本发明属于医用制品技术领域，具体涉及一种可溶性两性离子水凝胶及其制备方法。
背景技术：
传统的伤口敷料是由天然植物纤维或动物毛类物质构成，如纱布、棉垫、羊毛、各类油纱布等，这类敷料只是暂时性的覆盖材料，都需在一定的时间内加以更换。然而，这些伤口敷料在更换时容易发生与伤口相互沾黏之情况，因此在撕除敷料的同时有可能一并撕开新生的上皮细胞或已逐渐愈合的伤口，导致使用者疼痛难耐，且相当不利于伤口之自然复原。
水凝胶医用敷料是近年来发展起来的一种新型创伤敷料，与目前临床上所用的传统的纱布敷料等相比，水凝胶敷料能够缩短伤口愈合的时间，减轻患者的疼痛，促进伤口更好的愈合，并且透气保湿，且透明可以观察伤口的愈合情况等优点，得到各国的普遍重视。两性离子聚合物材料，由于其分子链段中同时带有正负电荷，可以通过离子溶剂化作用与水分子结合，能够束缚大量的水分子而使水分子保留在材料结构中，可维持很好的湿性环境；同时，两性离子聚合物材料表面形成的水合层，具有很强的抗非特异性蛋白吸附的性能和生物相容性，因此能够有效地抵抗异体排斥和细菌贴附，避免感染；同时，研究发现两性离子聚合物材料具有加快伤口愈合速度的特性。将两性离子聚合物作为湿性水凝胶敷料领域，可通过相应技术手段获得吸水溶胀率高、保水性好、质地柔软，具有突出的抗感染特性的特殊两性离子型敷料。专利(201610103649.5)公开了一种利用聚甜菜碱类，具体包括聚羧基甜菜碱类(pcb)和聚磺基甜菜碱类(psb)等两性离子聚合物材料作为湿性水凝胶敷料。
伤较为严重的患者来说，在伤口护理时，仍需要进行敷料人工机械更换和清创，难免会造成新上皮组织的创伤，延迟愈合和患者痛苦。由此可见能否发明出一种两性离子水凝胶敷料，在两性离子优异特性的基础上，赋予两性离子水凝胶敷料具有可溶解性，使其在临床更换时不易造成二次伤害的优点，成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
技术实现要素：
本发明的目的在于：提供一种具有可溶解性的两性离子水凝胶敷料及其制备方法。本发明的方法制备的水凝胶敷料成型过程简单，使用方便，使用完后可以进行溶解处理，无需机械撕除，促进伤口快速愈合，减轻患者痛苦。
本发明的目的通过以下方式来完成：
一种可溶性两性离子水凝胶，包括两性离子交联共聚物，包含下面物质（i）、（ii）和（iii）的反应产物：
（i）含有巯酯基团的交联剂（i），其分子结构为：
其中，r2为氢或甲基；
r1为—(ch2ch2)n—，或—(ch2)y(ch2ch2o)x(ch2)y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10；
（ii）含有两性离子基团的不饱和单体（ii），其分子结构为：
其中，ch(rd)=c(re)为可聚合基团，rd为氢或c1-c6烷基；re为氢或c1-c6烷基；n+为阳离子中心；a（=o）o-为阴离子中心，a是c、so、p或po；ra和rb为氢、烷基或芳基；l1为—c(=o)o—(ch2)n—和—c(=o)nh—(ch2)n—，n为1-20的整数；l2是阳离子中心到阴离子中心的连接基，l2为—(ch2)n—，n为1-20的整数；
所述含有两性离子基团的不饱和单体（ii）可优选n,n‐二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐、n,n‐二甲基‐n‐甲基丙烯酰胺基丙基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烷磺酸内盐、1‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酰胺丙基内盐、2‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酰胺丙基内盐、3‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酰胺丙基内盐、4‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酰胺丙基内盐、1‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酸甲酯丙基内盐、2‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酸甲酯丙基内盐、3‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酸甲酯丙基内盐、4‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酸甲酯丙基内盐和2‐(甲基丙烯酰氧基)乙基‐2‐(三甲基氨基)乙基磷酸酯中任一种或多种。
(iii)能与（i）和（ii）共聚的附加单体（iii），其选自n-异丙基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、4-丙烯酰吗啉、3-磺酸丙酯钾盐、(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵、2-丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、苯乙烯。
本发明一种可溶性两性离子水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将交联剂（i）、不饱和单体（ii）、附加单体（iii）、引发剂、催化剂加入到去离子水中，得到水凝胶预聚液；
所述水凝胶预聚液中交联剂（i）、不饱和单体（ii）、附加单体（iii）、引发剂、催化剂和去离子水的质量比为1：（1~200）：（1~200）：（0.05~10）：（0.05~10）：（10~200）；
所述的引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种；
所述的催化剂为四甲基乙二胺、硫代硫酸钠、三乙醇胺、亚铁离子、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中的至少一种。
（2）将水凝胶预聚液在0~90℃条件下聚合，反应时间为1~48h，得到可溶性两性离子水凝胶。
本发明可溶性两性离子水凝胶在水凝胶敷料中的应用。
将固化之后的可溶性水凝胶敷料与溶解剂的水溶液接触，可溶性水凝胶敷料由凝胶结构转变为溶解状态；
所述的溶解剂化学结构为：
所述溶解剂水溶液的溶质质量百分浓度为0.1~98%；
水凝胶在溶解剂作用下可实现溶解效果，其反应机理主要通过水凝胶化学结构中的硫酯键和溶解剂结构中的半光氨酸之间利用“自然化学连接”(nativechemicalligation)的原理进行自发的反应，反应过程先后经历硫醇-硫酯交换、分子内sn酰基化重排等步骤（张琪,于海珠,石景.脯氨酸硫酯自然化学连接反应中的轨道相互作用[j].物理化学学报,2013,29(11):2321-2331.），其反应过程如下所示：
自然化学连接（nativechemicalligation,ncl）原理示意
本发明专利中，一种含有巯酯基团的交联剂（i）的制备方法，包括如下步骤：
（a）将双琥珀酰亚胺酯化合物、巯基乙酸、二氯乙烷按质量比为1：（0~5）：（1~5）混合，室温搅拌反应1~6h，得到混合物；然后，利用3%氯化钠溶液对混合物进行水洗，利用硫酸钠对水洗后有机层进行干燥，蒸发溶剂，并将残余物通过在乙醚中沉淀纯化，得到中间体；
在所述步骤（1）中，所述双琥珀酰亚胺酯化合物结构为：
其中r1为—(ch2ch2)n—，或—(ch2)y(ch2ch2o)x(ch2)y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10；
在所述步骤（a）中，所述中间体结构为：
其中r1为—(ch2ch2)n—，或—(ch2)y(ch2ch2o)x(ch2)y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10；
（b）将中间体、单体s、催化剂、二氯乙烷按质量比为1：（2~8）：（0.01~1）：（0.01~1）：（1~10）混合，10~80℃条件下搅拌反应2~24h，蒸发溶剂，并将残余物在乙醚中沉淀，得到可溶性水凝胶用交联剂；
在所述步骤（b）中，所述可溶性水凝胶用交联剂结构为：
其中，r2为氢或甲基；r1为—(ch2ch2)n—，或—(ch2)y(ch2ch2o)x(ch2)y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10；
在所述步骤（b）中，所述的单体s为丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸羟乙酯的至少一种；
在所述步骤（b）中，所述的催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸，氯化亚砜、固体超强酸的至少一种。
相对于现有技术，本发明具有如下优点和有益效果：
1、本发明提供的两性离子水凝胶敷料的制备成型过程简单，使用方便；
2、本发明提供的两性离子水凝胶敷料具有可溶解性，敷料使用完后可以进行溶解处理，无需机械撕除，促进伤口快速愈合，减轻患者痛苦。
附图说明
图1为实施例1中水凝胶敷料溶解前后的状态图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例子对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
（1）将10g交联剂（i）、100gn,n‐二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐、100g甲基丙烯酸-2-羟乙酯、2g过硫酸铵、1g亚硫酸氢钠加入到500g去离子水中，得到水凝胶预聚液；
（2）将水凝胶预聚液在40℃条件下聚合，反应时间为12h，得到可溶性两性离子水凝胶。
其中，含有巯酯基团的交联剂（i）分子量为1000da，分子结构结构为：
将固化之后的可溶性水凝胶敷料与半胱氨酸甲酯水溶液（10%）接触，可溶性水凝胶敷料由凝胶结构转变为可溶解状态。
为更好演示水凝胶敷料溶解前后的状态，将步骤（1）所制备的2g水凝胶预聚液倒入玻璃瓶中，在40℃条件下反应为12h，在瓶内形成固定形状的水凝胶层；往瓶内水凝胶层加入0.5g半胱氨酸甲酯水溶液(浓度为10%)，水凝胶层溶解，呈现出可流动状态。水凝胶状态的前后变化，如附图1所示。
实施例2
（1）将10g交联剂（i）、10g1‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酰胺丙基内盐、200g2-丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、20g过硫酸铵、1g四甲基乙二胺加入到2000g去离子水中，得到水凝胶预聚液；
（2）将水凝胶预聚液在30℃条件下聚合，反应时间为30h，得到可溶性两性离子水凝胶。
其中，含有巯酯基团的交联剂（i）分子量为2000da，分子结构结构为：：
将固化之后的可溶性水凝胶敷料与半胱氨酸甲酯水溶液水溶液（1%）接触，可溶性水凝胶敷料由凝胶结构转变为可溶解状态。
实施例3
（1）将10g交联剂（i）、2000g1-羧基-n,n-二甲基-n-丙烯酸甲酯丙基内盐、10g丙烯酸、20g过硫酸钠、20g亚硫酸氢钠加入到2000g去离子水中，得到水凝胶预聚液；
（2）将水凝胶预聚液在10℃条件下聚合，反应时间为48h，得到可溶性两性离子水凝胶。
其中，含有巯酯基团的交联剂（i）分子量为4000da，分子结构结构为：
将固化之后的可溶性水凝胶敷料与半胱氨酸甲酯水溶液（5%）接触，可溶性水凝胶敷料由凝胶结构转变为可溶解状态。
实施例4
（1）将10g交联剂（i）、150gn,n-二甲基-n-甲基丙烯酰胺基丙基-n,n-二甲基-n-丙烷磺酸内盐、50gn-异丙基丙烯酰胺、4g过硫酸铵、4g硫代硫酸钠加入到500g去离子水中，得到水凝胶预聚液；
（2）将水凝胶预聚液在60℃条件下聚合，反应时间为4h，得到可溶性两性离子水凝胶。
其中，含有巯酯基团的交联剂（i），其分子结构为：
将固化之后的可溶性水凝胶敷料与半胱氨酸乙酯水溶液（20%）接触，可溶性水凝胶敷料由凝胶结构转变为可溶解状态。
实施例5
（1）将10g交联剂（i）、500g4‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酸甲酯丙基内盐、100g3-磺酸丙酯钾盐、20g过硫酸钾、6g四甲基乙二胺加入到1000g去离子水中，得到水凝胶预聚液；
（2）将水凝胶预聚液在90℃条件下聚合，反应时间为1h，得到可溶性两性离子水凝胶。
其中，含有巯酯基团的交联剂（i），其分子结构为：
将固化之后的可溶性水凝胶敷料与半胱氨酸乙酯水溶液（50%）接触，可溶性水凝胶敷料由凝胶结构转变为可溶解状态。