本发明属于农药结晶技术领域，具体涉及一种吡唑醚菌酯晶型及其制备方法。
背景技术：
吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)，也被称为唑菌胺酯，化学名称为n-[[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基]-邻甲苯基]-n-甲氧基氨基甲酸甲酯，分子式为c19h18cln3o4，分子量为387.82，化学结构式为：
吡唑醚菌酯是兼具吡唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，1993年由德国巴斯夫公司发现，2001年登记上市，投入使用。2009年其销售额达到7.35亿美元，继嘧菌酯之后成为全球第二大杀菌剂。吡唑醚菌酯几乎对四大菌纲病原菌引起的病害均有效，它的作用机理与其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂类似，主要作用于细胞色素b和c1的氧化位点q0，阻断它们之间的电子传递，使线粒体不能产生和提供细胞正常代谢所需要的atp，使菌孢子发芽和菌丝生长受阻，最终致使致病菌细胞死亡。目前吡唑醚菌酯已应用于100多种作物，不仅具有广谱、高效的特点，而且毒性低，对非靶标生物安全，对使用者和环境友好，已被美国epa列为“减小风险的候选药剂”，具有较好的市场应用前景。
专利cn101203136a共报道了吡唑醚菌酯的四种晶型。晶型ⅰ和晶型ⅲ采用非溶剂结晶方式，即熔融结晶法制备，通过冷却吡唑醚菌酯熔体得到，其中晶型ⅰ要求在40-50℃下将该材料回火加速结晶过程，回火时间不宜超过14天；晶型ⅲ则要求室温环境下保持较长时间，直至监测到该晶型的形成。由此制备得到的晶型ⅰ和晶型ⅲ晶体晶习不完整，粒度不均匀，流动性差，不利于实际应用。晶型ⅱ和晶型ⅳ优选在低碳醇及其混合溶剂或含水量小于30％(体积)的上述溶剂中冷却结晶制备，其中晶型ⅱ要求加入该晶型晶种或控制结晶时间在2-8小时以内；而晶型ⅳ则强调结晶时间一般应大于10小时或向体系中加入晶型ⅳ晶种。晶型ⅳ亦可通过悬浮结晶的方式获得，配制非晶型ⅳ晶体的悬浮液，向其中加入晶型ⅳ晶种或长时间悬浮可转化为晶型ⅳ。晶型ⅱ是亚稳态，极易转化为晶型ⅳ；晶型ⅳ是四种晶型中较稳定的晶型，熔点最高，应用最为广泛，但是常规冷却结晶制备晶型ⅳ的方法收率不高，且晶型ⅳ为针状晶体，过程中易聚结，易二次爆发成核，产品中常包藏溶剂分子和杂质，最终导致晶体产品的堆密度、流动性等使用性能较差，熔点降低，这给制剂过程带来了一定的困难。
因此，有必要寻找一种晶体性质更好的吡唑醚菌酯晶型，以适应实际生产和制剂过程的需求。
技术实现要素：
本发明公开了一种吡唑醚菌酯的晶型及其制备方法，制备工艺采用在二氯甲烷或其混合溶剂中蒸发或冷却结晶。所述晶型的晶体产品为片状晶习，粒度更大，流动性更好，且制备过程不发生聚结现象。
本发明公开的一种吡唑醚菌酯晶型，其x-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ表示在8.8±0.1、9.0±0.1、9.2±0.1、11.8±0.1、12.7±0.1、14.7±0.1、15.3±0.1、17.8±0.1、18.7±0.1、22.2±0.1、22.6±0.1、25.6±0.1度处有特征峰，见附图1。xrd图谱由日本理学d/max-2500x射线衍射仪于室温下检测，2θ角度扫描从2°～40°，cu-kα。
本发明所述的吡唑醚菌酯晶型的差式扫描量热dsc图，特征峰的峰值为69.1±3℃，为晶体的熔化吸热峰，见附图2。dsc数据由差示扫描量热仪(dsc1/500，瑞士mettlertoledo公司)分析得到，分析条件为：将5～10mg样品置于坩埚内，在高纯氮气保护下，以5℃/min的速率将样品温度由25℃升至85℃。
本发明所述吡唑醚菌酯晶型为片状晶体，如图3显微镜照片所示。晶体外形显微镜照片由偏光显微镜记录得到。
本发明的吡唑醚菌酯晶型的制备方法，将吡唑醚菌酯粗品溶于二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶剂中，溶液浓度为100ml溶剂中含有20～120g溶质，搅拌溶解澄清后，采用蒸发结晶或冷却结晶的方式产生过饱和度，使晶体成核和生长，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型晶体。
所述方法中含有二氯甲烷的混合溶剂选自二氯甲烷与环己烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异丙醚或石油醚中的一种或几种的混合物，其中二氯甲烷体积分数≥50％。
所述方法中干燥条件为温度30～50℃真空干燥，干燥时间为6～8h。
所述蒸发结晶方法是：将吡唑醚菌酯粗品溶于二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶剂中，溶液浓度0.2～1.2g/(ml溶剂)，搅拌溶解澄清后，采用蒸发溶剂的方式使溶液达到饱和状态，在加晶种或不加晶种的条件下继续蒸发溶剂，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型晶体。
所述方法中蒸发速率为每小时蒸出初始溶剂体积的5％～30％；当蒸出的溶剂的体积为初始溶剂体积的70％～90％时，蒸发结晶过程结束。
所述方法中可加入所述晶型晶种，晶种质量是溶质质量的0.5％～5％。
所述冷却结晶方法是：将吡唑醚菌酯粗品溶于二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶剂中，溶液浓度0.2～1.2g/(ml溶剂)，升温至30～35℃，搅拌溶解澄清后，采用降低温度的方式使溶液达到饱和状态，在加晶种或不加晶种的条件下继续降低温度至5～10℃，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型晶体。
所述降温速率是0.025～0.2℃/min。
所述方法中可加入所述晶型晶种，晶种质量是溶质质量的0.5％～5％。
本发明方法操作简洁，重复性好，，结晶过程收率为90～98％。产品为黄色晶体，片状晶习，表面光洁且边缘规则，无聚结，粒径大于100μm，产品hplc检测纯度99.9％，具有较高的实际应用价值。
本发明所述吡唑醚菌酯晶型是在二氯甲烷或其混合溶剂中制备的，通过冷却或蒸发的方式产生过饱和度，为成核和生长提供推动力。控制过饱和度处于均以稳定的水平，创造有利于结晶成核、生长的物理化学平稳环境，以保证高过程收率和良好的稳定性。本发明方法工艺操作简洁，重复性好，溶剂使用量少，收率高，结晶过程收率为90～98％。产品为黄色晶体，片状晶习，表面光洁且边缘规则，无聚结，粒径大于100μm，产品hplc检测纯度99.9％。
水溶性实验：对本申请制备的吡唑醚菌酯晶型在水中的溶解性质进行考察。按照专利cn101203136a中冷却结晶方法制备吡唑醚菌酯晶型ⅳ，和本申请晶型晶体分别研磨并筛分200～240目的晶体，测定室温(25℃)条件下在水中的溶解度。结果表明本申请晶型晶体的溶解度为0.206mg/100ml水，大于同条件下晶型ⅳ的溶解度(0.198mg/100ml水)，溶解度提高4.1％，表明本申请晶型在水中的溶解性更好，有利于增强制剂的生物利用度。
稳定性实验：由于吡唑醚菌酯较易进行水解和光解，故对本发明所述吡唑醚菌酯晶型的稳定性进行考察，将所述的吡唑醚菌酯晶型产品分别置于25℃、rh75％；35℃、rh75％及45℃、rh75％的条件下进行加速试验，分别于1，2，3，6个月取样，考察其外观色泽、产品纯度及晶型转化等方面的变化。下表结果显示吡唑醚菌酯的晶型未发生转变。以25℃、rh75％条件下为例，不同取样时间xrd图谱见图4所示。
在以上加速实验条件下，取样检测结果表明，本发明制备的晶体产品外观形态和晶型均未发生改变。上述实验均证明所述的吡唑醚菌酯晶型稳定性好，不易发生转化。
附图说明
图1本发明吡唑醚菌酯晶型(实施例1)的x-射线衍射图。
图2本发明吡唑醚菌酯晶型(实施例1)的差示扫描量热dsc图。
图3本发明吡唑醚菌酯晶型显微镜照片。
图4本发明吡唑醚菌酯晶型的稳定性实验xrd图比较(25℃、rh75％条件下)，其中从下到上依此为1月、2月、3月和6月结晶产品的xrd图。
具体实施方式
以下为所述吡唑醚菌酯晶型的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
称120g吡唑醚菌酯于烧杯中，加入100ml二氯甲烷，搅拌并使其充分溶解，以5ml/h的蒸发速率蒸发溶剂，溶液达到饱和状态后在不加晶种的条件下继续以5ml/h的蒸发速率蒸发溶剂共90ml，过滤，洗涤，产品于35℃抽真空干燥7h，得到115g产品，收率为96％，hplc检测纯度99.9％。产品的粉末x-射线衍射图谱与图1一致，dsc图谱与图2一致。
实施例2
称量50g吡唑醚菌酯于烧杯中，加入60ml二氯甲烷和40ml环己烷，搅拌并使其充分溶解，以30ml/h的蒸发速率蒸发，蒸发30min后溶液达到饱和状态，加入1g所述吡唑醚菌酯晶型晶种，继续以30ml/h的蒸发速率蒸发溶剂70ml，过滤，洗涤，产品于50℃抽真空干燥8h，得到46.3g产品，收率为93％，hplc检测纯度99.9％。产品的粉末x-射线衍射图谱在8.89、9.05、9.29、11.75、12.73、14.72、15.33、17.80、18.71、22.16、22.62、25.64度处有特征峰，dsc显示其熔点峰值68.52℃。
实施例3
称量20g吡唑醚菌酯于烧杯中，加入50ml二氯甲烷和50ml正己烷，搅拌并使其充分溶解，以10ml/h的蒸发速率蒸发溶剂，溶液达到饱和状态后在不加晶种的条件下继续以10ml/h的蒸发速率蒸发溶剂共80ml，过滤，洗涤，产品于40℃抽真空干燥8h，得到18.2g产品，收率为91％，hplc检测纯度99.9％。产品的粉末x-射线衍射图谱在8.87、9.04、9.27、11.75、12.72、14.71、15.32、17.79、18.69、22.15、22.61、25.64度处有特征峰，dsc显示其熔点峰值69.73℃。
实施例4
称量70g吡唑醚菌酯于烧杯中，加入80ml二氯甲烷和20ml异丙醚，搅拌并使其充分溶解，以15ml/h的蒸发速率蒸发，蒸发1h后溶液达到饱和状态，加入0.25g所述吡唑醚菌酯晶型晶种，继续蒸发以15ml/h的蒸发速率溶剂55ml，过滤，洗涤，产品于40℃抽真空干燥8h，得到63.4g产品，收率为90％，hplc检测纯度99.9％。产品的粉末x-射线衍射图谱在8.88、9.03、9.27、11.74、12.72、14.72、15.31、17.79、18.71、22.15、22.61、25.64度处有特征峰，dsc显示其熔点峰值69.13℃。
实施例5
准确称量10.0g吡唑醚菌酯于结晶器中，加入12ml二氯甲烷和10ml环己烷，在搅拌条件下，升高温度至30℃使其充分溶解，然后以0.2℃/min的降温速率至20℃溶液达到饱和状态，加入0.5g所述吡唑醚菌酯晶型晶种，继续以0.2℃/min的降温速率降温至10℃，待晶体完全析出后，过滤，洗涤，产品于30℃抽真空干燥6h，得到9.0g产品，收率为90％，hplc检测纯度99.9％。产品的粉末x-射线衍射图谱在8.89、9.05、9.28、11.76、12.73、14.72、15.33、17.79、18.71、22.17、22.62、25.65度处有特征峰，dsc显示其熔点峰值67.75℃。
实施例6
准确称量10.0g吡唑醚菌酯于结晶器中，加入15ml二氯甲烷和10ml正辛烷，在搅拌条件下，升高温度至33℃使其充分溶解，然后以0.025℃/min的降温速率降温，溶液达到饱和状态后在不加晶种的条件下继续以0.025℃/min的降温速率降温至8℃，过滤，洗涤，产品于50℃抽真空干燥7h，得到9.2g产品，收率为92％，hplc检测纯度99.9％。产品的粉末x-射线衍射图谱在8.88、9.05、9.28、11.75、12.72、14.72、15.32、17.79、18.70、22.16、22.62、25.64度处有特征峰，dsc显示其熔点峰值68.34℃。
实施例7
称量2.0kg吡唑醚菌酯于敞口结晶器中，加入2.4l二氯甲烷和1.6l环己烷，在搅拌条件下，升高温度至35℃使其充分溶解，然后以0.03℃/min的降温速率降温至25℃溶液达到饱和状态，加入0.06kg所述吡唑醚菌酯晶型晶种，继续以0.03℃/min的降温速率降温至5℃，待晶体完全析出后，过滤，洗涤，产品于45℃抽真空干燥8h，得到1.85kg产品，收率为92％，hplc检测纯度99.9％。产品的粉末x-射线衍射图谱在8.87、9.06、9.29、11.77、12.73、14.72、15.33、17.80、18.72、22.17、22.63、25.65度处有特征峰，dsc显示其熔点峰值68.62℃。
本发明公开和提出一种吡唑醚菌酯晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。