本发明涉及一系列可用作丙烯酸酯骨水泥添加剂的可聚合单体，具体涉及含卤化咪唑盐结构的抗菌性可聚合单体及其制法和应用。
背景技术：
我国目前正走向老龄化社会，与老年人口相关的骨科退行性疾病不断增加。而且工伤事故、交通事故、骨科疾病等导致的骨缺损的发病率长期维持在较高的水平。因此使用人工材料进行骨修复十分必要。
丙烯酸酯骨水泥是一种临床应用最广泛的用于骨科手术的骨修复材料，其主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)，具有生物惰性。丙烯酸酯骨水泥通常由粉剂和液剂两部分组成，在室温下将其按一定比例混合，再将其置于需要更换关节或填充的部位，在一定时间内发生聚合反应后即可固化，从而实现人工关节固定或骨缺损的修补。
由于手术消毒不彻底、器械污染或患者存在原有的感染病灶等原因，部分患者在关节假体、骨水泥修复体处以及在周围骨组织和软组织中会发生细菌感染。感染容易引发导致假体松动和骨溶解等严重问题，感染后需要进行翻修手术，极大增加患者的痛苦和负担。
丙烯酸酯骨水泥缺乏抗菌活性。目前主要向丙烯酸酯骨水泥中加入抗生素来预防感染，如专利us4059684公开的含庆大霉素的抗菌性骨水泥配方已经在临床上得到广泛使用。然而，含抗生素的骨水泥存在使骨水泥力学性能下降、缺乏长效抗菌性和易产生耐药性的问题。为了寻找抗生素的替代物，有人向骨水泥中引入含银物质或其他有机抗菌剂来制备具有抗菌性的骨水泥，如专利cn102380126和专利cn102218158分别公开了一种含银和含壳聚糖季铵盐的抗菌骨水泥配方。但含银的植入物已被证实可能导致神经系统疾病，壳聚糖季铵盐等一类可迁移的有机抗菌剂也无法赋予骨水泥长效抗菌性。因此，开发新型的丙烯酸酯骨水泥抗菌添加剂引发了越来越多的关注。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有含抗生素骨水泥会导致骨水泥力学性能下降、抗菌性不持久及会使细菌产生耐药性等缺点，提供一系列能赋予丙烯酸酯骨水泥长效抗菌性能的抗菌性甲基丙烯酸酯单体的制法及其应用。
本发明的另一个目的是提供上述抗菌性甲基丙烯酸酯单体在丙烯酸酯骨水泥中的应用。
本发明的上述目的是通过以下方法实现的。
含卤化咪唑盐结构的抗菌性可聚合单体，其结构式如式(ⅰ)所示；
式(ⅰ)中n取1～5中的任意一个整数；式(ⅰ)中r1取式甲基或(ⅱ)中的任意一种；
结构式(ⅱ)中的i为0～26中的任一个数值；
式(ⅰ)x取式(ⅲ)中的任意一种；
x＝f，cl，br,i(ⅲ)。
一种含卤化咪唑盐结构的抗菌性可聚合单体的制备方法，包括如下步骤：
在反应容器中加入n-羟烷基咪唑和溶剂，在搅拌状态下加入甲基丙烯酸异氰基乙酯，在5℃～60℃下反应0.5～12小时，使异氰酸酯基团完全反应，然后调节反应温度为50℃～100℃，加入卤代烷，反应5～100小时，生成产物，然后对反应产物进行提纯处理，得到含卤化咪唑盐结构的抗菌性可聚合单体。
上述方法中，所述甲基丙烯酸异氰基乙酯的物质的量与n-羟烷基咪唑的物质的量的比值为1:1.0～1:1.5；卤代烷的物质的量与n-羟烷基咪唑的物质的量的比值为1:1.0～1:3.0。
上述方法中，所述步骤中，所述n-羟烷基咪唑包括n-羟甲基咪唑、n-羟乙基咪唑、n-羟丙基咪唑、n-羟丁基咪唑或n-羟戊基咪唑；所述溶剂的类型包括丙酮、丁酮、环己酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或三氯甲烷。
上述方法中，所述步骤中，所述卤代烷包括：氟甲烷，1-氟乙烷、1-氟丙烷、1-氟丁烷、1-氟戊烷、1-氟己烷、1-氟庚烷、1-氟辛烷、1-氟壬烷、1-氟癸烷、1-氟十一烷、1-氟十二烷、1-氟十三烷、1-氟十四烷、1-氟十五烷、1-氟十六烷、1-氟十七烷、1-氟十八烷、1-氟十九烷、1-氟二十烷，1-氟二十一烷、1-氟二十二烷、1-氟二十三烷、1-氟二十四烷、1-氟二十五烷、1-氟二十六烷、1-氟二十七烷、1-氟二十八烷、氯甲烷，1-氯乙烷、1-氯丙烷、1-氯丁烷、1-氯戊烷、1-氯己烷、1-氯庚烷、1-氯辛烷、1-氯壬烷、1-氯癸烷、1-氯十一烷、1-氯十二烷、1-氯十三烷、1-氯十四烷、1-氯十五烷、1-氯十六烷、1-氯十七烷、1-氯十八烷、1-氯十九烷、1-氯二十烷，1-氯二十一烷、1-氯二十二烷、1-氯二十三烷、1-氯二十四烷、1-氯二十五烷、1-氯二十六烷、1-氯二十七烷、1-氯二十八烷、溴甲烷、1-溴乙烷、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴戊烷、1-溴己烷、1-溴庚烷、1-溴辛烷、1-溴壬烷、1-溴癸烷、1-溴十一烷、1-溴十二烷、1-溴十三烷、1-溴十四烷、1-溴十五烷、1-溴十六烷、1-溴十七烷、1-溴十八烷、1-溴十九烷、1-溴二十烷、1-溴二十一烷、1-溴二十二烷、1-溴二十三烷、1-溴二十四烷、1-溴二十五烷、1-溴二十六烷、1-溴二十七烷、1-溴二十八烷、碘甲烷、1-碘乙烷、1-碘丙烷、1-碘丁烷、1-碘戊烷、1-碘己烷、1-碘庚烷、1-碘辛烷、1-碘壬烷、1-碘癸烷、1-碘十一烷、1-碘十二烷、1-碘十三烷、1-碘十四烷、1-碘十五烷、1-碘十六烷、1-碘十七烷、1-碘十八烷、1-碘十九烷、1-碘二十烷、1-碘二十一烷、1-碘二十二烷、1-碘二十三烷、1-碘二十四烷、1-碘二十五烷、1-碘二十六烷、1-碘二十七烷或1-碘二十八烷。
以原料为n-羟乙基咪唑、甲基丙烯酸异氰基乙酯和溴十六烷为例，上述反应的化学方程式如下所示：
本发明的可聚合单体的聚合产物具有广谱高效抗菌性，具体应用时可以部分取代丙烯酸酯骨水泥中的甲基丙烯酸甲酯用于制备抗菌性丙烯酸酯骨水泥。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明制备的含卤化咪唑盐结构的抗菌性可聚合单体的显著优点是具有广谱高效的抗菌性，能够参与丙烯酸酯骨水泥的固化过程，赋予骨水泥长效预防感染的功能。因此，本发明制备的含卤化咪唑盐结构的抗菌性可聚合单体具有被开发成丙烯酸酯骨水泥抗菌性添加剂的潜能。
附图说明
图1为实例a2bnf以5％的质量分数部分取代丙烯酸酯骨水泥中的甲基丙烯酸甲酯所制备的骨水泥的抗菌性能对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述,但具体实施例并不对本发明做任何限定。
本发明含卤化咪唑盐结构的抗菌性可聚合单体，其结构式如式(ⅰ)所示；
式(ⅰ)中n取1～5中的任意一个整数；式(ⅰ)中r1取式甲基或(ⅱ)中的任意一种；
结构式(ⅱ)中的i为0～26中的任一个数值；
式(ⅰ)x取式(ⅲ)中的任意一种；
实施例1
本实施例制备a2b12f单体，主要步骤如下：
在反应容器中加入1.12g的n-羟乙基咪唑和50ml四氢呋喃，在搅拌状态下以20滴每分钟的速度滴加1.55g的甲基丙烯酸异氰基乙酯，在45℃下反应12小时，使异氰酸酯基团完全反应，然后调节反应温度为65℃，加入2.49g溴十二烷，反应72小时，生成产物，然后进行提纯处理，得到a2b12f型单体，产物用核磁共振氢谱进行表征：
1h-nmr(dmso-d6，600mhz)：δ0.85[3h，t]，1.24[18h，s]，1.79[2h，m]，1.87[3h，s]，3.24[2h，q]，4.07[2h，t]，4.20[2h，t]，4.32[2h，t]，4.45[2h，t]，5.68[1h，s]，6.05[1h，s]，7.52[1h，t]，7.80[1h，s]，7.85[1h，s]，9.29[1h，s]
实施例2
本实施例制备a2b16f单体，主要步骤如下：
在反应容器中加入1.12g的n-羟乙基咪唑和50ml四氢呋喃，在搅拌状态下以20滴每分钟的速度滴加1.55g的甲基丙烯酸异氰基乙酯，在45℃下反应12小时，使异氰酸酯基团完全反应，然后调节反应温度为65℃，加入3.05g溴十六烷，反应72小时，生成产物，然后进行提纯处理，得到a2b16f型单体，产物用核磁共振氢谱进行表征：
1h-nmr(dmso-d6，600mhz)：δ0.85[3h，t]，1.23[26h，s]，1.77[2h，m]，1.87[3h，s]，3.24[2h，q]，4.07[2h，t]，4.19[2h，t]，4.32[2h，t]，4.44[2h，t]，5.68[1h，s]，6.04[1h，s]，7.49[1h，t]，7.79[1h，s]，7.84[1h，s]，9.26[1h，s]
实施例3
本实施例制备a2b18f单体，主要步骤如下：
在反应容器中加入1.12g的n-羟乙基咪唑和50ml四氢呋喃，在搅拌状态下以20滴每分钟的速度滴加1.55g的甲基丙烯酸异氰基乙酯，在45℃下反应12小时，使异氰酸酯基团完全反应，然后调节反应温度为65℃，加入3.33g溴十二烷，反应72小时，生成产物，然后进行提纯处理，得到a2b18f型单体，产物用核磁共振氢谱进行表征：
1h-nmr(dmso-d6，600mhz)：δ0.85[3h，t]，1.24[30h，s]，1.79[2h，m]，1.87[3h，s]，3.25[2h，q]，4.07[2h，t]，4.20[2h，t]，4.32[2h，t]，4.45[2h，t]，5.68[1h，s]，6.05[1h，s]，7.51[1h，t]，7.80[1h，s]，7.85[1h，s]，9.30[1h，s]
实施例4
a2b12f、a2b16f和a2b18f的质量分数为5％的丙烯酸酯骨水泥的操作、固化特性和力学性能。
本实施例用占所制备的丙烯酸酯骨水泥质量5％的a2b12f、a2b16f和a2b18f分别部分取代丙烯酸酯骨水泥液剂中的甲基丙烯酸甲酯，研究所制备的骨水泥的操作、固化特性和力学性能，其配方如下：
骨水泥液剂：甲基丙烯酸甲酯：a2bnf：n,n-二甲基对甲苯胺：对苯二酚＝27.58：5：0.67：0.05(n＝12，16，18)；骨水泥粉剂：聚甲基丙烯酸甲酯颗粒：二氧化锆：过氧化苯甲酰＝55.37：10：1.33；骨水泥液剂与骨水泥粉剂按1：2的质量比混合制备试样。其操作特性和固化特性结果如表1所示。力学性能如表2所示。
由表1和表2可知，含a2bnf的骨水泥面团时间减小，最高温度下降，凝固时间符合使用要求，总体上操作性能有所优化。从表2可知，含a2bnf的骨水泥力学性能良好。
表1含质量分数为5％的a2bnf的骨水泥的面团时间、凝固时间和最高温度
表2含质量分数为5％的a2bnf的骨水泥的弯曲模量、弯曲强度和抗压强度
实施例5a2b12f、a2b16f和a2b18f的质量分数为5％的丙烯酸酯骨水泥的抗菌性能
本实施例用占所制备的丙烯酸酯骨水泥质量5％的a2b12f、a2b16f和a2b18f分别部分取代丙烯酸酯骨水泥液剂中的甲基丙烯酸甲酯，研究所制备的骨水泥的抗菌性能，其配方如下：
骨水泥液剂：甲基丙烯酸甲酯：a2bnf：n,n-二甲基对甲苯胺：对苯二酚＝27.58：5：0.67：0.05(n＝12，16，18)；骨水泥粉剂：聚甲基丙烯酸甲酯颗粒：二氧化锆：过氧化苯甲酰＝55.37：10：1.33；骨水泥液剂与骨水泥粉剂按1：2的质量比混合制备试样。以不含a2bnf的骨水泥为对照，含质量分数为5％的a2bnf的骨水泥的抗菌率如图1所示。
由图1可知，a2bnf的加入提高了骨水泥的抗菌性能。含5％a2b12f的骨水泥对于大肠埃希氏菌有相对较好的抗菌效果。对于金黄色葡萄球菌，含5％a2b12f、a2b16f、a2b18f的骨水泥的都有良好的抗菌性能。