本发明涉及一种3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物及其合成方法。
背景技术：
3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物，因其独特的环状结构在有机合成研究中备受人们的关注。例如，具有类似骨架的药物可以被用作一种治疗白色葡萄球菌所造成感染的抗菌药(见参考文献：abdou,o.a.etal.j.heterocycl.chem.2006,43,249)。3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物还是一种有效的镇痛药物(见参考文献：k.karthikeyanetal.bioorg.med.chem.lett.，2009，19,3370)。除了在药物中的应用外，这类化合物也可以作为一类重要的除草剂(见参考文献：li,z.m.etal.heterocycl.commun.，2008，14，397)。另外，它们在生物培养中也有一些的应用。例如，3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物可以促进某些吲哚生物碱在特定细胞中的培育，并被证明对培养有很好的作用(见参考文献：z.minchevaetal.bioorg.med.chem.，2004,12，191)。另外这类化合物还是一类非常有用的有机合成砌块，可用于构建结构更加复杂多变的其他有机化合物。
文献中报道过的合成3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物的方法主要有以下几种：
(一)david等人用二羰基化合物在硝酸、硫酸和醋酸的作用下，和n-甲基马来酰亚胺反应，合成了3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物。但是该方法存在反应条件剧烈、使用强酸等缺点(见参考文献：david,b.；philip,d.b.；trevorr.p.synth.commun.，1996,26，3401)。
(二)theo等人利用制备的氧化腈化合物与各种取代的马来酰亚胺反应，合成了取代的3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物。但是该方法要求原料需预先制备且不稳定，造成大量原料浪费(见参考文献：theo,r.；jan,b.f.n.e.j.org.chem.，2003,68，8520)。
(三)elena等人利用硝基化合物和苯基马来酰亚胺反应，在n-甲基哌啶和醋酸铜的催化作用下发生环加成反应，得到5-苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸乙酯类化合物，但是该方法的底物局限性较大，普适性较差(见参考文献：elena,t.；francesco,d.s.；fabrizio,m.chem.eur.j.，2009,15，7940)。
(四)satoshi等人以肟类化合物为原料，在叔丁基次碘酸、碘化钠、2,6-二甲基吡啶以及二氧六环作为溶剂的条件下，与取代的马来酰亚胺反应，合成了目标产物(见参考文献：satoshi,m.；sota,o.；toshiki,n.；youhei,t.org.lett.，2011，13，2966)。
综上所述，合成3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物的方法有以上几种，但是这些反应的原料都不容易合成，往往要通过其他方法合成得到，并且这些反应往往受底物的限制较多、需要强酸或强碱等比较苛刻的条件。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于提供一种3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
r1＝正丁氧基，2-呋喃；
r2＝氢、正丁基，苄基，环丙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基；
根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
一种3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物,其特征在于该化合物的结构式为：
基、环丙基、苯基、甲基苯基或氯苯基。
一种制备上述的3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将烯烃、取代的马来酰亚胺、三水合硝酸铜、碘化钾、硼酸按1:(3.0～5.0):(2.0～4.0):(0.5～2.0):(1.0～2.0)的摩尔比加入到乙腈和苯甲腈的混合溶剂中，其中乙腈和苯甲腈的体积比为2：1，于80～90℃下搅拌反应至反应原料消失，反应结束后，用水、稀氨水和饱和食盐水分别洗涤，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂后得粗产物；该粗产物经分离提纯，即得到3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6-二酮类化合物；所述的烯烃的结构式为：
本发明的3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物是一类重要的有机化合物，能进一步发生化学转化，如氧化反应、还原反应、开环反应等，方便、快捷地形成一些药物或天然产物的部分骨架，有关反应举例如下：该类化合物的还原关环后的产物是一种许多药物所包含的吡咯喹啉骨架(见参考文献：maria,s.l.；alexander,p.m.；vitaly,m.b.；rafael,r.k.；alexander,v.s.tetrahedron，2015,71，1952)。合成路线为：
本发明方法使用的原料简单易得，并采用三水合硝酸铜作为氮源和氧源，在铜的作用下有最好的反应活性和转化率。反应中使用普通常见的反应溶剂，条件温和，操作方便，对水和氧气不敏感，反应环保，产率中等到优秀，在未来的工业生产中有较好的应用前景。
具体实施方式
实施例一：5-苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯
5-苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入10.0克丙烯酸正丁酯，55.0克n-苯基马来酰亚胺，75.0克三水合硝酸铜，13.0克碘化钾，20.0克硼酸，750毫升乙腈和苯甲腈混合溶剂(乙腈：苯甲腈＝2：1)，加热至80℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水和稀氨水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到15.7克5-苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯，其结构式为：
熔点：96-97℃；
ir(kbr,cm-1):3740,2965,1731,1501,1382,1212,1120,926,735,685.
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.49-7.34(m,3h),7.20(d,j＝7.0hz,2h),5.68(d,j＝10.0hz,1h),4.87(d,j＝10.0hz,1h),4.39-4.21(m,2h),2.37(s,3h),1.78-1.64(m,2h),1.48-1.33(m,2h),0.93(t,j＝7.5hz,3h).
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实施例二：5-苄基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯
5-苄基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入10.0克丙烯酸正丁酯，57.0克n-苯基马来酰亚胺，75.0克三水合硝酸铜，13.0克碘化钾，20.0克硼酸，750毫升乙腈和苯甲腈混合溶剂(乙腈：苯甲腈＝2：1)，加热至90℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水和稀氨水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取粗产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到20.1克5-苄基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯，其结构式为：
熔点：110-112℃；
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实施例三：5-丁基-3-呋喃甲酰基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮
5-丁基-3-呋喃甲酰基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入9.2克1-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮，46.0克n-正丁基马来酰亚胺，75.0克三水合硝酸铜，13.0克碘化钾，20.0克硼酸，750毫升乙腈和苯甲腈混合溶剂(乙腈：苯甲腈＝2：1)，加热至80℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到15.1克5-丁基-3-呋喃甲酰基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮，其结构式为：
熔点：108-109℃；
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实施例四：5-环丙基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯
5-环丙基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入10.0克丙烯酸正丁酯，41.1克n-环丙基马来酰亚胺，75.0克三水合硝酸铜，13.0克碘化钾，20.0克硼酸，750毫升乙腈和苯甲腈混合溶剂(乙腈：苯甲腈＝2：1)，加热至85℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水和稀氨水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到12.0克5-环丙基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯，其结构式为：
熔点：76-78℃；
ir(kbr,cm-1):3845,3741,3679,3619,3499,3415,2965,2874,2615,1797,1724,1576,1462,1403,1351,1224,1125,1030,983,928,831,798,744,666,632.
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实施例五：5-丁基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯
5-丁基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入10.0克丙烯酸正丁酯，46.0克n-丁基马来酰亚胺，75.0克三水合硝酸铜，13.0克碘化钾，20.0克硼酸，750毫升乙腈和苯甲腈混合溶剂(乙腈：苯甲腈＝2：1)，加热至90℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到14.50克5-丁基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯，其结构式为：
熔点：67-70℃；
ir(kbr,cm-1):3744,34823,2962,2871,1714,1580,1460,1406,1349,1230,1196,1147,1018,920,842,737,635,607,409.
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实施例六：3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯
3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入10.0克丙烯酸正丁酯，29.0克马来酰亚胺，75.0克三水合硝酸铜，13.0克碘化钾，20.0克硼酸，750毫升乙腈和苯甲腈混合溶剂(乙腈：苯甲腈＝2：1)，加热至80℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到10.40克3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯，其结构式为：
ir(kbr,cm-1):3740,3260,2964,1733,1339,1227,1126,930,760,614.
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ9.46(s,1h),5.63(d,j＝9.5hz,1h),4.79(d,j＝9.5hz,1h),4.34-4.21(m,2h),1.73-1.63(m,2h),1.45-1.33(m,2h),0.91(t,j＝7.5hz,3h).
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实施例七：5-(4-甲基苯基)-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯
5-(4-甲基苯基)-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入10.0克丙烯酸正丁酯，56.1克n-(4-甲基苯基)马来酰亚胺，75.0克三水合硝酸铜，13.0克碘化钾，20.0克硼酸，750毫升乙腈和苯甲腈混合溶剂(乙腈：苯甲腈＝2：1)，加热至80℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到14.20克5-(4-甲基苯基)-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯，其结构式为：
熔点：115-118℃。
ir(kbr,cm-1):3495,3413,3004,2965,2869,2360,1791,1724,1580,1515,1459,1390,1226,1197,1121,1057,935,816,780,741,630,499,430.
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实施例八：5-(4-氯苯基)-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯
5-(4-氯苯基)-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入10.0克丙烯酸正丁酯，62.1克n-(4-甲基苯基)马来酰亚胺，75.0克三水合硝酸铜，13.0克碘化钾，20.0克硼酸，750毫升乙腈和苯甲腈混合溶剂(乙腈：苯甲腈＝2：1)，加热至85℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到15.20克5-(4-氯苯基)-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸丁酯，其结构式为：
ir(kbr,cm-1):3506,2964,2873,1731,1585,1495,1461,1383,1225,1191,1122,1092,1013,924,828,791,737,705,639,506.
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