本发明涉及无定形托伐普坦领域，特别是涉及一种无定形托伐普坦的生产方法。
背景技术：
托伐普坦是一种由日本大冢制药公司开发的口服非肽类加压素v2受体拮抗剂，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：samsca，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。
托伐普坦化学名：n-[4-[(5rs)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：
根据bcs分类，托伐普坦属于iv类，即低溶低渗药物。在制剂研究过程中发现该化合物无定形的溶出度明显优于晶型化合物。现有托伐普坦晶体的制备方法是通过将托伐普坦与羟丙基纤维素1∶1的重量比溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物。上述非晶形组合物，由于含有特定辅料，大大限制了后期的制剂研究，并不利于产品的推广。中国专利cn103880747中提及无定形托伐普坦的制备方法，该方法不使用额外辅料，更易于操作。
技术实现要素：
发明人前期重复了中国专利cn103880747中提及无定形托伐普坦的制备方法，在该专利公开的生产规模下，确实能够制备得到无定形托伐普坦，但是意外地发现，将其方法放大生产后，最终获得的却是托伐普坦的无定形和晶体形态的混合物(参见本发明参考例1、2)。
为了克服上述意外发现的不足，发明人通过大量的实验筛选和对比，最终得到了一种更适合生产放大的方法来制备无定形托伐普坦，该方法能够使制备的无定形托伐普坦质量更稳定。
具体地，本发明提供了一种无定形托伐普坦的生产方法，包括以下步骤：
a.将以溶剂ⅰ为溶剂的托伐普坦溶液与溶剂ⅱ混合，析出固形物，其中，溶剂ⅰ为托伐普坦的良性溶剂，溶剂ii为托伐普坦的不良溶剂；
b.取经步骤a的固形物，用溶剂ⅲ洗涤，再分散至溶剂iv中制成混悬物，后经冷冻干燥，得无定形托伐普坦；溶剂ⅲ、iv为托伐普坦的不良溶剂。
本发明中，所述溶剂ⅲ、iv不仅为托伐普坦的不良溶剂，并且适宜于冷冻干燥。
“以溶剂ⅰ为溶剂的托伐普坦溶液”，其来源可以是通过常规溶液配制方式制备，也可以是通过现有技术在制备托伐普坦的过程中，获得的含有高纯度托伐普坦的溶液。
如果通过常规溶液配制方式制备，则需要以固体托伐普坦为原材料，该原材料可以是托伐普坦的晶型化合物，也可以是托伐普坦混晶，所述混晶包括多种晶型的混合，也包括无定形与晶型物的混合。
本发明中所述高纯度，是指满足色普级或药品级纯度要求。
本发明一个具体实施方式中，在冷冻干燥之前的所有步骤都可以使用现有技术的方法，如中国专利cn103880747。
托伐普坦的良性溶剂在本发明中就是指对托伐普坦溶解性好的溶剂，反之为托伐普坦的的不良溶剂。
其中，所述溶剂ⅰ选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种的混合物。
其中，所述溶剂ⅱ选自水、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种混合物。
当然，为了使得目标产物尽量多的析出，选择溶剂i与溶剂ii之间的尽量互溶，才有利于固形物的析出。
其中，所述溶剂ⅲ、iv为水。
进一步地，所述溶剂ⅰ选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的一种或多种混合物，更进一步为甲醇或乙醇。
进一步地，所述溶剂ⅱ选自水、正己烷、石油醚，优选为水或正己烷。
进一步地，步骤a中，托伐普坦溶液不冷却或冷却后加入到溶剂ⅱ中，加入过程或/和固形物析出过程中伴随搅拌。搅拌速度可以根据本领域常规认识进行适当的调节，可以是慢速搅拌，也可以是快速搅拌。
本发明中，可以将托伐普坦溶液快速加入到溶剂ⅱ中。上述“快速加入”是指快速滴加或直接快速倾倒，快速滴加时间或倾倒时间为0～10分钟(不包括0分钟)。其中，所述冷冻干燥条件为降温15～45分钟至-35～-55℃；维持-35～-55℃1～3小时；维持-35～-55℃减压抽真空10～30分钟至10～25pa；10～25pa条件下升温50～70分钟至-6～-16℃；维持-6～-16℃，10～25pa，10～20小时；50～70分钟减压抽真空至3～7pa，同时升温至30～50℃；维持30～50℃，4～6pa，4～7小时。
本发明一个具体实施方式中，冷冻干燥条件为降温30分钟至-45℃；维持-45℃2小时；维持-45℃减压抽真空20分钟至15～20pa；15～20pa条件下升温60分钟至-10℃；维持-10℃，15～20pa，15小时；60分钟减压抽真空至5pa，同时升温至40℃；维持40℃，5pa，6小时。
本发明一个具体实施方式中，冷冻干燥条件为降温45分钟至-55℃；维持-55℃1小时；维持-55℃减压抽真空10分钟至10～15pa；10～15pa条件下升温70分钟至-16℃；维持-16℃，10～15pa，10小时；70分钟减压抽真空至7pa，同时升温至30～35℃；维持30～35℃，4pa，7小时。
本发明一个具体实施方式中，冷冻干燥条件为降温15分钟至-35℃；维持-35℃3小时；维持-35℃减压抽真空30分钟至20～25pa；20～25pa条件下升温50分钟至-6℃；维持-6℃，20～25pa，20小时；50分钟减压抽真空至3pa，同时升温至45～50℃；维持45～50℃，6pa，4小时。
步骤a析出固形物后，可以采用常规手段将固形物与溶剂分离，常规方法包括但不限于过滤或离心。
其中，所述托伐普坦晶型化合物与溶剂ⅰ的比为1g:5～50ml，本发明一个具体实施方式中，该比例可以选自1g:10～16ml，例如1g:10ml、1g:11ml、1g:12ml、1g:13ml、1g:14ml、1g:15ml、1g:16ml。
其中，所述溶剂ⅱ体积为溶剂ⅰ体积的0.5～15倍，进一步选自0.5-5倍。本发明一个具体实施方式中，该比例可以选自2～3倍。
其中，所述溶剂ⅱ的温度为0～10℃，本发明一个具体实施方式中，该比例可以选自自0～6℃，例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃。
其中，所述与溶剂ⅱ混合后继续搅拌的时间为0～15分钟。
上述数值的合理误差范围，也应当包括在本发明的保护范围以内。
在本发明研究证实，按照中国专利cn103880747的方法在放大生产后可以制备无定形托伐普坦，但是从各实施例及参考例可以看出，不同的条件，对无定形托伐普坦的生成有一定的影响。
与现有技术相比，在具有良好收率的条件下，本发明在经过溶解阶段和析出阶段后，采用冷冻干燥，使得所制备的无定形托伐普坦质量更稳定，抑制了转晶现象发生，说明本发明方法更适合放大生产，对该药物的推广能起到更积极的作用。
附图说明
图1为本发明参考例1所制得托伐普坦的xrd图；
图2为本发明参考例1所制得托伐普坦的dsc图、tga图；
图3为本发明参考例2所制得托伐普坦的xrd图；
图4为本发明参考例2所制得托伐普坦的dsc图、tga图；
图5为本发明无定形托伐普坦的xrd图；
图6为本发明无定形托伐普坦的dsc图、tga图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及参考例、实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明具体实施方式中采用托伐普坦为原材料制备托伐普坦溶液后，再制备无定形托伐普坦。
托伐普坦原材料可以通过购买市售产片获得，也可以参照现有技术制备，例如如下工艺：
向50l双层玻璃反应釜中加入4.48l二氯甲烷和18.24l乙醇，搅拌下加入3.2kg7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮，反应物悬浮搅拌，控制温度为15～25℃，分多批次缓慢加入230.4g硼氢化钾，控制温度为20～25℃搅拌5小时，滴加0.5％的盐酸水溶液10l终止反应，让混合物在20～25℃搅拌1小时，随后冷却保持0～5℃搅拌4小时，过滤固体，50～60℃减压干燥至恒重，得到托伐普坦2944g，其熔点为223～225℃。
400-mhz1hnmr(dmso-d6)：δ＝1.48(m，1h)，1.77(d，1h)，1.96(m，1h)，2.10(d，1h)，2.37(s，6h)，2.68(t，1h)，4.64(d，1h)，4.91(d，1h)，5.72(m，1h)，6.75(d，1h)，6.77(t，1h)，7.04(d，1h)，7.28(m，3h)，7.36(m，1h)，7.41(d，1h)，7.53(d，1h)，7.59(s，1h)，10.27(s，1h)。
参考例1
向1l反应瓶中加入500ml甲醇、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，获得甲醇－托伐普坦溶液，搅拌下自然冷却至35℃备用。
向5l反应瓶中加入1.5l预先冷却好的水(温度为5℃)，快速搅拌下，倾倒入上述托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，倾倒完毕后，继续搅拌5分钟，过滤，50℃减压干燥至恒重，得45.7g托伐普坦。
参考例2
向10l反应瓶中加入5l甲醇、500g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，获得甲醇－托伐普坦溶液，搅拌下自然冷却至35℃备用。
向50l双层玻璃反应釜中加入15l预先冷却好的水(温度为5℃)，快速搅拌下，倾倒入上述托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，倾倒完毕后，继续搅拌5分钟，过滤，50℃减压干燥至恒重，得460g托伐普坦。
对上述参考例所制得托伐普坦进行晶型检测，xrd检测两个实施例所得产品均无明显特征峰；进一步进行热分析检测，参考例1(中国专利cn103880747小试)所制得样品仅在分解温度有明显的吸热峰，显示该样品为纯净的无定形，而参考例2(放大生产)所得样品在分解温度前有两个明显的吸热峰，表明该样品中含有晶体托伐普坦，只是其量较小，所以在xrd检测中无明显特征峰。研究表明，采用溶解、析出、普通减压干燥的工艺在量较小的时候，能制得纯无定形托伐普坦，但当投料量放大后，所得产品中就会混有晶体托伐普坦，说明中国专利cn103880747的工艺中有部分工艺条件不适合放大生产。
实施例1
向10l反应瓶中加入9l丙酮、300g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，获得丙酮-托伐普坦溶液，搅拌下自然冷却至25℃备用。
向50l双层玻璃反应釜中加入36l预先冷却好的正己烷(温度为4℃)，快速搅拌下，5分钟内，向正己烷快速滴加上述丙酮-托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，滴加完毕后，继续搅拌15分钟，过滤，并用600ml水洗涤滤饼，再次过滤后，将所得滤饼转移至装有4.5l水的反应瓶中，搅拌5分钟使其成为均匀的混悬液后，将所得混悬液转移至冻干盘冷冻干燥，得252g无定形托伐普坦。
实施例2
向20l反应瓶中加入10l甲醇、1kg托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，获得甲醇－托伐普坦溶液备用。
向50l双层玻璃反应釜中加入30l预先冷却好的水(温度为5℃)，快速搅拌下，倾倒入上述托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，倾倒完毕后，继续搅拌10分钟，离心，并用2l水洗涤滤饼，再次离心后，将所得滤饼转移至装有5l水的反应瓶中，搅拌5分钟使其成为均匀的混悬液后，将所得混悬液转移至冻干盘冷冻干燥，得924g无定形托伐普坦。
实施例3
向10l反应瓶中加入8l乙醇、500g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，获得乙醇-托伐普坦溶液，搅拌下自然冷却至40℃备用。
向50l双层玻璃反应釜中加入20l预先冷却好的水(温度为6℃)，快速搅拌下，10分钟内，快速滴加入上述乙醇-托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，滴加完毕后，继续搅拌15分钟，离心，并用1l水洗涤滤饼，再次离心后，将所得滤饼转移至装有2.5l水的反应瓶中，搅拌5分钟使其成为均匀的混悬液后，将所得混悬液转移至冻干盘冷冻干燥，得468g无定形托伐普坦。
实施例4
向20l反应瓶中加入15l乙酸乙酯、3l二氯甲烷、500g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，得到混合溶液，搅拌下自然冷却至35℃备用。
向100l双层玻璃反应釜中加入54l预先冷却好的石油醚(温度为0℃)，快速搅拌下，倾倒入上述混合溶液，立刻析出大量固体，继续搅拌5分钟，过滤，并用1l水洗涤滤饼，再次过滤后，将所得滤饼转移至装有8l水的反应瓶中，搅拌5分钟使其成为均匀的混悬液后，将所得混悬液转移至冻干盘冷冻干燥，得434g无定形托伐普坦。
上述实施例中冷冻干燥条件均为初始降温30分钟至-45℃；并维持-45℃2小时；然后维持-45℃减压抽真空20分钟至15～20pa；15～20pa条件下升温60分钟至-10℃；维持-10℃、15～20pa15小时；60分钟减压抽真空至5pa，同时升温至40℃；维持40℃、5pa6小时。
本发明还可以用二甲亚砜或者二甲亚砜与实施例1～4中用到的溶剂ⅰ的混合物来溶解托伐普坦晶型化合物，还可以用正庚烷、环己烷、乙醚、异丙醚代替实施例1～4中用到的溶剂ⅱ来使溶液中的固体析出。
图1～4是本发明参考例所制备的托伐普坦xrd、dsc、tga图谱；图5～6是本发明制备的无定型托伐普坦的xrd、dsc、tga图谱。结合xrd和热分析图谱比较可以看出，采用现有技术中的方法进行放大生产后，其产品为无定形和晶型的混合物，说明有转晶现象发生；而本发明方法进行大生产，无定形产品的稳定性较好，有效的抑制了原有工艺的转晶现象。
另外，从上述实施例可以看出，本发明方法放大生产后的得率较高。
尽管这里参照本发明的多个解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开、附图和权利要求的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。