利用羰基化反应一锅法合成α‑葡萄糖苷酶抑制剂的方法与流程

本发明涉及医药、临床、细胞生物学等
技术领域：
，具体涉及到利用羰基化反应一锅法合成α-葡萄糖苷酶抑制剂的新合成方法。
背景技术：
：α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类广为人知的口服降糖药物，通过延缓肠道碳水化合物的吸收，达到治疗糖尿病的作用。经过多年的临床研究，α-葡萄糖苷酶抑制剂已经发展成为一类成熟的治疗糖尿病的药物，其作用机制是通过抑制小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉转化葡萄糖的速度降低，从而明显减低餐后高血糖。同时不会影响营养的吸收，对肝肾也没有任何的副作用和蓄积作用。正是由于α-葡萄糖苷酶抑制剂显著的药理特点，使得合成α-葡萄糖苷酶抑制剂成为新药研发领域的一个研究热点。在这样的研究背景之下，我们利用羰基化反应一锅法合成了一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其合成路线如下：本发明合成的α-葡萄糖苷酶抑制剂，其结构式如下：该发明通过羰基化反应四步法合成了α-葡萄糖苷酶抑制剂，为该类化合物的合成提供了一条新型的合成路线，该路线设涉及的原料廉价易得，反应条件温和，路线成熟技术实现要素：本发明涉及利用羰基化反应四步法合成α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法。该方法以4-硝基苯甲醛和正丁胺作为反应原料经胺醛缩合、氧化羰基化反应、硝基的还原、磺化反应四个反应步骤，成功合成了α-葡萄糖苷酶抑制剂。该方法具有合成手段新颖，原料廉价易得等特点。本发明技术方案如下。利用羰基化反应一锅法合成α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，合成路线如下：上述方法中，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂由化合物1与化合物2经胺醛缩合、氧化羰基化反应、硝基的还原、磺化反应四个反应步骤制得；所述化合物1为4-硝基苯甲醛；所述化合物2为正丁胺；具体步骤如下：(1)取化合物1和化合物2于试管中，加入催化剂、氧化剂和溶剂，于10-60℃搅拌1-48小时，实现胺醛缩合过程；(2)取步骤(1)反应结束后的试管，套上充有一氧化碳和氧气气体的气球，于40-150℃下搅拌1-72小时，过滤，萃取，经砂芯漏斗抽滤，得到化合物3的粗产物，实现氧化羰基化过程；所述一氧化碳和氧气的体积比为10:1-1:10；(3)取化合物3的粗产物溶于乙醇，分次加入还原铁粉，滴加盐酸或醋酸；之后加入氨水或氢氧化钠溶液调节ph值至7.1-10.0，反应结束后过滤，萃取，经砂芯漏斗抽滤，得到化合物4的粗产物，实现硝基的还原过程；(4)取化合物4的粗产物溶于二氯甲烷，加入三乙胺，于低温下加入对甲基苯磺酰氯，实现磺化过程，分离提纯得到α-葡萄糖苷酶抑制剂。上述方法中，所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧气，对苯醌，二氧化锰，碳酸银，醋酸铜，氧化铜或过硫酸钾；所述溶剂为甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合溶剂；其中甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合体积比例为1：100～100：1。上述方法中，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1～4)。上述方法中，所述催化剂的加入量满足：催化剂与化合物1的摩尔比为(0.05～0.5):1；所述氧化剂的加入量满足：氧化剂与化合物1的摩尔比为(1～4):1。上述方法中，所述还原铁粉的添加量满足：所述化合物3的粗产物与还原铁粉的摩尔比为1：10～10:1；所述盐酸或醋酸的添加量满足：所述化合物3的粗产物与盐酸或醋酸的摩尔比为1：10～10:1。上述方法中，所述化合物4的粗产物与三乙胺的摩尔比为1：10～10:1。上述方法中，所述化合物4的粗产物与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：10～10:1。上述方法中，所述充有一氧化碳和氧气气体的气球压力为1～100个大气压。上述方法中，反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。与现有技术相比，本发明的优势在于：该方法合成手段新颖，利用羰基化反应成功合成了α-葡萄糖苷酶抑制剂，反应原料简单易得，反应条件温和，同时反应具有良好的原子经济学与步骤经济性，符合绿色化学的发展要求。附图说明图1为实施例1中得到的α-葡萄糖苷酶抑制剂的核磁共振氢谱；图2为实施例1中得到的α-葡萄糖苷酶抑制剂的核磁共振碳谱。具体实施方式下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。实施例1在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再经砂芯漏斗抽滤得到化合物3的粗产物；取化合物3的粗产物0.2毫摩尔，还原铁粉0.6毫摩尔，加入乙醇作为溶剂溶解，加入hcl1.2毫摩尔，于100℃下搅拌，反应结束后冷却至室温，加入naoh调节ph至碱性，反应结束后过滤，萃取，经砂芯漏斗抽滤，得到化合物4的粗产物；取化合物4的粗产物0.2毫摩尔溶于二氯甲烷溶剂中，加入三乙胺0.4毫摩尔，于低温下缓慢加入对甲基苯磺酰氯0.3毫摩尔，反应结束后通过柱层析分离纯化得到目标产物α-葡萄糖苷酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率29％。本实施例所得产品结构见照图1与图2。实施例2在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到化合物3。实施例3在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到化合物3。实施例4在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入乙腈(ch3cn)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到化合物3。实施例5在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入1,4-二氧六环(dioxane)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到化合物3。实施例6在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入二甲基亚砜(dmso)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到化合物3。实施例7在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为5:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，只能检测到痕量的化合物3。实施例8α-葡萄糖苷酶抑制剂的合成在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为1:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到化合物3。实施例9在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于常温下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到化合物3。实施例10在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到化合物3。实施例11在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于90摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，只能检测到痕量的化合物3。实施例12在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于110摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再经砂芯漏斗抽滤得到化合物3的粗产物；取化合物3的粗产物0.2毫摩尔，还原铁粉0.6毫摩尔，加入乙醇作为溶剂溶解，加入hcl1.2毫摩尔，于100℃下搅拌，反应结束后冷却至室温，加入naoh调节ph至碱性，反应结束后过滤，萃取，经砂芯漏斗抽滤，得到化合物4的粗产物；取化合物4的粗产物0.2毫摩尔溶于二氯甲烷溶剂中，加入三乙胺0.4毫摩尔，于低温下缓慢加入对甲基苯磺酰氯0.3毫摩尔，反应结束后通过柱层析分离纯化得到目标产物α-葡萄糖苷酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率13％。实施例13在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比1:1)的气球作为羰基源，于120摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再经砂芯漏斗抽滤得到化合物3的粗产物；取化合物3的粗产物0.2毫摩尔，还原铁粉0.6毫摩尔，加入乙醇作为溶剂溶解，加入hcl1.2毫摩尔，于100℃下搅拌，反应结束后冷却至室温，加入naoh调节ph至碱性，反应结束后过滤，萃取，经砂芯漏斗抽滤，得到化合物4的粗产物；取化合物4的粗产物0.2毫摩尔溶于二氯甲烷溶剂中，加入三乙胺0.4毫摩尔，于低温下缓慢加入对甲基苯磺酰氯0.3毫摩尔，反应结束后通过柱层析分离纯化得到目标产物α-葡萄糖苷酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率8％。上述实施例中的测试结果见表1和表2。表1solvent(溶剂)产率(％)phme0dmf0ch3cn0dioxane0dmso0phme/dmf(10:1)29phme/dmf(5:1)痕量phme/dmf(1:1)0表2本发明的溶剂和温度参数设定会使反应产率明显提高。目前关于该类化合物的合成多数使用单一溶剂作为反应溶剂，但是本发明使用单一溶剂作为反应溶剂时，都检测不到目标产物，只有换用甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂时，反应才能发生。并且溶剂的配比也对反应产率有很大影响，只有溶剂比例为phme/dmf(10:1)时，反应的效果才是最好的；除此之外，本发明的温度参数设定也会使反应产率明显提高。当前第1页12