一种奈韦拉平新晶型H及其制备方法与流程

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种奈韦拉平新晶型h及其制备方法。
背景技术：
：奈韦拉平(nevirapine)，化学名11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6h-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂革-6-酮，其化学结构式为：奈韦拉平由boehringeringelheim研发的hiv-1的非核甘类逆转录酶抑制剂，奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗hiv-1感染。1996.06.12日美国fda批准上市，1997.12.23在瑞士批准上市，1998.02.05欧洲emea批准上市。现已在全球52个国家上市。单用此药会很快产生同样的耐药病毒。因此，奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防hiv-1的母婴传播。对于预防母婴传播这一适应症奈韦拉平可单独使用。目前原研厂家片剂上市奈韦拉平无水晶型，混悬液制剂上市的半水合物晶型。近年来，陆续有文献报道奈韦拉平存在同质多晶现象，这是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如奈韦拉平，可能产生许多晶型，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、x射线衍射图等。最早报道奈韦拉平化合物是原研公司boehringeringelheim的专利us5366972，但该专利并未提到该化合物的晶型情况。实质上，重复该专利所述操作过程得到晶型为：无水奈韦拉平晶型i。同时boehringeringelheim于2000年公开专利wo1999009990，报道了奈韦拉平半水合物。专利us20050059653于2005年公开了奈韦拉平formⅱ及formiii。专利wo2011073907于2011年报道了奈韦拉平亚稳态晶型formiv。众所周知，原料药产品的质量对于制剂产品的生产和疗效具有决定性的作用，通过不断的发现优良的药物提纯方法对于提高产品质量有着重要的意义。通过专利和文献分析可以发现，奈韦拉平在合成过程中高温反应较多，产品的纯度和色素杂质影响较大，为了提高产品质量，往往采用多次结晶、活性炭吸附等手段进行提纯。其中原研us5366972化合物专利使用乙酸乙酯和环己烷结晶，再用二氯甲烷重结晶。原研专利ep91117599使用异丙醇结晶，再用吡啶和水重结晶。专利cn102167699公开使用甲醇和水重结晶，并利用活性炭进行脱色。专利cn102887898则使用有机溶剂对产品进行重结晶多达三次，并利用脱色剂脱色等。上述多种专利均体现了奈韦拉平粗品精制过程中所存在的问题，利用混合溶剂多次重结晶，溶剂回收利用相当困难，产品重结晶次数多、损失大，工艺复杂；使用脱色剂将产生大量难以处理的固废，同时脱色剂在吸附色素杂质的同时也会吸附产品，降低精制收率。本发明在研究奈韦拉平结晶过程中，发现奈韦拉平与二甘醇二甲醚可以通过分子间的氢键作用形成一种新的晶体形式，该晶体呈规则的八面体形态，该晶体在成核生长的过程中能够有效的避免色素和其他杂质的进入，具有优异的纯度和极高的流动性。本发明中所指出的新晶型h具有稳定性高，流动性好等特点，同时该晶体形式的制备具有方法简单、除杂效果好、重现性好等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。技术实现要素：本发明的发明人在研究过程中发现了不同于现有文献报道的奈韦拉平的新晶型h，该奈韦拉平新晶型h具有稳定性好，流动性好，并且其制备方式简单，除杂效果好，具有重现性。所述的奈韦拉平新晶型h的具有如下特征：一种奈韦拉平的新晶型h，其x-射线衍射图谱(xrpd，使用cu-ka辐射)在2θ角为7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°处有特征峰。进一步的，该奈韦拉平的新晶型h使用cu-ka辐射，其以衍射特征峰的位置(2θ，以度表示)、晶面间距峰的相对强度(i，以百分比％表示)表示的x-射线粉末衍射图谱参数如下表1。表1奈韦拉平新晶型h的x-射线粉末衍射图的特征峰参数也包含衍射特征峰的2θ角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。本发明所述的奈韦拉平的新晶型h的dsc图谱中在130℃、245℃附近有两个明显的吸热峰；本发明所述的奈韦拉平的新的溶剂化物晶体形式中二甘醇二甲醚与奈韦拉平摩尔比例为1：4；本发明所述的奈韦拉平的新晶型h的tga图谱中在130℃附近失重约11.2％；本发明所述的奈韦拉平的新晶型h的立体形态为块状八面体。本发明的另一目的是提供一种奈韦拉平新晶型h的制备方法。所述的奈韦拉平新晶型h的制备方法，步骤如下：将奈韦拉平加入二甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚和其他溶剂的混合溶剂中，控温搅拌，冷却过滤，干燥。本发明提供的制备方法所述的其他溶剂是下列一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯；本发明提供的制备方法所述的混合溶剂中二甘醇二甲醚的体积百分比≥50％；本发明提供的制备方法所述的奈韦拉平质量与溶剂体积比为1g：(1～100)ml，优选为1g：(3～8)ml；本发明提供的制备方法所述的控温搅拌温度为0～160℃，优选50～120℃；本发明提供的制备方法所述的控温搅拌时间为0.1～10小时，优选0.5～2小时；本发明提供的制备方法所述的冷却温度为-10～30℃，优选-5～5℃；本发明提供的制备方法所述的干燥温度为30～160℃，优选60～100℃；本发明提供的制备方法所述的干燥时间为1～48小时，优选4～12小时。本发明提供的一种奈韦拉平新晶型h的制备方法优选的技术方案为：将奈韦拉平加入二甘醇二甲醚中，加热至50～120℃搅拌0.5～2小时，搅拌完毕，缓慢降温至-5～5℃，降温完毕，过滤，在60～100℃烘干4～12小时，得奈韦拉平新晶型h。本发明有益的技术效果是：1、提供一种奈韦拉平稳定的新的晶体形式h；2、本发明提供的奈韦拉平新晶型h为块状八面体，流动性好；3、提供一种奈韦拉平新晶型h的制备方法；4、本发明的制备方法产品纯度高、收率高、重复性好；5、本发明的制备工艺操作简单，易于商业化大生产。附图说明图1为本发明实施例1制备的奈韦拉平新晶型h的x射线粉末衍射图。图2为本发明实施例1制备的奈韦拉平新晶型h的差示扫描量热图。图3为本发明实施例1制备的奈韦拉平新晶型h的热重分析法。图4为本发明实施例1制备的奈韦拉平新晶型h的显微镜照片。图5为本发明实施例1制备的奈韦拉平新晶型h的扫描电镜图。图6为本发明实施例1制备的奈韦拉平新晶型h的高效液相色谱图。图1是实施例1得到奈韦拉平晶型h的x-射线粉末衍射图，从图1中可以看出，在2θ值为7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°处有专属特征吸收峰。图2是实施例1得到的奈韦拉平晶型h的dsc图谱，从图2中可以看到，在130℃和245℃处有吸收峰。图3是实施例1得到的奈韦拉平晶型h的tga图谱，从图3中可以看到，在130℃附近有明显失重，失重约为11.2％。图4、图5分别是实施例1得到的奈韦拉平晶型h的显微镜照片和扫描电镜照片，从照片中可以看出该晶型的呈规则的块状八面体。图6是实施例1得到的奈韦拉平晶型h的高效液相色谱图，从图中可以看出所得产品的纯度高达99.97％。具体实施方式为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。原料和通用测试方法：实施例中所用的奈韦拉平粗品参考us5366972实施例12制备得到的。x-射线粉末衍射(xrd)仪器：荷兰帕纳科x’pertpro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40ma，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；差示扫描量热法分析(dsc)仪器：瑞士梅特勒-托利多dsc1型，30～300℃范围，加热速率：10℃/min，氮气流速：40ml/min；热重分析(tga)仪器：美国tadiscovery5500；扫描电镜(sem)：美国fei，sirion-100；电子显微镜：奥林巴斯cx41；高效液相色谱(hplc)仪器：日本岛津lc-20a型，检测波长：220nm；实施例1：向反应瓶中加入奈韦拉平粗品20g和100ml二甘醇二甲醚，控温120℃搅拌0.5小时，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼70℃鼓风烘干8小时，出料，得21.8g奈韦拉平晶型h，折干收率为95.0％，纯度99.97％。实施例2：向反应瓶中加入奈韦拉平粗品20g、80ml二甘醇二甲醚、80ml水，控温90℃搅拌1小时，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼70℃鼓风烘干10小时，出料，得22.1g奈韦拉平晶型h，折干收率为98.1％，纯度99.90％。实施例3：向反应瓶中加入奈韦拉平粗品20g、80ml二甘醇二甲醚、60ml甲醇，控温70℃搅拌1.5小时，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼70℃鼓风烘干6小时，出料，得20.8g奈韦拉平晶型h，折干收率为92.3％。，纯度99.87％。实施例4：向反应瓶中加入奈韦拉平粗品20g、30ml二甘醇二甲醚、30ml甲苯，控温110℃搅拌1.0小时，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼80℃真空干燥6小时，出料，得21.2g奈韦拉平晶型h，折干收率为94.1％，纯度99.91％。实施例5：向反应瓶中加入奈韦拉平粗品20g、60ml二甘醇二甲醚、30ml乙酸乙酯，控温60℃搅拌2.0小时，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼60℃真空干燥12小时，出料，得21.5g奈韦拉平晶型h，折干收率为95.5％，纯度99.94％。为了说明本发明的奈韦拉平晶型h与现有专利报道的其他晶型的区别，本发明人通过us5366972、cn1268055a的方法分别制备了晶型i和半水合物，并与本专利晶型h进行了比较，比较结果如下：晶型名称产品形态堆密度流动性稳定性晶型i针状0.48g/cm3流动性差、易聚结、粘袋易吸水转晶为半水合物半水合物针状0.50g/cm3流动性差、易聚结、粘袋晶型稳定本专利晶型h块状0.64g/cm3流动性很好晶型稳定，无吸湿性上述试验结果表明，本发明的奈韦拉平晶型h的稳定性高、流动性好、堆积密度大，在存储运输方面具有明显优势。本发明提出的奈韦拉平新晶型h及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的奈韦拉平新晶型h及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。当前第1页12