本发明涉及一种基于呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物，属于制药领域。本发明还提供了该化合物在制造stat3抑制剂中的用途。
背景技术：
根据世界卫生组织wto的统计，全世界有3/5的人死于癌症、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病、糖尿病这四大类疾病，而癌症已经超越心血管疾病成为最主要死因。化学药物治疗是临床上治疗肿瘤的有效手段之一，这些小分子化学药物的靶点也在不断的更新和发展。
信号转导与转录活化因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，stat3)在多种肿瘤细胞和组织(例如，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌和各种白血病等)中都存在过度表达，表现出致癌作用，在抗肿瘤药物靶点中引起了广泛的关注。stat3可通过介导炎症介质的细胞外信号调控肿瘤细胞、免疫细胞等的生物学行为，是慢性炎症促进肿瘤发生及肿瘤相关性炎症形成过程中不可或缺的关键性分子。
研究者们从原产于南美洲的黄钟木属紫蕨科lapacho(钟花树)中发现了多种具有stat3抑制活性的天然产物，其中，2-乙酰基呋喃萘醌(napabucasin)对多种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，ic50为0.5-5.53μg/ml。目前，该化合物由波士顿生物医学公司进行开发研究，在美国和加拿大已进入抗胃癌及胃食管交界处癌、转移性胰腺导管腺癌、转移性结直肠癌临床iii期试验及抗复发性或原发性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、晚期难治性血液恶性肿瘤、晚期肝胆癌、转移性胰腺癌、晚期胃肠道间质瘤、晚期结直肠癌、无症状性复发性卵巢癌、晚期泌尿道瘤临床i/ii期试验。
尽管napabucasin的抗肿瘤广谱性、强抗肿瘤转移能力和低毒性已经受到广泛认可，然而，该化合物本身存在水溶解性差的缺点，这一方面对其剂型的选择产生了不利影响(难以做成针剂，只能作为口服抗肿瘤药物使用，而部分癌症病人无法口服吞咽药物)，另一方面，即使是作为一种口服抗肿瘤药物，napabucasin需要的口服剂量也很大(每两日口服剂量为500mg)，影响了其生物利用度。因此，本领域中对于如何通过对napabucasin的结构进行修饰，从而在提高或者保持其抗肿瘤活性的同时改善水溶解性存在实际需求。
现有技术中已经对napabucasin进行了一系列的结构改造研究。一方面，以非专利文献1为代表的一系列研究中，通过在不同位置引入取代基或是将萘醌还原后引入取代基，合成了多种新化合物，并对其构效关系进行了总结，然而，这些化合物尽管在一定程度上改善了溶解性，但并未获得满意的抗肿瘤活性；另一方面，专利文献2中尝试在乙酰基末端引入长链亲水基团，如羰基、羟基、氨基等。在引入哌嗪吗啉等碱性基团之后，将化合物制备为盐酸盐，大大的提高了化合物在水中的水溶解性。但是该专利中并未给出相关的活性数据。
非专利文献1：ogawam，koyanagij，sugayaa等，cytotoxicactivitytowardkbcellsof2-substitutednaphtho[2,3-b]furan-4,9-dionesandtheirrelatedcompounds[j].bioscibiotechnolbiochem，2006，70(4)：1009-1012。
专利文献2：pct国际公开文本wo2015190489a1
技术实现要素：
为解决上述课题，发明人通过大量深入研究，发现通过将napabucasin的酮羰基替换为生物电子等排体亚砜亚胺基，制成一系列呋喃萘醌(萘醌并呋喃)的亚砜亚胺衍生物，不仅能够保持其抗肿瘤活性，还能改善其水溶解性，从而完成了本发明。
在本发明的第一方面，提供了以下通式(i)化合物或其盐：
式中，
r1选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基所组成的组，上述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基任选被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、氧代、羧基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由n、o、s所组成的组中的杂原子；
r2选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、羧基、磷酸基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由n、o、s所组成的组中的杂原子；
r3选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、卤代烷基、羧基、磷酸基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由n、o、s所组成的组中的杂原子。
在优选的实施方式中，本发明涉及通式(i)化合物或其盐，其中，
r1选自于由c1-c10直链或支链烷基、c2-c10直链或支链烯基、c2-c10直链或支链炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烯基、c4-c10环二烯基、c3-c10杂环基、芳基、杂芳基所组成的组，所述c1-c10直链或支链烷基、c2-c10直链或支链烯基、c2-c10直链或支链炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烯基、c4-c10环二烯基、c3-c10杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由氧代、羧基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由n、o、s所组成的组中的杂原子；
r2选自于由h、c1-c10直链或支链烷基、c3-c10环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰氧基、羟基、氰基、磷酸基、卤素所组成的组，上述c1-c10直链或支链烷基、c3-c10环烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由氧代、羧基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰基、酰肼基、硫烷基、磺基、脲基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由n、o、s所组成的组中的杂原子；
r3选自于由h、卤素、硝基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、烷基取代的氨基、羧基、氨磺酰基、酯基、磷酸基、磺酰胺基、脲基、胍基、异硫氰基、c1-c10直链或支链烷基、c3-c10环烷基、芳基、杂芳基所组成的组。
在一个实施方式中，本发明涉及通式(i)化合物或其盐，其中，
r1选自于由甲基、乙基、丙基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、硝基甲基、三氟甲基、甲酰基甲基、乙氧羰基甲基、羟甲基、氨甲基、乙烯基、乙炔基、3-环戊烯基、4-环戊烯基、环戊二烯基、3-环己烯基、4-环己烯基、1,4-环己二烯-3-基、4-哌啶基、4-四氢吡喃基、4-环己酮基、3-环己酮基、2-环己酮基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-环戊酮基、3-环戊酮基、2-四氢吡咯基、3-四氢吡咯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-哒嗪基、2-吡嗪基、3-吡咯基或3-呋喃基所组成的组；r2和r3为氢。
在另一个实施方式中，本发明涉及通式(i)化合物或其盐，其中，
r1为甲基；r2选自于由丙基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、3-羟基丙基、磷酸基、甲酰氧基、甲酰氧基甲基、2-吡啶基、3-呋喃基、3-吡咯基、羟基、氰基、三氟乙酰基、溴所组成的组；r3为氢。
在又一个实施方式中，本发明涉及通式(i)化合物或其盐，其中，
r1为甲基；r2为氢；r3选自于由氰基、硝基、三氟甲基、氟、氯、氨基、羟基、甲氧基、二甲氨基、羧基、氨磺酰基、甲氧羰基、磷酰基、4-吗啉基、磺酰胺基、脲基、胍基、异硫氰基、环丙基、环己基、正己基、n-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-四唑基、苯基所组成的组。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物选自于以下化合物所组成的组：
在另一方面，本发明还涉及包含上述通式(i)化合物或其盐以及一种或多种药用载体的药物组合物；优选地，该药物组合物中，通式(i)化合物或其盐的含量是0.5wt％～99wt％，药用载体的含量是1wt％～99.5wt％。
在又一方面，本发明还涉及上述通式(i)化合物在制造stat3抑制剂中的用途，优选其中所述的stat3抑制剂是恶性肿瘤的抑制剂，更优选其中所述的恶性肿瘤选自于由胃癌及胃食管交界处癌、转移性结直肠癌和胰腺癌胃癌及胃食管交界处癌、转移性胰腺导管腺癌、转移性结直肠癌、复发性或原发性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、晚期难治性血液恶性肿瘤、晚期肝胆癌、转移性胰腺癌、晚期胃肠道间质瘤、晚期结直肠癌、无症状性复发性卵巢癌和晚期泌尿道瘤所组成的组。
本发明提供的呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物与2-乙酰基呋喃萘醌napabucasin相比，不仅具有更优异的抗肿瘤活性，并且具有更优的水溶解性，因此适合用作stat3抑制剂。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行详细说明。但是，本发明不局限于以下说明，所属技术领域的普通技术人员可以很容易地理解其方式和详细内容可以被变换为各种形式。另外，本发明不应该被解释为仅限定在以下所示的实施方式所记载的内容中。
本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。
本发明中使用的术语“烯基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。
本发明中使用的术语“环烯基”是指在上述环烷基基团中存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。
本发明中使用的术语“炔基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个叁键的情况下所形成的基团。
本发明中使用的术语“烷氧基”是指氧原子与上述烷基相连、并且通过该氧原子以单键连接至分子其余部分的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。作为烷氧基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七种异构体、正己氧基及其另外十六种异构体、正庚氧基及其各种异构体、正辛氧基及其各种异构体、正壬氧基及其各种异构体、正癸氧基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“芳基”是指由至少6个碳原子组成的芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、苝基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、萤蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亚苯基、
本发明中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自n、o或s的杂原子的5-14元芳香族杂环环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基；以及由上述杂芳基通过单键连接方式或稠合方式形成的基团。
本发明中使用的术语“杂环基”是指由碳原子和独立选自n、o或s的杂原子组成的非芳香族3-15元环系，该环系可以是单环、双环或多环，也可以是稠环、桥环、螺环，并且可以任选地包含一个或多个双键。作为杂环基的非限制性实例，可以列举以下基团：氮杂
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指一个或多个氢原子被芳基独立取代的烷基，其中所述的芳基和烷基如上文所定义。
本发明中使用的术语“杂芳基烷基”是指一个或多个氢原子被杂芳基独立取代的烷基，其中所述的杂芳基和烷基如上文所定义。
本发明中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中对于碳原子数的描述包括两个端点以及位于其间的所有整数值，例如：c1-c6烷基包括了甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其全部异构体，c3-c6环烷基包括了环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明中的药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物作为活性成分。此外，该药物组合物还可包含药学上可接受的载体，包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、渗透压调节剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任意组合。
本发明的药物组合物可以制成任何形式的制剂，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂、糖衣剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、软膏剂、膏剂、注射剂、散剂、颗粒剂、糊剂、缓释剂、泡沫剂。根据给药途径，本发明的药物可以制成口服给药制剂、鼻部给药制剂、肺部给药制剂、口腔含化制剂、皮下给药制剂、皮内给药制剂、经皮给药制剂、胃肠外给药制剂、直肠给药制剂、储库式给药制剂、静脉内给药制剂、尿道内给药制剂、肌内给药制剂、鼻内给药制剂、眼部给药制剂、硬膜外给药制剂或局部给药制剂。
本发明中的“癌症”包括本领域中已知的各种癌症，包括但不限于：肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、非小细胞癌、前列腺癌或累色素瘤、脑癌、皮肤癌、骨癌、淋巴癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、十二指肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、生殖器官癌、甲状腺癌。
根据亚砜亚胺在药物中的应用研究结果，亚砜亚胺基是酮羰基的一个优秀生物电子等排体，不但能保持酮羰基的作用，而且还能改善其水溶解性。因此，发明人使用亚砜亚胺替代酮羰基对napabucasin进行结构优化，设计合成了一系列萘醌并呋喃的亚砜亚胺衍生物，并出人意料地发现，这些化合物在活性方面优于napabucasin或与其相当，且水溶解性更优，因此可以作为新型的stat3抑制剂。
进一步地，为了从理论上预先对本发明的化合物进行筛选，本发明采用计算机虚拟筛选的方法，将设计的化合物以及napabucasin与stat3蛋白sh2结构域(pdb蛋白编码：1bg1)进行对接(对接软件：autodocktools-1.5.6)，并对对接结果进行计算机评分。计算机评分结果示于表1-表3中：
表1r1对接评分
表2r2对接评分
表3r3对接评分
从上述表1-表3的结果可知，亚砜亚胺基代替乙酰基，获得了更高的对接评分，并且进一步的各个衍生物也获得了优异的评分结果。
以下，通过实施例合成了部分典型化合物，对其抗肿瘤活性和水溶解性进行了评价，并对评价结果与上述对接评分的一致性进行了考察。
实施例
接下来，通过实施例对本发明进行进一步详细地说明，但本发明不仅限于这些实施例。
以下实施例是使用以下仪器和试剂进行的：
1.试剂：
若无注明，所用试剂和溶剂均为市售化学纯或分析纯。
2.层析方法：
tlc：安徽良辰波层层析硅胶板gf254型；
柱层析：青岛海洋化工厂硅胶200-300目；
显色剂：紫外灯下检测或碘熏。
3.测试仪器：
熔点仪：x-4型显微熔点仪；
质谱仪：brukerapexivftms质谱仪，
vg-zab-hs20-250ei质谱仪，
mdssciexqstaresi质谱仪；
核磁共振仪：brukeravance400核磁共振仪，以tms为内标。
制备例1
1,4-萘醌并[2,3-b]呋喃(2)
在250ml圆底烧瓶中，依次加入化合物1(2.61g，15mmol)、ki(0.50g，3.0mmol)，1.0nkoh水溶液(20ml)，40％氯乙醛水溶液(5.20ml)和去离子水20ml。加热回流搅拌4h，冷却至室温。反应液过滤，滤渣用100ml二氯甲烷溶解，在二氯甲烷溶液中加入200ml饱和碳酸钠溶液，搅拌，产生大量固体，再次过滤除去不溶性固体。从滤液中分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离(二氯甲烷:石油醚＝1:1v/v)得到黄色固体410.0mg，收率19.3％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.22(dd,j＝5.8,3.1hz,1h),8.21-8.18(m,1h),7.79(d,j＝1.2hz,1h),7.78-7.74(m,2h),7.01(d,j＝1.4hz,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ180.5,173.6,152.7,148.6,134.0,133.9,133.2,132.5,130.5,127.1,127.0,108.7.
制备例2
4,9-二甲氧基萘并[2,3-b]呋喃(3)
在250ml圆底烧瓶中加入反应物2(182.5mg，0.92mmol)、t-bu4n+br-(43.0mg，0.13mmol)的4ml四氢呋喃、水混合溶液(四氢呋喃:水＝2.5:1v/v)，将5mlna2s2o4(1.07g，5.5mmol)的去离子水溶液滴加入反应液。室温搅拌反应15分钟后，加入koh水溶液(10n，2.1ml)，室温搅拌反应5分钟，加入硫酸二甲酯(1.82ml，18.4mmol)，继续室温搅拌12小时。反应完成后，旋干四氢呋喃，剩余反应液用二氯甲烷萃取三次(15ml×3)，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到无色液体203.0mg，收率96.7％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝8.3hz,1h),8.23(d,j＝8.4hz,1h),7.61(d,j＝1.9hz,1h),7.50–7.38(m,2h),7.00(d,j＝1.8hz,1h),4.25(s,3h),4.14(s,3h).
制备例3
2-三甲基硅基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(4)
在25ml三口瓶中加入5ml无水四氢呋喃，氩气保护，冰浴条件下加入1.6m的正丁基锂的正己烷溶液(1.11ml，1.78mmol)。缓慢滴加化合物3(203.0mg，0.89mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。冰浴条件下继续搅拌反应30分钟后，缓慢滴加三甲基氯硅烷(tmscl)(193.4mg，1.78mmol)，继续冰浴反应20分钟，再室温搅拌反应30分钟。反应完成后，加入25ml0.1nhcl淬灭反应，旋蒸除去溶剂四氢呋喃，剩余液体用二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得红色粘稠液体。
把上述红色粘稠液体溶于10ml乙腈、水混合溶液(乙腈:水＝4:1v/v)中，冰浴条件下缓慢滴加10ml硝酸铈铵(can)(1.07g,1.95mmol)的乙腈、水混合溶液(乙腈:水＝4:1)。冰浴条件下反应1小时。旋蒸除去乙腈，悬浮液过滤收集固体，水洗，乙醇/水重结晶、干燥后得橘红色固体247.1mg，收率99.9％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26–8.23(m,1h),8.21–8.17(m,1h),7.79–7.72(m,2h),7.16(s,1h),0.40(s,9h).
制备例4
2-溴萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(5)
在25ml圆底烧瓶中加入化合物4(243.3mg，0.90mmol)和6ml乙腈，缓慢滴加液溴(158.2mg，0.99mmol)的乙腈(5ml)溶液。室温搅拌反应30分钟，反应完成后，将反应液倒入冷水中，析出黄色固体，抽滤干燥后得黄色固体221.9mg，收率89.0％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26–8.19(m,1h),8.20–8.13(m,1h),7.83–7.73(m,2h),6.95(s,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ179.5,172.1,153.7,134.2,134.0,132.8,132.7,132.1,132.0,127.2,127.1,110.5.
制备例5
2-甲硫基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(6)
在25ml圆底烧瓶中加入化合物5(169.0mg，0.61mmol)和6ml四氢呋喃，缓慢滴加20％甲硫醇钠水溶液(6.1ml)，室温搅拌反应2小时，旋蒸除去四氢呋喃溶剂，加入1.0n盐酸(6ml)，抽滤得红色固体，乙醇/水重结晶，烘干得红色固体125.9mg，收率84.5％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝7.1hz,1h),8.14(d,j＝7.3hz,1h),7.74(p,j＝7.3hz,2h),6.75(s,1h),2.64(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ180.34,172.0,159.5,152.9,134.0,133.6,132.8,132.5,132.0,126.9,126.9,106.8,16.0.
实施例1
2-甲基亚砜亚胺萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-1-1)
在25ml圆底烧瓶中加入化合物6(68.1mg，0.28mmol)和5ml二氯甲烷，冰浴条件下缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(mcpba)(68.7mg，0.28mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，tlc监测。反应完成后，加入nahco3(23.4mg，0.28mmol)水溶液(5ml)，室温搅拌20分钟后，用二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝50:1-二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体86.7mg。将上述黄色化合物(84.7mg，0.33mmol)用1ml乙腈溶解，加入10ml圆底烧瓶中，再加入氨基甲酸铵(64.2mg，0.82mmol)和碘苯二乙酸(317.1mg，0.99mmol)。室温敞口搅拌5小时。tlc监测，原料未反应完，补加氨基甲酸铵(32.1mg，0.41mmol)和碘苯二乙酸(158.9mg，0.45mmol)，继续搅拌反应过夜。加入nahco3饱和水溶液5ml，继续搅拌反应15分钟。二氯甲烷萃取三次(15ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷得到粗品。将上述粗品用5ml二氯甲烷溶解，加入mcpba(68.7mg，0.28mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，室温搅拌12小时，加入nahco3饱和溶液10ml，搅拌10分钟后二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝20:1-二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体30.1mg，总收率8.8％。mp.:205.0-206.9℃。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.18–8.08(m,2h),7.95–7.88(m,2h),7.59(s,1h),5.30(s,1h),3.31(s,3h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ179.5,173.4,158.4,153.1,134.5,134.5,132.7,132.2,129.4,126.7,126.5,111.5,44.1.
hrms(esi):m/zcalcdforc13h9no4s[m+h]+:276.03305；found:276.03180.
实施例2
2-环己烷基亚砜亚胺萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-1-2)
在25ml圆底烧瓶中加入化合物5(277.2mg，1.0mmol)、叔丁醇钾(229.2mg，2.0mmol)，四丁基硫酸氢铵(tbahs)(103.9mg，0.3mmol)，滴入环己硫醇(130.5mg，1.1mmol)，100℃～110℃条件下搅拌反应5小时。待反应冷却至室温后，加入大量水稀释，二氯甲烷萃取三次(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(二氯甲烷:石油醚＝2:1-纯二氯甲烷)得到黄色固体109.2mg。将上述黄色化合物溶于5ml二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加mcpba(82.0mg，0.35mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，tlc监测。反应完成后，加入nahco3(29.4mg，0.35mmol)水溶液，室温搅拌20分钟后，用二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝50:1-二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体114.9mg。将上述黄色化合物(114.8mg，0.35mmol)用1ml甲醇溶解，再加入氨基甲酸铵(109.1mg，1.4mmol)和碘苯二乙酸(337.8mg，1.0mmol)。室温敞口搅拌5小时。加入nahco3饱和水溶液5ml，继续搅拌反应15分钟。二氯甲烷萃取三次(15ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝50:1-二氯甲烷:乙酸乙酯＝20:1)得到黄色固体120.0mg，总收率34.9％。mp.:161.9-163.8℃。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22–8.26(m,2h),7.81–7.83(m,2h),7.55(s,1h),3.23(t,j＝12.1hz,1h),2.28(d,j＝12.2hz,1h),2.14(d,j＝12.7hz,1h),1.93(d,j＝10.0hz,2h),1.72(d,j＝12.0hz,1h),1.52–1.58(m,2h),1.17–1.36(m,4h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ179.4,173.5,156.4,154.3,134.5,134.4,132.9,132.4,129.9,127.4,127.3,115.0,63.3,25.7,25.5,25.1,25.1,25.0.
hrms(esi):m/zcalcdforc18h17no4s[m+h]+:344.09565；found:344.09412.
实施例3
2-环戊烷基亚砜亚胺萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-1-3)
在25ml两口瓶中加入2ml无水dmso和nah(56.3mg，2.3mmol)，氩气保护，冰浴条件下缓慢滴加环戊硫醇(0.14ml，1.3mmol)，室温反应30分钟后，加入化合物5(277.4mg，1.0mmol)的无水dmso溶液，80℃搅拌反应12小时，反应完成后倒入冷水中，用15％hcl调节ph至5～6，二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(二氯甲烷:石油醚＝2:1-纯二氯甲烷)得到黄色固体260.6mg。将上述黄色固体(260.6mg，0.83mmol)溶于5ml二氯甲烷中，缓慢滴加mcpba(204.4mg，0.83mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，tlc监测，注意临近反应终点时要控制滴加速度。反应完成后，加入10ml饱和na2co3水溶液搅拌2分钟，二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离(纯二氯甲烷)得到黄色固体化合物199.3mg。将上述黄色化合物溶解于1ml甲醇(难溶时加入1ml二氯甲烷)中，加入氨基甲酸铵(192.6mg，2.47mmol)和碘苯二乙酸(596.5mg，1.85mmol)。室温敞口搅拌5小时。加入nahco3饱和水溶液10ml，继续搅拌反应15分钟。二氯甲烷萃取三次(15ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离(dcm:ea＝10:1)得到黄色固体57.9mg，总收率17.6％，mp.:135.7-137.5℃。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.17–8.09(m,2h),7.92(dd,j＝5.6,3.3hz,2h),7.60(s,1h),5.23(s,1h),3.89–3.75(m,1h),2.10–1.81(m,5h),1.70–1.51(m,5h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ180.0,173.9,157.5,154.2,135.0,135.0,133.2,132.7,129.9,127.2,127.0,113.9,64.0,27.5,27.2,26.0,25.9.
hrms(esi):m/zcalcdforc17h15no4s[m+h]+:330.08000；found:330.07908.
实施例4
2-正丙基亚砜亚胺萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-1-4)
在25ml三口瓶加入2ml无水dmso和nah(56.3mg，2.3mmol)，氩气保护，冰浴条件下缓慢滴加丙硫醇(0.12ml，1.3mmol)，室温反应30分钟后，加入化合物5(277.2mg，1.0mmol)的无水dmso溶液，80℃搅拌反应12小时，反应完成后倒入冷水中，用15％hcl调节ph至5～6，二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(二氯甲烷:石油醚＝2:1-纯二氯甲烷)得到黄色固体247.2mg。将上述黄色固体(247.2mg，0.91mmol)溶于5ml二氯甲烷中，缓慢滴加mcpba(238.0mg，0.91mmol)的二氯甲烷溶液，tlc监测，注意临近反应终点时要控制滴加速度。反应完成后，加入10ml饱和na2co3水溶液搅拌2分钟，二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离(纯二氯甲烷-二氯甲烷:乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体化合物109.9mg。将上述黄色化合物溶解于1ml甲醇中(难溶时加入1-2ml二氯甲烷)，加入氨基甲酸铵(121.3mg，1.55mmol)和碘苯二乙酸(375.7mg，1.17mmol)。室温敞口搅拌5小时。加入nahco3饱和水溶液10ml，继续搅拌反应15分钟。二氯甲烷萃取三次(15ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷得到粗品。将上述粗品用5ml二氯甲烷溶解，加入mcpba(238.0mg，0.91mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌12小时，加入nahco3饱和溶液10ml，搅拌10分钟后二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝20:1-二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体118.6mg，总收率39.1％。mp.：176.6-177.2℃。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.17–8.10(m,2h),7.97–7.90(m,2h),7.59(s,1h),5.30(s,1h),3.36–3.32(m,2h),1.69(dq,j＝15.0,7.3hz,2h),0.95(t,j＝7.4hz,3h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ179.5,173.5,157.2,153.6,134.6,134.5,132.7,130.7,129.4,126.7,126.5,112.9,56.7,16.5,12.4.
hrms(esi):m/zcalcdforc15h13no4s[m+h]+:304.06435；found:304.06323.
实施例5
2-(吡啶-2-亚砜亚胺)萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-1-5)
在25ml三口瓶中加入2ml无水dmso和nah(56.3mg，2.3mmol)，氩气保护，冰浴条件下缓慢滴加2-吡啶硫醇(118.5mg，1.3mmol)，室温反应30分钟后，加入化合物5(277.2mg，1.0mmol)的无水dmso溶液，80℃搅拌反应12小时，反应完成后倒入冷水中，用15％hcl调节ph至5～6，二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离(纯dcm)得到黄色固体170.1mg。将上述黄色固体(170.1mg，0.55mmol)溶于5ml二氯甲烷中，缓慢滴加mcpba(136.5mg，0.55mmol)的二氯甲烷溶液，tlc监测，注意临近反应终点时要控制滴加速度。反应完成后，加入10ml饱和na2co3水溶液搅拌2分钟，二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离(纯二氯甲烷-二氯甲烷:乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体化合物105.2mg。重复上述所有操作，又得到黄色固体106.5mg。将上述黄色化合物(211.7mg，0.65mmol)溶解于1ml甲醇(难溶时加入1-2ml二氯甲烷)中，加入氨基甲酸铵(203.9mg，2.6mmol)和碘苯二乙酸(632.7mg，1.9mmol)。室温敞口搅拌5小时。加入nahco3饱和水溶液10ml，继续搅拌反应15分钟。二氯甲烷萃取三次(15ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷得到粗品。将上述粗品用5ml二氯甲烷溶解，加入mcpba(170.1mg，0.65mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌12小时，加入nahco3饱和溶液10ml，搅拌10分钟后二氯甲烷萃取三次(10ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(纯二氯甲烷-二氯甲烷:乙酸乙酯＝50:1-二氯甲烷:乙酸乙酯＝40:1)得到黄色固体30.9mg，总收率4.6％。mp.:196.7-197.3℃。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.72(d,j＝4.2hz,1h),8.35(d,j＝8.0hz,1h),8.19(t,j＝7.8hz,1h),8.09–8.10(m,2h),7.92–7.86(m,2h),7.75–7.78(m,1h),7.73–7.71(m,1h),6.22(s,1h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ179.3,173.4,157.3,156.2,154.0,150.2,139.2,134.5,134.4,132.7,132.2,129.4,127.9,126.6,126.5,122.5,114.5.
hrms(esi):m/zcalcdforc17h10n2o4s[m+h]+:339.04395；found:339.04254.
实施例6
n-三氟乙酰基-2-甲基亚砜亚胺萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-2-1)
在25ml圆底烧瓶中加入实施例1化合物lirr-1-1(55.2mg，0.20mmol)和1ml三乙胺，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸酐(50.4mg，0.24mmol)，室温搅拌反应4小时。反应完成后加入15ml二氯甲烷，用半饱和的氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(纯二氯甲烷-二氯甲烷:乙酸乙酯＝30:1)得到黄色固体24.5mg，总收率33.0％。mp.:221.0-222.4℃。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.24(s,1h),8.18–8.11(m,2h),7.94–7.93(m,2h),4.05(s,3h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ178.9,173.2,162.4(q,j＝37.7hz),154.6,149.3,134.8,134.7,132.7,132.2,129.3,126.9,126.7,116.2,115.5(q,j＝288.2hz),42.3.
hrms(esi):m/zcalcdforc15h8f3no5s[m+nh4]+:389.04190；found:389.04100.
实施例7
n-氰基-2-甲基亚砜亚胺萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-2-2)
在25ml圆底烧瓶中加入实施例1化合物lirr-1-1(55.1mg，0.20mmol)、brcn(22.5mg，0.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-dmap)(5.9mg，0.26mmol)和5ml二氯甲烷，室温条件下搅拌反应。反应完成后，加入15ml二氯甲烷，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，硅胶拌样，经柱层析分离(二氯甲烷:乙酸乙酯＝100:1)得到黄色固体24.5mg，总收率40.8％。(注：brcn为剧毒品，需用1mol/lnaoh和1mol/lnaocl水溶液淬灭(brcn:naoh:naocl＝1:1:2)。该反应大量放热。)mp.:：139.7-140.2℃。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.29(s,1h),8.20–8.13(m,2h),7.95(dd,j＝5.5,3.4hz,2h),4.00(s,3h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ178.9,173.3,155.1,149.2,134.9,134.7,132.7,132.2,129.1,126.9,126.7,117.0,110.5,42.1.
hrms(esi):m/zcalcdforc14h8n2o4s[m+h]+:301.02830；found:301.02801.
实施例8
n-对氯苯胺甲酰基-2-甲基亚砜亚胺萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-2-3)
将实施例1化合物lirr-1-1(137.6mg，0.5mmol)、对氯苯基异氰酸酯(217.6mg，2.0mmol)、3ml无水甲苯加入封管中，氩气保护，104℃反应5小时，室温搅拌反应60h，tlc监测未反应完。补加对氯苯基异氰酸酯(54.4mg，0.5mmol)，氩气保护，104℃反应6小时，室温搅拌反应24h。反应完成后，减压蒸馏除去甲苯，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(纯二氯甲烷-二氯甲烷:乙酸乙酯＝100:1-二氯甲烷:乙酸乙酯＝50:1)，二氯甲烷/正己烷重结晶，得到黄色固体24.5mg，总收率20.9％。mp.:>250℃。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.85(s,1h),8.14(dd,j＝8.8,3.9hz,2h),7.96(s,1h),7.91–7.93(m,2h),7.52(d,j＝8.8hz,2h),7.26(d,j＝8.7hz,2h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ179.2,173.2,156.3,153.7,153.1,138.8,134.7,134.6,132.7,132.2,129.6,128.4,126.8,126.6,125.7,119.9,114.2,42.5.
hrms(esi):m/zcalcdforc20h13cln2o5s[m+h]+:429.03119；found:429.02938.
实施例9
n-溴-2-甲基亚砜亚胺萘[2,3-b]并呋喃-4,9-二酮(lirr-2-4)
在25ml圆底烧瓶中加入实施例1化合物lirr-1-1(137.7mg，0.5mmol)，n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)(107.9mg，0.6mmol)，偶氮二异丁腈(aibn)(5.0mg，0.03mmol)，5ml四氯化碳加入到圆底烧瓶中，氩气保护，室温搅拌反应9h。反应完成后，减压蒸馏除去四氯化碳，硅胶拌样，经柱层析分离梯度洗脱(纯dcm-dcm:ea＝100:1)得到黄绿色固体21.9mg，总收率12.4％。mp.:167.8-169.1℃。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.18–8.09(m,2h),7.96–7.91(m,2h),7.90(s,1h),3.54(s,3h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ179.69,173.82,154.68,154.22,135.16,135.06,133.19,132.66,129.61,127.25,127.08,113.76,39.38.
hrms(esi):m/zcalcdforc13h8brno4s[m+h]+:353.94357；found:353.94257.
效果例1抗肿瘤活性实验
对所合成的9个目标化合物在a375、a549和hct116三种肿瘤细胞模型上评价了它们的抑制活性，napabucasin作为阳性药，活性结果列于表4中。
表4实施例1-9化合物体外抗肿瘤活性结果
由上表可知，除化合物实施例8化合物lirr-2-3外，这两个系列的化合物对三种肿瘤株均具有显著的抗肿瘤活性。这一活性结果与前述化合物对接评分的模拟结果也较为一致。
效果例2水溶解性测试
考虑到对napabucasin进行优化的重要目的之一是改善其水溶解性，进一步进行了水溶解性模拟和测试。首先，我们通过虚拟实验室计算了各化合物的milogp，结果参见表5。
表5化合物milogp值计算结果
根据计算结果，我们通过hplc对实施例1化合物lirr-1-1和实施例2化合物lirr-2-2及原药napabucasin在水中的水溶解性进行测量，其结果，它们的饱和水溶液用高效液相色谱分析均不出峰。由此说明，无论是原药还是各实施例化合物，在水中的水溶解性都很不好。这可能是由于该系列化合物均为萘醌并呋喃结构，三个并环结构刚性太强，导致水中水溶解性极差。
进一步地，发明人通过核磁氢谱测量化合物脂水分配系数的方法进行分析。其结果，发现实施例1化合物lirr-1-1的饱和重水溶液扫描4000次可以出峰，尽管信号较弱无法积分；而napabucasin的饱和重水溶液在扫描7000次时仍然不出峰。由此，我们可以初步认为实施例1化合物lirr-1-1不仅活性略优于原药，而且水溶解性也有所改善。
工业应用前景
本发明提供了新型呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物，该类化合物与2-乙酰基呋喃萘醌及napabucasin相比，一些化合物具有更优异的抗肿瘤活性，且水溶性明显改善，有望从中发现更优秀的stat3抑制剂，其工业应用前景值得期待。