示的硝酮与带有基团r的有机金属试剂进行第一亲核加成反应，将所述第一亲核加成反应的产物进行第一氧化反应，得到式(2)所示的化合物，
r1为任选取代的苄基，该任选取代的取代基为羟基、c1-c6烷氧基、硝基和卤素中的一种或多种；
(2)将式(2)所示的化合物与乙烯基卤化镁进行第二亲核加成反应，得到式(3)所示的羟胺，
(3)将式(3)所示的羟胺进行第一还原反应，得到式(4)所示的化合物，
(4)将式(4)所示的化合物进行胺基保护反应，得到式(5)所示的化合物，
(5)将式(5)所示的化合物进行第二氧化反应，得到式(6)所示的化合物，
(6)将式(6)所示的化合物进行第二还原反应，得到式(7)所示的化合物，
(7)将式(7)所示的化合物进行催化氢化反应，得到式(1)所示的化合物。
本发明第四方面提供一种以上述c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物作为活性成分的糖苷酶抑制剂。
本发明第五方面提供一种上述c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物作为活性成分在制备药物中的应用，该药物选自下述药物中的至少一种：1)预防和/或治疗糖尿病的药物；2)预防和/或治疗高雪氏病的药物；3)预防和/或治疗肿瘤的药物；4)抗病毒药物。
本发明提供的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物具有优异的糖苷酶抑制活性，具有潜在的药用价值。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
碳上的“*”本领域技术人员应当理解其表示该碳为手性碳，可以为r型或s型的构象。以下化学式中吡咯环上的碳位点处的数字表示其所在位置编号，例如
本发明一方面提供一种c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，该c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的结构如式(1)所示：
其中，r为c4-c20的烷基、c4-c20的不饱和烃基、苯基取代的c1-c4的烷基、c6-c30的芳基、被c1-c6的烷基取代的c6-c30的芳基和被c1-c6的烷氧基取代的c6-c30的芳基。
在本发明中，c4-c20的烷基的具体实例例如可以为正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基等。对于更窄碳原子范围的烷基也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。
c4-c20的不饱和烃基的具体实例例如可以为-ch2ch2-ch＝ch2、-ch2ch2ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)2ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)3ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)4ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)5ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)6ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)7ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)8ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)9ch2-ch＝ch2、-ch2(ch2)10ch2-ch＝ch2等。对于更窄碳原子范围的不饱和烃基也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。
苯基取代的c1-c4的烷基的具体实例例如可以为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。对于更窄碳原子范围的相关基团也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。
c6-c20的芳基的具体实例例如可以为苯基、联苯基、萘基等。
被c1-c4的烷基取代的c6-c20的芳基的具体实例例如可以为邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、邻丙基苯基、间丙基苯基、对丙基苯基等。对于更窄碳原子范围的相关基团也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。
被c1-c4的烷氧基取代的c6-c20的芳基的具体实例例如可以为邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基、对乙氧基苯基、邻丙氧基苯基、间丙氧基苯基、对丙氧基苯基等。对于更窄碳原子范围的相关基团也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。
优选地，r为c4-c12的烷基、c4-c12的不饱和烃基、苯基取代的c1-c4的烷基、c6-c20的芳基、被c1-c4的烷基取代的c6-c20的芳基和被c1-c4的烷氧基取代的c6-c20的芳基。
更优选地，r为正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、-ch2ch2-ch＝ch2、-ch2ch2ch2-ch＝ch2、苯基、苄基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基和对乙氧基苯基。
其中，本发明优选的立体构型为2s,3s,4s，或2r,3r,4r。
在本发明的一种优选的实施方式中，所述c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物为下式所示结构的化合物中的一种：
本发明第二方面提供一种上述c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的制备方法，该方法包括：
(1)将式(i)所示的硝酮与带有基团r的有机金属试剂进行第一亲核加成反应，将所述第一亲核加成反应的产物进行第一氧化反应，得到式(2)所示的化合物，
(2)将式(2)所示的化合物与乙烯基卤化镁进行第二亲核加成反应，得到式(3)所示的羟胺，
(3)将式(3)所示的羟胺进行第一还原反应，得到式(4)所示的化合物，
(4)将式(4)所示的化合物进行胺基保护反应，得到式(5)所示的化合物，
(5)将式(5)所示的化合物进行第二氧化反应，得到式(6)所示的化合物，
(6)将式(6)所示的化合物进行第二还原反应，得到式(7)所示的化合物，
(7)将式(7)所示的化合物进行催化氢化反应，得到式(1)所示的化合物。
根据本发明，上述方法中所涉及的化合物的基团可以根据上文中的相应描述进行选择。
根据本发明，步骤(1)中通过将式(i)所示的硝酮与带有基团r的有机金属试剂进行亲核加成反应，即可使得基团r连接至硝酮上，得到式(2’)所示的化合物：
其中，式(i)所示的硝酮可以采用本领域常规的方法进行制备，本发明对此并无特别的限定，以r1为苄基的情况为例，该式(i)所示的硝酮的制备过程如下路线所示：
其中，socl2为氯化亚砜，tbai为四丁基碘化铵，dmf为n,n-二甲基甲酰胺，thf为四氢呋喃，mscl为甲磺酰氯，et3n三乙胺。
根据本发明，步骤(1)中，式(i)所示的硝酮与带有基团r的有机金属试剂的用量可以在较宽范围内变动，只要能够获得式(2’)所示的化合物即可，优选地，式(i)所示的硝酮与所述有机金属试剂的摩尔用量比为1：1.5-3。
其中，所述有机金属试剂可以为本领域各种带有基团r的金属有机试剂，例如可以为带有基团r的有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂和有机铜试剂中的一种或多种。所述带有基团r的有机镁试剂可由式mgrx表示，其中x为卤素(f、cl、br、i)。所述带有基团r的有机锌试剂可由式znrx表示，其中x为卤素(f、cl、br、i)。所述带有基团r的有机锂试剂可由式lir表示。所述带有基团r的有机铜试剂可由式curx表示，其中x为卤素(f、cl、br、i)。上述基团r的选择可以根据待制备的式(1)所示化合物进行具体选择。
其中，所述第一亲核加成反应可以在本领域常规的亲核加成反应用的溶剂中进行，通常采用的是无水的非质子性溶剂，例如乙醚(et2o)、四氢呋喃(thf)、二氧六环、二氯甲烷(dcm)等，其用量可以根据所述式(i)所示的硝酮和所述有机金属试剂的用量进行适度的选择，优选地，相对于10mmol的所述式(i)所示的硝酮和所述有机金属试剂的总摩尔量，该步骤中溶剂的用量为8-50ml，更优选为9-20ml。
优选地，步骤(1)中的第一亲核加成反应的条件包括：温度为-80℃到20℃，(方便起见，优选在-10℃到10℃)，时间为0.5-2h。
并且，在步骤(1)所述的亲核加成反应结束后，可以采用饱和nh4cl水溶液进行淬灭，并用乙酸乙酯进行萃取，并采用氯化钠保护溶液洗涤有机相，干燥有机相后浓缩，并采用柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10-30:1作为淋洗液)以适当地提纯式(2’)所示的羟胺。
根据本发明，步骤(1)中的第一氧化反应，可以将式(2’)所示的羟胺氧化为式(2)所示的化合物，其中，所述第一氧化反应采用的氧化剂为二氧化锰、次氯酸钠、氧化汞、dess-martin试剂(戴斯-马丁高碘烷，1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1h)-酮)、2-碘酰基苯甲酸和过氧化氢中的一种或多种。本发明对该氧化剂并无特别的限定，例如式(2’)所示的羟胺与氧化剂的摩尔用量比为1：1-4。
其中，该第一氧化反应可以在本领域常规的有机溶剂中进行，例如该溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、dmf等中的一种或多种。相对于1mmol的式(2’)所示的羟胺，该溶剂的用量优选为3-10ml。
根据本发明，优选情况下，步骤(1)中，所述第一氧化反应的条件包括：温度为10-30℃，时间为3-6h。为了能够将式(2)所示的化合物从所述第一氧化反应的产物中提取出来，该步骤还可以包括将第一氧化反应的产物的溶剂去除，并采用柱层析进行分离提纯(石油醚/乙酸乙酯体积比＝2-5:1作为淋洗液)。
根据本发明，步骤(2)中，式(2)所示的化合物与乙烯基卤化镁的用量可以在较宽范围内变动，优选地，式(2)所示的化合物与乙烯基卤化镁的摩尔用量比为1：1.5-3。其中，所述乙烯基卤化镁优选为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁和乙烯基碘化镁中的一种或多种。该第二亲核加成反应可以在本领域常规的亲核加成反应用的溶剂中进行，通常采用的是无水的非质子性溶剂，例如乙醚(et2o)、四氢呋喃(thf)、二氧六环、二氯甲烷(dcm)等，其用量可以根据所述式(i)所示的硝酮和所述有机金属试剂的用量进行适度的选择，优选地，相对于10mmol的所述式(2)所示的化合物和所述乙烯基卤化镁的总摩尔量，该步骤中溶剂的用量为8-50ml，更优选为9-20ml。
优选地，步骤(2)中的第二亲核加成反应的条件包括：温度为-80℃到20℃，(方便起见，优选在-10℃到10℃)，时间为0.5-2h。
并且，在步骤(2)所述的亲核加成反应结束后，可以采用饱和nh4cl水溶液进行淬灭，并用乙酸乙酯进行萃取，干燥有机相后浓缩，并采用柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10-30:1作为淋洗液)以适当地提纯式(3)所示的羟胺。
根据本发明，步骤(3)中，所述第一还原反应优选采用的还原剂为锌粉、铁粉和氢化铝锂中的一种或多种。该还原剂和式(3)所示的羟胺的用量可以在较宽范围内变动，优选地，该还原剂和式(3)所示的羟胺的摩尔用量比为5-20：1。
其中，为了更有利于上述第一还原反应，还可以加入活化剂来配合还原剂进行羟胺的还原，该活化剂例如可以为cu(oac)2、agoac等。活化剂的用量为还原剂的用量的5-15mol％。该第一还原反应可以在酸性溶剂中进行，例如乙酸(acoh)、丙酸等，其用量可以为本领域的常规用量，为了利于该还原反应的进行，优选地，相对于10mmol的式(3)所示的羟胺，该溶剂的用量为30-50ml。
优选情况下，所述第一还原反应的条件包括：温度为10-30℃，时间为6-12h。其中，为了能够将式(4)所示的化合物提取出来，该步骤还可以包括将第一还原反应的产物的溶剂除去，并采用碱性化合物(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等)进行中和，而后采用乙酸乙酯进行萃取，并见有机相用饱和氯化钠进行洗涤，干燥并除去溶剂即可适当地提取出式(4)所示的化合物。
根据本发明，本发明对步骤(4)的胺基保护反应并无特别的限定，可以采用本领域常规的胺基保护反应，作为式(4)所示的化合物的胺基保护剂的r2为苄氧羰基(cbz)。优选地，所述胺基保护反应的条件包括：温度为0-25℃，时间为0.5-3h。
作为步骤(4)的氨基保护反应的溶剂例如可以采用乙醚、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷。
根据本发明，步骤(5)中所述第二氧化反应采用的氧化剂优选为臭氧和/或oso4-naio4体系，优选为oso4-naio4体系(还含有一定量的卢剔啶)。该第二氧化反应可以在本领域常规采用的溶剂中进行，例如为水、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、dmf等中的一种或多种。相对于1mmol的式(5)所示的化合物，该溶剂的用量优选为8-20ml。
优选地，步骤(5)中，所述第二氧化反应的条件包括：温度为10-30℃，时间为6-12h。为了能够将式(6)所示的化合物提取出来，该步骤百可以包括将第二氧化反应的产物用饱和硫代硫酸钠溶剂淬灭，而后用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和氯化钠洗涤，并干燥有机相，去除溶剂后即可适当地提取出式(6)所示的化合物。
根据本发明，步骤(6)中所述第二还原反应采用的还原剂优选为硼氢化钠、氢化铝锂、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂和二异丁基氢化铝(dibal-h)中的一种或多种。该还原剂的用量可以在较宽范围内变动，优选地，式(6)所示的化合物与该还原剂的用量的摩尔比为1:0.5-5。
该第二还原反应可以在本领域常规的溶剂中进行，例如该溶剂可以为水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇等中的一种或多种。本发明对该溶剂的用量并无特别的限定，可以根据需要进行适当地选择，例如，相对于1mmol的式(6)所示的化合物，该溶剂的用量为5-50ml。
优选地，步骤(6)中，所述第二还原反应的条件包括：温度为0-25℃，时间为5-60min。其中，为了能够将式(7)所示的化合物提取出来，该步骤还可以包括将所述第二还原反应的产物用饱和氯化铵溶液进行淬灭，去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，并干燥且去除溶剂，而后用柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比＝4-10:1作为淋洗液)以适当地提纯式(7)所示的化合物。
根据本发明，所述催化氢化反应可以脱去羟基上的保护基r1，以制得式(1)所示的化合物。所述催化氢化反应所采用的催化剂为本领域常规的催化氢化反应所采用的催化剂，本发明对此并无特别的限定，例如可以为pd/c(例如pd含量为10重量％的pd/c，表示为10％pd/c)、、钯黑、氢氧化钯、醋酸钯、氯化钯、氧化铂和铂黑等中的一种或多种。所采用的氢源例如可以为氢气、硼氢化钠、甲酸铵、环己烯或环己二烯等，或者采用路易斯酸作为氢源，例如三氯化硼或三溴化硼等。优选地，该氢化催化反应采用pd/c/h2这样的催化剂和氢气的组合。
优选地，步骤(7)中，所述催化氢化反应的条件包括：温度为15-30℃，时间为6-12h。为了将式(1)所示的化合物提取出来，该步骤还可以包括将所述催化氢化反应的产物用硅藻土进行过滤，并将滤液的溶剂除去，并加入氨水中和至碱性，将残余物用酸性离子交换树脂柱进行分离纯化，即可适当地得到式(1)所示的化合物。
本发明第四方面提供一种以上述c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物作为活性成分的糖苷酶抑制剂。
其中，所述糖苷酶优选选自由α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-l-岩藻糖苷酶、α,α-海藻糖酶、α-l-鼠李糖苷酶、淀粉葡糖苷酶以及β-葡糖苷酸化酶组成的组中的至少一种糖苷酶。
本发明的立体构型为2s,3s,4s的化合物(例如式1-1、式1-3、式1-5和式1-7所示的化合物)变现出的糖苷酶抑制活性更高。
本发明第五方面提供一种上述c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物作为活性成分在制备药物中的应用，该药物选自下述药物中的至少一种：1)预防和/或治疗糖尿病的药物；2)预防和/或治疗高雪氏病的药物；3)预防和/或治疗肿瘤的药物；4)抗病毒药物。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及任选的其他添加剂。用式(1)所示结构的化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物制备的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
所述药物可利用各种给药途径给药，包括但不限于口服、吸入、直肠、透皮，经粘膜肠内给药，以及皮下、肌肉或静脉注射给药。本发明所示结构的化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物，可以单独给药，或与其他已知糖尿病治疗、抗病毒、抗菌和抗肿瘤药物一起给药。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
制备例1
(1)冰水浴下，向l-酒石酸(即式(i-1-1)，100g，0.67mol)的无水乙醇(600ml)中逐滴滴加氯化亚砜(107ml)，室温(约25℃)反应12h，低温减压除去溶剂，etoac溶解，饱和碳酸氢钠洗至中性，干燥，减压浓缩除去溶剂，浓缩得无色油状物，即式(i-1-2)所示的化合物(138g，收率为94％)。
(2)式(i-1-2)所示的化合物(7.5g，36.4mmol)溶解到干燥的dmf(100ml)和thf(50ml)混合溶剂中，将该溶液于-20℃下逐滴加到nah(3.46g，80mmol)的thf(50ml)溶液中，加入四丁基碘化铵(147mg，0.4mmol)，保持10min，缓慢滴加bnbr(9.17ml，73.35mm,)，保持-20℃反应至tlc(石油醚：乙酸乙酯体积比＝5：1)监测反应完毕，饱和氯化铵溶液小心淬灭反应，etoac萃取(3×50ml)，水洗除去dmf(6×50ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝15:1)得到浅黄色油状物，即式(i-1-3)所示的化合物(11.53g，收率为82％)。
(3)将四氢铝锂(即lialh4，8.52g，224mmol)溶解到干燥的四氢呋喃(50ml)中，冰水浴下逐滴滴加式(i-1-3)所示的化合物(43.27g，112mmol)，滴加完毕后，室温(约25℃)反应2h，在冰水浴下，按照h2o：naoh(15重量％的水溶液)＝8.5ml:34ml)的比例淬灭反应，抽滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:2)得到油状物，即式(i-1-4)所示的化合物(31.49g，收率为93％)。
(4)将式(i-1-4)所示的化合物(200mg，0.66mmol)溶解到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.23ml，1.65mmol)，冰水浴下逐滴滴加甲磺酰氯(0.12ml，1.45mmol)，室温(约25℃)反应0.5h，减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯萃取(3×5ml)，饱和氯化钠洗(2×5ml)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1)得红棕色油状物，即式(i-1-5)所示的化合物(275mg，收率为91％)。
(5)将式(i-1-5)所示的化合物(275mg，0.60mmol)溶解到乙醇(3ml)中，加入干燥的三乙胺(0.84ml,6mmol)，加入羟胺盐酸盐(167mg,2.4mmol)，加热回流1.5h，加压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯萃取(3×5ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝2:1)得油状物，即式(i-1-6)所示的化合物(150mg，收率为84％)。
(6)将式(i-1-6)所示的化合物(300mg，1.0mmol)溶解到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入二氧化锰(174mg，2.0mmol)，于室温(约25℃)反应3h，硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝1:2)得到油状物，即式(i-1)所示的化合物(280mg，收率为94％)。1hnmr(500mhzcdcl3)δ7.37–7.29(m,10h),6.88(s,1h),4.62(s,1h),4.52(s,2h),4.49(s,2h),4.25–4.20(m,2h),3.86–3.80(m,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ137.1,136.9,132.4,128.69,128.66,128.3,128.2,128.0,127.9,83.7,78.3,71.9,71.8,66.9.
制备例2
根据制备例1所述的方法，所不同的是，采用50gd-酒石酸式代替l-酒石酸作为起始原料，从而制得式(i-2)所示的化合物。
其中，式(i-2-2)所示的化合物的收率为92％；
式(i-2-3)所示的化合物的收率为86％；
式(i-2-4)所示的化合物的收率为89％；
式(i-2-5)所示的化合物的收率为90％；
式(i-2-6)所示的化合物的收率为83％；
式(i-2)所示的化合物的收率为95％；1hnmr(500mhzcdcl3)1hnmr(500mhzcdcl3)δ7.37–7.29(m,10h),6.88(d,j＝1.7hz,1h),4.63(s,1h),4.53(s,2h),4.50(s,2h),4.25–4.20(m,2h),3.86–3.80(m,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ137.1,136.9,132.3,128.69,128.66,128.3,128.2,128.0,127.9,83.7,78.4,71.9,71.8,67.0。
实施例1
本实施例用于说明本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物。
将式(i-1)所示的硝酮(2.0g，6.73mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20ml)中，在冰水浴下，将正丁基溴化镁(15ml,13.5mmol)滴加到上述溶液中，反应0.5h，饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×15ml)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗(2×15ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝20:1)得到白色固体(2.27g,95％)。将得到的白色固体(600mg,1.69mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，加入二氧化锰(294mg,3.38mmol)，于室温(约25℃)反应3h，抽滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1)得到黄色油状物，即式(2a-1)(388mg，收率为65％)和黄色油状物式(2b-1)(131mg，收率为22％)。结构确证：
式(2a-1)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.30(m,10h),6.83(s,1h),4.58–4.55(m,5h),3.96–3.90(m,2h),1.53(d,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.1,137.0,131.1,128.7,128.6,128.3,128.2,128.0,127.8,85.0,82.1,73.9,72.0,71.9,17.3。
式(2b-1)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.31(m,10h),4.64(d,j＝11.8hz,1h),4.59–4.55(m,2h),4.52–4.48(m,2h),4.28–4.22(m,1h),4.15–4.12(m,1h),3.87(d,j＝14.2hz,1h),2.04(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.6,137.1,136.8,128.70,128.66,128.33,128.27,127.9,86.4,76.2,72.1,72.0,66.3,10.8
将式(2b-1)所示的化合物(968mg，2.74mmol)溶于干燥的四氢呋喃(8ml)中，冰水浴条件下，逐滴滴加乙烯基氯化镁(3.4ml，5.48mmol)，滴加完毕后，反应0.5h，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝15:1)得到黄色油状物，即式(3-1)(983mg，收率为94％)。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.27(m,10h),5.98(dd,j＝17.9,11.3hz,1h),5.72(s,1h),5.31(d,j＝11.3hz,1h),5.24(d,j＝17.9hz,1h),4.60(d,j＝11.8hz,1h),4.53–4.45(m,3h),4.11–4.07(m,1h),3.99(s,1h),3.58(dd,j＝11.2,7.4hz,1h),3.04(dd,j＝11.2,5.8hz,1h),1.83–1.61(m,2h),1.30–1.25(m,4h),0.87(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ138.1,138.0,137.5,128.7,128.5,128.3,127.79,127.76,127.6,116.9,86.4,81.6,74.1,71.9,71.7,59.8,31.5,26.6,23.5,14.1.
将醋酸铜(834mg，2.19mmol)、活化的锌粉(1.44g,21.9mmol)和乙酸(10ml)进行混合，混合液体系的颜色变为红棕色时，缓慢加入溶于二氯甲烷(3ml)的式(3-1)所示的化合物(744mg，2.19mmol)，于25℃反应(约4h)，tlc监测原料完全反应后，减压浓缩除去溶剂，抽滤，加入6nnaoh溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，饱和氯化钠洗(2×10ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到化合物直接投下步反应。将得到的化合溶于thf(10ml)中，加入nahco3(361mg,4.3mmol)，在冰水浴条件下加入cbzcl(0.46ml,3.2mmol)。tlc监测反应，待原料全部消失时，减压除去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，有机相用食盐水洗(2×10ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝10:1)得到化合物式(5-1)(861mg，收率为79％)。结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.35–7.29(m,15h),6.09(dd,j＝17.5,10.9hz,0.5h),5.97(dd,j＝17.5,10.8hz,0.5h),5.18–5.10(m,2h),5.09–4.99(m,2h),4.73–4.63(m,2h),4.59–4.50(m,2h),4.13–4.03(m,1h),3.98–3.85(m,2h),3.39–3.35(m,1h),2.17–2.12(m,0.5h),1.97–1.79(m,1.5h),1.36–1.21(m,2h),1.16–1.10(m,1h),1.06–1.01(m,1h),0.87(t,j＝7.2hz,1.5h),0.80(t,j＝7.3hz,1.5h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.1,153.4,143.9,142.7,138.2,138.1,137.9,137.0,136.5,128.44,128.43,128.32,128.29,128.0,127.9,127.83.127.79,127.7,127.6,127.5,127.4,112.9,112.2,89.9,88.9,79.6,79.0,73.4,73.3,72.3,72.2,68.1,67.5,66.9,66.4,49.6,31.9,31.3,27.2,27.1,23.3,23.2,14.1,14.0.
将式(5-1)所示的化合物(334mg,0.67mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(6ml，体积比为5:1)，加入2,6-卢剔啶(0.16ml，1.40mmol)和naio4(599mg,2.80mmol)，之后加入oso4(0.5ml)，于25℃反应过夜(约8h)，tlc监测原料，反应完毕后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(2×10ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，得到的粗产品式(6-1)所示的化合物(316mg，0.63mmol)，并将其溶于甲醇(10ml)中，在冰水浴下加入nabh4(26mg,0.70mmol)，反应10min，饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压下除去溶剂，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(2×10ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比＝6:1)得到黄色油状物，即式(7-1)(196mg，收率为58％)。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.28(m,15h),5.14(d,j＝12.4hz,1h),5.08(d,j＝12.4hz,1h),4.77(d,j＝11.8hz,1h),4.64(d,j＝11.8hz,1h),4.56–4.52(m,2h),4.11(dd,j＝13.3,6.5hz,1h),4.00(dd,j＝8.7,3.7hz,1h),3.91–3.77(m,3h),3.66(dd,j＝11.7,3.8hz,1h),3.35(dd,j＝11.5,6.1hz,1h),1.94–1.86(m,1h),1.76–1.69(m,1h),1.38–1.24(m,3h),1.18–1.11(m,1h),0.86(t,j＝7.2hz,2.5h),0.79(t,j＝7.2hz,0.5h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.5,138.1,137.7,136.5,128.55,128.53,128.4,128.1,127.9,127.8,127.7,127.6,85.2,79.5,73.4,72.3,69.5,67.4,67.0,50.2,29.1,27.0,23.4,14.1.
将式(7-1)所示的化合物(30mg,0.06mmol)溶于甲醇(3ml)中，加入5滴浓盐酸，用氩气置换三次，加入pd/c(10mg)，用氢气置换三次，于25℃反应约12h)，硅藻土过滤，减压条件下除去溶剂，加入氨水中和至碱性，将残余物经过酸性离子交换树脂柱得到式(1-1)(10.2mg，收率为90％)。结构确证：1hnmr(400mhz,cd3od)δ4.12(dd,j＝10.6,4.9hz,1h),3.87(d,j＝4.0hz,1h),3.63(d,j＝11.1hz,1h),3.53(d,j＝11.1hz,1h),3.25(dd,j＝11.9,6.6hz,1h),2.77(dd,j＝11.9,5.0hz,1h),1.63–1.58(m,1h),1.55–1.50(m,1h),1.39–1.35(m,4h),0.96(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ80.0,78.0,67.4,63.0,49.8,30.8,25.8,23.3,13.0.
实施例2
本实施例用于说明本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，采用式(i-2)所示的硝酮代替式(i-1)所示的硝酮，且合成路线如上所示，从而得到：
式(2a-2)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40–7.30(m,10h),6.85(s,1h),4.56–4.54(m,4h),3.94(s,1h),3.86(d,j＝12.6hz,1h),2.16–2.11(m,1h),1.79–1.69(m,1h),1.39–1.26(m,4h),0.90(t,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ137.2,137.0,131.1,128.7,128.6,128.3,128.2,128.0,127.9,82.5,82.3,78.4,71.9,71.5,30.4,27.2,22.5,13.9。
式(2b-2)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.41–7.30(m,10h),4.65–4.47(m,5h),4.26(dd,j＝14.0,6.1hz,1h),4.13–4.08(m,1h),3.88(d,j＝13.7hz,1h),2.68–2.58(m,1h),2.36–2.34(m,1h),1.54–1.28(m,4h),0.99(d,j＝6.7hz,1h),0.89(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ137.1,136.9,130.91,128.7,128.6,128.31,128.25,128.0,127.9,85.4,76.0,72.0,71.9,66.6,26.8,24.6,22.8,19.2,13.8.
式(3-2)，产率94％，结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.26(m,10h),5.98(dd,j＝17.9,11.3hz,1h),5.31(dd,j＝11.3,0.8hz,1h),5.24(dd,j＝17.9,0.9hz,1h),4.60(d,j＝9.4hz,1h),4.52(d,j＝9.5hz,1h),4.49–4.47(m,2h),4.11–4.08(m,1h),3.99(d,j＝2.0hz,1h),3.58(dd,j＝11.3,7.4hz,1h),3.04(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),1.83–1.77(m,1h),1.73–1.68(m,1h),1.31–1.21(m,4h),0.87(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ138.1,138.0,137.4,128.5,128.3,127.83,127.80,127.78,127.6,117.0,86.2,81.6,74.1,71.9,71.7,59.8,31.5,26.6,23.5,14.1.
式(5-2)，产率81％，结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34–7.30(m,15h),6.10(dd,j＝17.5,10.8hz,0.5h),5.97(dd,j＝17.5,10.8hz,0.5h),5.18–5.11(m,2h),5.10–4.99(m,2h),4.72–4.66(m,2h),4.60–4.48(m,2h),4.13–4.06(m,1h),3.99–3.85(m,2h),3.39–3.34(m,1h),2.17–2.11(m,0.5h),1.98–1.78(m,1.5h),1.37–1.02(m,4h),0.87(t,j＝7.1hz,1.5h),0.80(t,j＝7.2hz,1.5h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.1,153.4,144.0,142.7,138.2,138.1,137.9,137.0,136.6,128.51,128.46,128.34,128.32,128.1,128.0,127.9,127.8,127.6,127.54,127.47,112.9,112.2,89.9,88.9,79.6,79.1,73.4,73.3,72.32,72.25,68.1,67.6,67.0,66.4,49.6,32.0,31.3,27.3,27.1,23.3,23.2,14.1,14.0.
式(7-2)，产率59％，结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.32(m,15h),5.14(d,j＝12.4hz,1h),5.09(d,j＝12.4hz,1h),4.77(d,j＝11.8hz,1h),4.64(d,j＝11.8hz,1h),4.56–4.50(m,2h),4.11(dd,j＝13.2,6.4hz,1h),4.01(dd,j＝8.3,3.5hz,1h),3.91–3.77(m,3h),3.66(dd,j＝11.6,3.6hz,1h),3.35(dd,j＝11.5,6.1hz,1h),1.94–1.86(m,1h),1.77–1.69(m,1h),1.43–1.26(m,3h),1.19–1.13(m,1h),0.86(t,j＝7.2hz,2.5h),0.79(t,j＝7.4hz,0.5h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.5,138.1,137.7,136.5,128.5,128.4,128.1,128.0,127.8,127.7,127.6,85.1,79.5,73.4,72.3,69.5,67.4,67.0,50.2,29.1,27.1,23.4,14.1.
式(1-2)，产率92％，结构确证：1hnmr(500mhz,cd3od)δ4.13(dd,j＝10.7,4.8hz,1h),3.88(d,j＝4.0hz,1h),3.64(d,j＝11.2hz,1h),3.54(d,j＝11.2hz,1h),3.26(dd,j＝11.9,6.5hz,1h),2.78(dd,j＝11.9,5.0hz,1h),1.63–1.59(m,1h),1.56–1.50(m,1h),1.38–1.35(m,4h),0.96(t,j＝6.7hz,3h)；13cnmr(125mhz,cd3od)δ79.9,77.9,67.6,62.8,49.8,30.7,25.8,23.3,13.0.
实施例3
本实施例用于说明本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用正壬基溴化镁代替正丁基溴化镁与式(i-1)所示的硝酮进行反应，且合成路线如上所示，从而得到：
式(2a-3)，结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.30(m,10h),6.85(s,1h),4.56–4.54(m,5h),3.94(s,1h),3.85(d,j＝9.3hz,1h),2.13–2.09(m,1h),1.75–1.68(m,1h),1.54–1.51(m,3h),1.32–1.26(m,11h),0.88(t,j＝6.7hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.2,137.0,131.1,128.7,128.6,128.3,128.2,128.0,127.9,82.5,82.3,78.4,71.9,71.5,31.9,30.7,29.5,29.4,29.34,29.28,25.1,22.7,14.1.式(2b-3)，结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.30(m,10h),4.64–4.58(m,5h),4.26(dd,j＝14.3,6.5hz,1h),4.12(d,j＝6.3hz,1h),3.88(d,j＝14.5hz,1h),2.66–2.58(m,1h),2.36–2.29(m,1h),1.57–1.40(m,2h),1.31–1.25(m,12h),0.88(t,j＝6.7hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ146.0,137.1,136.9,128.7,128.6,128.30,128.25,128.0,127.9,85.4,76.1,72.0,71.9,66.6,31.9,29.7,29.4,29.29,29.26,24.9,24.7,22.7,14.1.
式(3-3)，产率90％，结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.27(m,10h),5.98(dd,j＝17.9,11.3hz,1h),5.60(s,1h),5.31(dd,j＝11.3,0.7hz,1h),5.24(dd,j＝17.9,0.8hz,1h),4.60(d,j＝11.7hz,1h),4.53–4.45(m,3h),4.11–4.07(m,1h),3.99(d,j＝1.8hz,1h),3.58(dd,j＝11.2,7.4hz,1h),3.04(dd,j＝11.2,5.8hz,1h),1.81–1.67(m,2h),1.30–1.24(m,14h),0.87(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ138.03,137.98,137.5,128.5,128.3,127.78,127.75,127.6,116.9,86.4,81.6,74.1,72.0,71.7,59.8,31.9,31.8,30.5,29.68,29.66,29.4,24.4,22.7,14.1.
式(5-3)，产率78％，结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.28(m,15h),6.09(dd,j＝17.4,10.8hz,0.5h),5.97(dd,j＝17.5,10.8hz,0.5h),5.18–4.98(m,4h),4.69–4.62(m,2h),4.59–4.50(m,2h),4.13–4.06(m,1h),3.98–3.84(m,2h),3.37(dd,j＝11.3,6.6hz,1h),2.17–2.11(m,0.5h),1.96–1.78(m,1.5h),1.29–1.17(m,14h),0.88(t,j＝6.7hz,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.1,153.4,144.0,142.7,138.24,138.19,138.16,137.9,137.1,136.6,128.6,128.5,128.3,128.0,127.9,127.8,127.7,127.55,127.48,127.0,112.9,112.2,90.0,89.0,79.6,79.1,73.4,73.3,72.31,72.24,68.2,67.7,67.0,66.4,49.6,32.3,31.9,31.6,30.3,30.2,29.6,29.5,29.4,25.1,25.0,22.7,14.2.
式(7-3)，产率53％，结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.28(m,15h),5.13(d,j＝12.5hz,1h),5.08(d,j＝12.5hz,1h),4.77(d,j＝11.8hz,1h),4.64(d,j＝11.8hz,1h),4.55–4.52(m,2h),4.11(dd,j＝13.4,6.5hz,1h),4.01(dd,j＝8.6,4.0hz,1h),3.91–3.77(m,3h),3.65(dd,j＝11.6,3.6hz,1h),3.40–3.33(m,1h),1.93–1.86(m,1h),1.76–1.68(m,1h),1.39–1.29(m,13h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.5,138.1,137.7,136.5,128.5,128.4,128.1,127.9,127.75,127.69,127.6,85.2,79.5,73.4,72.3,69.6,67.4,67.0,50.2,31.9,30.3,29.6,29.5,29.3,24.8,22.7,14.1.
式(1-3)，产率91％，结构确证：1hnmr(400mhz,cd3od)δ4.16(s,1h),3.88(d,j＝3.1hz,1h),3.72(d,j＝11.3hz,1h),3.60(d,j＝11.3hz,1h),3.37–3.35(m,1h),2.90(dd,j＝11.8,3.7hz,1h),1.70–1.57(m,2h),1.40–1.32(m,14h),0.92(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ79.1,77.4,69.3,62.0,49.7,31.7,30.4,30.2,29.31,29.26,29.1,23.6,22.3,13.0.
实施例4
本实施例用于说明本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物。
根据实施例2所述的方法，不同的是，采用正壬基溴化镁代替正丁基溴化镁与式(i-2)所示的硝酮进行反应，且合成路线如上所示，从而得到：
式(2a-4)，结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.30(m,10h),6.85(s,1h),4.56–4.54(m,5h),3.94(s,1h),3.85(d,j＝9.3hz,1h),2.13–2.09(m,1h),1.75–1.67(m,1h),1.32–1.26(m,14h),0.88(t,j＝6.6hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.1,137.0,131.1,128.7,128.6,128.3,128.2,128.0,127.9,82.5,82.3,78.4,72.0,71.5,31.9,30.7,29.5,29.41,29.35,29.3,25.1,22.7,14.2。式(2b-4)，结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.31(m,10h),4.64(s,1h),4.60(d,j＝6.8hz,1h),4.56(s,1h),4.53(s,1h),4.50(d,j＝11.8hz,1h),4.26(dd,j＝14.3,6.4hz,,1h),4.13–4.10(m,1h),3.89(d,j＝14.5hz,1h),2.66–2.58(m,1h),2.36–2.29(m,1h),1.55–1.40(m,2h),1.31–1.24(m,12h),0.88(t,j＝6.6hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ146.0,137.1,136.9,128.7,128.6,128.32,128.27,128.0,127.9,85.4,76.0,72.0,71.9,66.6,31.9,29.7,29.4,29.30,29.29,24.9,24.7,22.7,19.2,14.2.
式(3-4)，产率89％，结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.27(m,10h),5.98(dd,j＝17.9,11.3hz,1h),5.51(s,1h),5.31(dd,j＝11.3,0.72hz,1h),5.24(d,j＝17.9hz,1h),4.60(d,j＝11.7hz,1h),4.53–4.45(m,3h),4.11–4.07(m,1h),3.99(d,j＝1.9hz,1h),3.59(dd,j＝11.2,7.4hz,1h),3.04(dd,j＝11.2,5.8hz,1h),1.81–1.67(m,2h),1.29–1.24(m,14h),0.87(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ138.1,138.0,137.5,128.5,128.3,127.82,127.78,127.6,117.0,86.2,81.6,74.1,71.9,71.7,59.8,32.0,31.8,30.6,29.73,29.70,29.4,24.5,22.7,14.2.
式(5-4)，产率77％，结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46–7.24(m,15h),6.10(dd,j＝17.3,10.8hz,0.5h),5.97(dd,j＝17.5,10.8hz,0.5h),5.18–5.01(m,4h),4.73–4.63(m,2h),4.59–4.50(m,2h),4.12–4.07(m,1h),3.98–3.85(m,2h),3.39–3.35(m,1h),2.17–1.79(m,2h),1.29–1.18(m,14h),0.88(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.1,153.4,144.0,142.7,138.2,138.1,137.9,137.0,136.6,128.5,128.3,128.2,128.1,128.0,127.89,127.86,127.8,127.67,127.54,127.5,112.9,112.2,89.9,88.9,79.6,79.0,73.4,73.3,72.3,72.2,68.2,67.6,67.0,66.4,49.6,32.2,31.9,31.6,30.3,30.2,29.7,29.6,29.5,29.4,25.1,24.9,22.7,14.2.
式(1-4)，产率91％，结构确证：1hnmr(500mhz,cd3od)δ4.10(d,j＝4.7hz,1h),3.87(d,j＝4.0hz,1h),3.58(d,j＝11.0hz,1h),3.49(d,j＝11.0hz,1h),3.37(s,1h),3.19(dd,j＝11.6,6.7hz,1h),2.71(dd,j＝11.5,5.0hz,1h),1.58–1.54(m,1h),1.48–1.32(m,15h),0.92(t,j＝6.7hz,3h)；13cnmr(125mhz,cd3od)δ80.5,78.3,66.5,63.4,49.8,31.7,31.4,30.4,29.377,29.372,29.1,23.5,22.3,13.1.
实施例5
本实施例用于说明本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用苯基溴化镁代替正丁基溴化镁与式(i-1)所示的硝酮进行反应，且合成路线如上所示，从而得到：
式(2a-5)，产率为46.4％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.31(m,13h),7.23–7.21(m,2h),7.01(s,1h),4.93(d,j＝2.2hz,1h),4.69(s,1h),4.64–4.55(m,3h),4.48(d,j＝11.7hz,1h),4.24(s,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.1,136.7,135.1,132.2,129.1,128.7,128.6,128.3,128.2,128.0,127.95,127.88,86.0,82.7,82.5,72.15,72.13.式(2b-5)，产率为46.4％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.25–8.22(m,2h),7.41–7.28(m,13h),5.15(s,1h),4.64–4.55(m,5h),4.21(d,j＝5.6hz,1h),4.11(d,j＝15.0hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.0,136.9,136.8,130.3,128.7,128.6,128.4,128.33,128.31,128.3,128.2,127.9,127.4,85.2,74.3,71.6,71.4,68.9.
式(3-5)，产率为84％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57–7.55(m,2h),7.37–7.28(m,8h),7.20–7.18(m,3h),6.88–6.87(m,2h),6.34(dd,j＝18.0,11.3hz,1h),5.64(d,j＝11.3hz,1h),5.39(d,j＝18.0hz,1h),4.50–4.43(m,3h),4.13(s,1h),4.08–4.04(m,2h),3.94(d,j＝11.5hz,1h),3.67(dd,j＝9.3,7.4hz,1h),3.05(dd,j＝9.4,6.7hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ138.9,138.0,137.7,136.0,129.3,128.5,128.2,128.0,127.9,127.8,127.6,127.2,119.7,86.5,80.5,72.4,71.8,58.5.
式(5-5)，产率为80％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35–7.01(m,19h),6.74(d,j＝6.8hz,1h),6.62(dd,j＝17.6,10.8hz,0.5h),6.46(dd,j＝17.4,10.9hz,0.5h),5.39–5.23(m,2h),5.13(d,j＝12.4hz,0.5h),5.05(d,j＝12.4hz,0.5h),4.97(d,j＝12.7hz,0.5h),4.86(d,j＝12.6hz,0.5h),4.56–4.43(m,4h),4.28(t,j＝2.9hz,1h),4.16(dd,j＝11.0,7.1hz,0.5h),4.08–4.00(m,1.5h),3.60–3.55(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ154.9,153.4,139.9,139.6,138.6,137.8,136.9,136.2,128.5,128.2,128.1,128.0,127.8,127.7,127.62,127.59,127.53,127.45,127.3,127.1,127.0,115.6,115.4,88.2,87.1,79.5,79.0,72.9,72.7,72.4,72.3,71.0,70.9,66.8,66.7,49.93,49.86.
式(7-5)，产率为58％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.13(m,20h),5.14(d,j＝12.4hz,1h),5.07(d,j＝12.4hz,1h),4.70(d,j＝11.9hz,1h),4.59(d,j＝11.9hz,1h),4.52–4.36(m,4h),4.31(dd,j＝11.8,9.3hz,1h),3.99(ddd,j＝10.7,8.5,6.2hz,2h),3.94–3.84(m,2h),3.47(dd,j＝10.9,6.1hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.9,155.2,139.6,138.2,138.0,137.9,137.7,136.6,136.5,128.7,128.6,128.5,128.4,128.12,128.06,128.04,127.96,127.9,127.8,127.7,127.6,127.5,126.8,85.2,84.1,79.1,78.8,73.7,73.4,73.2,72.8,72.6,72.0,71.0,67.6,67.3,66.6,65.0,50.9,50.2.
式(1-5)，产率为91％。结构确证：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.49–7.47(m,2h),7.37–7.33(m,2h),7.27–7.23(m,1h),4.19(d,j＝4.6hz,1h),4.05–4.01(m,1h),3.93(d,j＝11.2hz,1h),3.63(d,j＝11.2hz,1h),3.47(dd,j＝11.9,7.5hz,1h),2.92(dd,j＝11.9,5.0hz,1h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ140.3,127.5,127.2,126.4,79.7,77.2,70.7,65.1,50.1.
实施例6
本实施例用于说明本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物。
根据实施例2所述的方法，不同的是，采用苯基溴化镁代替正丁基溴化镁与式(i-2)所示的硝酮进行反应，且合成路线如上所示，从而得到：
式(2a-6)，产率为46.9％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.31(m,13h),7.25–7.21(m,2h),7.01(s,1h),4.93(d,j＝2.1hz,1h),4.69(s,1h),4.64–4.55(m,3h),4.48(d,j＝11.7hz,1h),4.24(d,j＝1.8hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.1,136.8,135.1,132.2,129.1,128.7,128.6,128.5,128.2,128.04,127.97,127.9,86.0,82.7,82.5,72.15,72.13.式(2b-6)，产率为45.1％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.25–8.22(m,2h),7.41–7.32(m,11h),7.30–7.28(m,2h),5.16(s,1h),4.70–4.54(m,5h),4.21(d,j＝5.6hz,1h),4.11(d,j＝15.3hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.0,136.9,136.7,130.3,128.7,128.6,128.39,128.35,128.33,128.25,128.2,127.9,127.4,85.2,74.3,71.6,71.4,68.9.
式(3-6)，产率为86％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57–7.56(m,2h),7.38–7.28(m,8h),7.20–7.19(m,3h),6.88–6.87(m,2h),6.34(dd,j＝18.0,11.3hz,1h),5.64(d,j＝11.3hz,1h),5.39(d,j＝18.0hz,1h),4.48–4.47(m,2h),4.43(d,j＝5.4hz,1h),4.13(d,j＝1.6hz,1h),4.08–4.04(m,2h),3.94(d,j＝11.5hz,1h),3.67(dd,j＝9.3,7.4hz,1h),3.05(dd,j＝9.4,6.7hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ138.9,137.9,137.6,135.8,129.20,128.5,128.2,127.9,127.84,127.77,127.6,127.2,120.0,86.4,80.5,72.4,71.8,58.4.
式(5-6)，产率为79％。结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38–7.01(m,19h),6.74(d,j＝7.1hz,1h),6.62(dd,j＝17.6,10.8hz,0.5h),6.46(dd,j＝17.5,10.9hz,0.5h),5.38–5.24(m,2h),5.13(d,j＝12.5hz,0.5h),5.05(d,j＝12.5hz,0.5h),4.97(d,j＝12.7hz,0.5h),4.86(d,j＝12.7hz,0.5h),4.56–4.42(m,4h),4.28(t,j＝5.0hz,1h),4.16(dd,j＝11.2,7.1hz,0.5h),4.08–4.00(m,1.5h),3.60–3.55(m,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ154.9,153.4,139.9,139.57,138.56,137.9,136.8,136.1,128.4,128.2,128.0,127.9,127.8,127.70,127.67,127.58,127.55,127.5,127.4,127.3,127.1,126.9,115.6,115.4,88.1,87.0,79.4,78.9,72.8,72.7,72.33,72.26,70.9,70.8,66.8,66.7,49.9,49.8.
式(7-6)，产率为58％。结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40–7.07(m,20h),5.18(d,j＝9.9hz,1h),5.13(d,j＝9.9hz,1h),4.73(d,j＝11.9hz,1h),4.62(d,j＝12.0hz,1h),4.59–4.44(m,3h),4.35–4.26(m,2h),4.16–3.97(m,3h),3.94–3.89(m,2h),3.51–3.48(m,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.9,155.1,139.2,138.0,137.8,137.7,137.5,136.34,136.33,135.9,128.64,128.60,128.55,128.41,128.35,128.3,128.03,127.98,127.93,127.88,127.83,127.7,127.63,127.60,127.4,127.2,126.6,85.1,83.9,79.0,78.6,73.6,73.3,72.8,72.5,72.0,71.0,67.5,67.3,66.8,65.1,50.9,50.1.
式(1-6)，产率为92％。结构确证：1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.45–7.43(m,2h),7.33–7.30(m,2h),7.23–7.21(m,1h),4.16(d,j＝4.6hz,1h),4.03–3.99(m,1h),3.91(d,j＝11.3hz,1h),3.60(d,j＝11.2hz,1h),3.44(dd,j＝11.9,7.5hz,1h),2.90(dd,j＝11.9,5.0hz,1h)；13cnmr(125mhz,cd3od)δ140.2,127.5,127.2,126.4,79.6,77.1,70.9,65.0,50.1.
实施例7
本实施例用于说明本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用对甲氧基苯基溴化镁代替正丁基溴化镁与式(i-1)所示的硝酮进行反应，且合成路线如上所示，从而得到：
式(2a-7)，产率为53.8％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.20(m,12h),6.96(s,1h),6.91–6.89(m,2h),4.85(s,1h),4.65–4.44(m,5h),4.23(s,1h),3.77(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.2,137.1,136.9,131.8,129.4,128.7,128.62,128.55,128.34,128.2,128.1,127.9,127.2,114.5,86.0,82.4,82.2,72.1,55.4.式(2b-7)，产率为37.2％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26–8.24(m,2h),7.38–7.28(m,10h),6.92–6.90(m,2h),5.13(s,1h),4.64–4.50(m,5h),4.20(d,j＝5.7hz,1h),4.08(d,j＝14.9hz,1h),3.84(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.9,138.8,137.0,136.9,129.4,128.7,128.6,128.32,128.29,128.2,127.9,121.2,113.7,85.2,74.3,71.6,71.2,68.4,55.3.
式(3-7)，产率为89％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49–7.47(m,2h),7.36–7.21(m,8h),6.97–6.95(m,2h),6.90–6.88(m,2h),6.36–6.29(m,1h),5.60(d,j＝11.5hz,1h),5.37(d,j＝18.0hz,1h),4.57(s,1h),4.47(d,j＝11.9hz,1h),4.43(d,j＝11.8hz,1h),4.10–3.98(m,4h),3.81(s,3h),3.59(dd,j＝9.5,7.4hz,1h),3.03(dd,j＝9.4,6.5hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.8,138.0,137.8,136.4,130.6,130.54,128.5,128.3,128.2,128.0,127.83,127.79,127.6,119.4,113.2,86.6,80.6,76.0,72.4,71.8,58.4,55.3.
式(5-7)，产率为78％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35–7.06(m,16h),6.58(dd,j＝17.6,10.9hz,0.5h),6.43(dd,j＝17.4,10.8hz,0.5h),,5.36–4.85(m,4h),4.56–4.45(m,4h),4.24(t,j＝5.6hz,1h),4.14(dd,j＝11.2,7.2hz,0.5h),4.06–3.97(m,1.5h),3.80(d,j＝4.8hz,3h),3.54(dd,j＝10.7,6.3hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.6,155.0,153.4,140.2,139.9,137.9,136.9,136.3,131.8,130.6,128.7,128.5,128.2,128.01,127.96,127.8,127.6,127.4,115.4115.2,113.2,113.0,88.1,87.1,79.5,79.0,72.9,72.7,72.4,72.3,70.5,66.74,66.68,55.3,49.8.
式(7-7)，产率为56％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.07(m,16h),6.87–6.85(d,j＝8.6hz,2h),5.16(d,j＝12.4hz,1h),5.11(d,j＝12.4hz,1h),4.74(d,j＝11.9hz,1h),4.63(d,j＝11.9hz,1h),4.51–4.43(m,3h),4.37(dd,j＝9.6,2.8hz,1h),4.24(t,j＝10.9hz,1h),4.00–3.86(m,4h),3.77(s,4h),3.46(dd,j＝10.7,6.3hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.9,155.8,137.9,137.8,136.4,128.8,128.64,128.55,128.4,128.3,128.03,127.97,127.9,127.84,127.78,127.7,127.6,113.5,83.9,79.0,73.6,72.8,71.6,67.5,66.8,55.2,50.0.
式(1-7)，产率为92％。结构确证：1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.40–7.38(m,2h),6.92–6.90(m,2h),4.15(d,j＝4.7hz,1h),4.02(dd,j＝12.1,5.0hz,1h),3.90(d,j＝11.2hz,1h),3.79(s,3h),3.59(d,j＝11.2hz,1h),3.46(dd,j＝11.8,7.6hz,1h),2.91(dd,j＝11.9,5.0hz,1h)；13cnmr(125mhz,cd3od)δ158.6,132.0,128.2,112.9,79.6,77.0,70.2,65.0,54.3,50.0.
实施例8
本实施例用于说明本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物。
根据实施例2所述的方法，不同的是，采用对甲氧基苯基溴化镁代替正丁基溴化镁与式(i-2)所示的硝酮进行反应，且合成路线如上所示，从而得到：
式(2a-8)，产率为53.7％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.28(m,10h),7.23–7.21(m,2h),6.97(s,1h),.6.93–6.91(m,2h),4.86(d,j＝2.5hz,1h),4.68–4.54(m,4h),4.47(d,j＝11.7hz,1h),4.24(s,1h),3.82(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.2,137.1,136.8,131.8,129.4,128.7,128.6,128.3,128.2,128.0,127.9,127.1,114.5,86.0,82.3,82.1,72.1,55.4。式(2b-8)，产率为38.3％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26–8.24(m,2h),7.41–7.28(m,10h),6.93–6.90(m,2h),5.13(s,1h),4.64–4.50(m,5h),4.20(d,j＝5.6hz,1h),4.11–4.07(m,1h),3.84(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.9,138.8,137.0,136.8,129.4,128.7,128.6,128.33,128.30,128.2,127.9,121.2,113.8,85.2,74.3,71.6,71.2,68.4,55.3.
式(3-8)，产率为87％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49–7.47(m,2h),7.35–7.28(m,5h),7.22–7.20(m,3h),6.97–6.95(m,2h),6.89(s,1h),6.87(s,1h),6.33(dd,j＝18.0,11.3hz,1h),5.59(d,j＝11.3hz,1h),5.36(d,j＝18.0hz,1h),4.79(s,1h),4.48–4.41(m,2h),4.15–3.98(m,4h),3.78(s,3h),3.57(dd,j＝9.4,7.5hz,1h),3.02(dd,j＝9.4,6.5hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.8,138.0,137.8,136.4,130.6,130.5,128.5,128.3,128.2,128.0,127.9,127.82,127.79,127.6,119.4,113.2,86.6,80.6,76.0,72.4,71.8,58.4,55.3.
式(5-8)，产率为78％。结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.36–7.06(m,16h),6.86–6.81(m,3h),6.58(dd,j＝17.6,10.9hz,0.5h),6.43(dd,j＝17.5,10.9hz,0.5h),5.36–5.21(m,2h),5.12(d,j＝12.5hz,0.5h),5.05(d,j＝12.6hz,0.5h),5.00(d,j＝12.7hz,0.5h),4.87(d,j＝12.7hz,0.5h),4.56–4.45(m,4h),4.24(t,j＝6.7hz,1h),4.14(dd,j＝11.2,7.2hz,0.5h),4.06–3.99(m,1.5h),3.80(d,j＝7.0hz,3h),3.56–3.52(m,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ158.6,154.9,153.4,140.2,139.8,137.8,136.9,136.2,131.8,130.6,128.6,128.4,128.2,128.01,127.95,127.8,127.65,127.59,127.44,127.38,115.4115.2,113.2,113.0,88.1,87.0,79.4,78.9,72.8,72.7,72.4,72.3,70.43,70.36,66.72,66.66,55.3,55.2,49.8,49.7.
式(7-8)，产率为55％。结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.23(m,15h),7.09–7.08(m,2h),6.87–6.86(m,2h),5.18–5.11(m,2h),4.75(d,j＝12.0hz,1h),4.64(d,j＝11.9hz,1h),4.53–4.45(m,2h),4.36(dd,j＝9.8,2.8hz,1h),4.24(dd,j＝12.1,10.0hz,1h),4.00–3.97(m,1h),3.94–3.90(m,2h),3.85(d,j＝7.4hz,1h),3.79(s,3h),3,46(dd,j＝11.0,6.7hz,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ158.8,155.8,155.0,137.8,137.7,137.5,136.3,135.9,128.8,128.61,128.56,128.5,128.4,128.35,128.30,128.3,128.2,128.0,127.95,127.92,127.8,127.77,127.69,127.6,113.41,113.36,84.6,83.8,79.0,78.6,73.6,73.4,72.8,72.5,71.5,70.5,67.5,67.2,66.8,65.0,55.3,55.2,50.7,50.0.
式(1-8)，产率为91％。结构确证：1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.40–7.35(m,2h),6.92–6.90(m,2h),4.15–4.14(m,1h),4.03–4.00(m,1h),3.89(d,j＝11.2hz,1h),3.79(s,3h),3.59(d,j＝11.2hz,1h),3.44(dd,j＝11.5,7.8hz,1h),2.90(dd,j＝11.8,4.9hz,1h)；13cnmr(125mhz,cd3od)δ158.6,132.1,128.2,112.9,79.6,77.1,70.1,65.1,54.3,50.0.
对比例1
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用甲基碘镁代替正丁基溴化镁与式(i-1)所示的硝酮进行反应，且合成路线如上所示，从而得到
式(2a-9)，产率为57.3％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.30(m,10h),6.83(s,1h),4.58–4.55(m,5h),3.96–3.90(m,2h),1.53(d,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.1,137.0,131.1,128.7,128.6,128.3,128.2,128.0,127.8,85.0,82.1,73.9,72.0,71.9,17.3.式(2b-9)，产率为33.9％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.31(m,10h),4.64(d,j＝11.8hz,1h),4.59–4.55(m,2h),4.52–4.48(m,2h),4.28–4.22(m,1h),4.15–4.12(m,1h),3.87(d,j＝14.2hz,1h),2.04(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.6,137.1,136.8,128.70,128.66,128.33,128.27,127.9,86.4,76.2,72.1,72.0,66.3,10.8.
式(3-9)，产率为93％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.25(m,10h),6.69(s,1h),6.06(dd,j＝17.6,10.8hz,1h),5.28(d,j＝17.6hz,1h),5.23(d,j＝10.9hz,1h),4.59(d,j＝11.9hz,1h),4.53–4.47(m,2h),4.42(d,j＝11.9hz,1h),4.01–3.98(m,1h),3.82(d,j＝4.2hz,1h),3.33(dd,j＝11.0,8.5hz,1h),3.24(dd,j＝11.0,3.0hz,1h),1.20(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.8,138.2,138.0,128.4,128.3,127.8,127.73,127.66,127.6,116.0,88.3,80.6,72.4,71.7,70.2,58.5,11.1.
式(5-9)，产率为78％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33–7.28(m,15h),6.10–5.94(m,1h),5.22–5.17(m,2h),5.10–5.04(m,2h),4.67(s,2h),4.60–4.51(m,4h),4.03(dd,j＝13.8,6.9hz,1h),3.86–3.70(m,2h),3.38(dd,j＝11.3,6.9hz,1h),1.50(s,1.6h),1.41(s,1.2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.1,153.5,143.8,143.1,138.1,137.9,136.7,136.6,128.5,128.4,127.91,127.87,127.8,127.7,113.8,113.3,88.9,88.3,79.0,78.3,73.4,72.3,72.0,67.0,66.4,65.0,64.6,49.0,18.2,17.3.
式(7-9)，产率为62％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.29(m,15h),5.10(s,2h),4.82(d,j＝11.8hz,1h),4.66(d,j＝11.7hz,1h),4.54(s,2h),4.20(dd,j＝9.4,3.1hz,1h),4.12(q,j＝7.1hz,1h),3.81–3.75(m,2h),3.72(d,j＝6.9hz,1h),3.64(dd,j＝11.8,2.9hz,1h),3.28(dd,j＝11.3,6.9hz,1h),1.29(s,2.6h),1.261.29(s,0.4h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.40,138.04,137.64,136.37,128.55,128.42,128.15,127.99,127.88,127.81,127.72,84.09,79.03,73.38,72.50,67.65,67.10,66.35,49.07,15.54.
式(1-9)，产率为93％。结构确证：1hnmr(400mhz,cd3od)δ4.14(dd,j＝11.7,5.0hz,1h),3.84(d,j＝4.9hz,1h),3.54(d,j＝11.1hz,1h),3.43(d,j＝11.1hz,1h),3.23(dd,j＝12.0,6.8hz,1h),2.76(dd,j＝12.0,5.1hz,1h),1.08(s,3h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ79.6,77.4,65.6,64.7,49.1,16.4.
对比例2
根据实施例2所述的方法，不同的是，采用甲基碘化镁代替正丁基溴化镁与式(i-2)所示的硝酮进行反应，且合成路线如上所示，从而得到：
式(2a-10)，产率为57.0％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.30(m,10h),6.83(s,1h),4.59–4.57(m,4h),3.95–3.91(m,2h),1.54(d,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.1,137.0,131.0,128.7,128.6,128.3,128.2,128.0,127.8,85.0,82.1,73.9,72.1,71.9,17.3.式(2b-10)，产率为34.8％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.31(m,10h),4.64(d,j＝11.7hz,1h),4.59–4.55(m,2h),4.52–4.48(m,2h),4.25(dd,j＝14.2,6.6hz),4.16–4.13(m,1h),3.88(d,j＝14.2hz,1h),2.04(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.6,137.1,136.8,128.9,128.7,128.7,128.34,128.28,127.9,86.4,76.2,72.1,72.0,66.3,10.8.
式(3-10)，产率为96％。结构确证：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35–7.26(m,10h),6.04(dd,j＝17.6,10.8hz,1h),5.30(d,j＝17.6hz,1h),5.23(dd,j＝10.8,0.6hz,1h),4.60(d,j＝11.8hz,1h),4.53(d,j＝8.5hz,1h),4.50(d,j＝8.5hz,1h),4.44(d,j＝11.8hz,1h),4.02–3.98(m,1h),3.83(d,j＝4.2hz,1h),3.36–3.31(m,1h),3.26(dd,j＝10.9,3.0hz,1h),1.20(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.8,138.2,137.9,128.4,128.3,127.8,127.7,127.6,115.9,88.4,80.5,72.4,71.7,70.1,58.3.
式(5-10)，产率为81％。结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.35–7.22(m,15h),6.09–5.88(m,1h),5.22–5.17(m,1h),5.13–5.04(m,3h),4.68(s,2h),4.60–4.51(m,2h),4.04(dd,j＝13.7,6.9hz,1h),3.86–3.79(m,2h),3.38(dd,j＝11.3,6.9hz,1h),1.50(s,1.6h),1.41(s,1.2h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.1,153.5,143.8,143.1,138.3,138.1,137.90,136.88,136.6,128.5,128.4,127.93,127.88,127.8,127.7,113.8,113.4,88.8,88.2,79.0,78.3,73.4,72.3,71.9,67.0,66.4,65.0,64.6,49.0,18.2,17.3.
式(7-10)，产率为57％。结构确证：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.26(m,15h),5.10(s,2h),4.82(d,j＝11.8hz,1h),4.67(d,j＝11.8hz,1h),4.54(s,2h),4.21(dd,j＝9.4,2.7hz,1h),4.12(dd,j＝14.2,7.1hz,1h),3.80–3.76(m,2h),3.72(d,j＝6.9hz,1h),3.65(dd,j＝11.8,2.9hz,1h),3.28(dd,j＝11.4,6.8hz,1h),1.29(s,2.5h),1.25(s,0.5h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.4,138.0,137.6,136.4,128.6,128.4,128.2,128.0,127.9,127.8,127.7,84.1,79.0,73.4,72.5,67.7,67.1,66.4,49.1,15.6.
式(1-10)，产率为91％。结构确证：1hnmr(300mhz,cd3od)δ4.12(d,j＝5.2hz,1h),3.82(d,j＝4.6hz,1h),3.53(d,j＝11.0hz,1h),3.41(d,j＝11.0hz,1h),3.22(dd,j＝11.6,6.5hz,1h),2.75(dd,j＝11.4,4.2hz,1h),1.07(s,3h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ79.5,77.4,65.5,64.8,49.1,16.4.
测试例1
该测试例用于说明书本发明的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的抑制活性。
(1)试验材料及来源
供试化合物：本发明所提供的式(1-1)-式(1-8)所示的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，以及式i-9
试验材料：所有4-硝基酚吡喃糖苷基质、二糖和糖苷酶(包括α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-l-岩藻糖苷酶、α,α-海藻糖酶、α-l-鼠李糖苷酶、淀粉葡糖苷酶以及β-葡糖苷酸化酶)均购自sigma-aldrich。
(2)试验方法
动力学研究在37℃的50mm柠檬酸钠/磷酸缓冲液中进行。根据基质的不同，配制的酶浓度为0.1-0.5mg/ml。活性测试以4-硝基酚吡喃糖苷为基质，在每种酶的最佳活性ph下进行测试。将基质、酶溶液和抑制剂(本发明的小构树碱类化合物和对照化合物)在37℃下培养30分钟，然后在紫外可见分光光度计中启动反应，测定其对400nm波长光的吸收。最后使用grafit程序进行数据分析[参见leatherbarrow,r.j.grafit4.0；erithacussoftware:staines,uk,1998.]。
3)评价结果
本发明提供的多羟基吡咯烷类化合物对糖苷酶的抑制活性结果如表1和表2所示：
表1
注：a括号内的百分数表示1000μm下的抑制率。
表2
注：a括号内的百分数表示1000μm下的抑制率。
通过上述表中的数据可以看出，其中，2s,3s,4s立体构型下的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物优选对α-葡萄糖苷酶表现出较强的抑制活性。而2r,3r,4r立体构型下的c4枝化的多羟基吡咯烷类化合物对于α-葡萄糖苷酶具有一定的活性，特别是对于麦芽糖酶活性表现出不同强度的活性，便于针对不同的抑制活性的需求对应地选择相应活性的化合物。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。