本发明属于药物设计及合成领域，涉及一种2-吡啶衍生物取代的咪唑类化合物及其在防治骨质疏松药物中的应用。技术背景骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。骨质疏松是老年人最常见的疾病。在美国和西方国家中，在年龄超过55岁绝经后的女性中，有一半的人患程度不同的骨质疏松症，而在65岁以上的老年人中患骨质疏松者高达95%以上。随着科学的发展和人类的进步，人均寿命不断延长，老年人口迅速增加，骨质疏松的发病率也随着出现迅速的增加。预计至2050年全世界65岁以上的老年人将由目前3.23亿增加到15.55亿，届时骨质疏松导致髋骨骨折发生人数也将由目前的166万增加到626万，其中亚洲、拉丁美洲、中东和非洲国家的患者将占70%以上。骨质疏松造成了巨大的社会和经济负担，构成了一个严重的全球性问题，已经引起世界各国的极大关注。老龄化社会的到来使骨质疏松的发生率日趋增高，严重威胁人们的生活质量。我国北京、上海和成都3市的骨质疏松流行病学调查结果显示，60-69岁年龄段骨质疏松的发生率女性与男性分别为60%和30%左右。我国人口基数大，骨质疏松患者已达6000万～8000万例，这给家庭和社会带来严重的负担。另据统计2000年全国65岁以上的人有1.3亿，占全国人口的10.7%，已成为典型的老年型国家。而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占90%，而髋骨骨折的病人在1年内将有12%～40%死于各种合并症。在存活者中也有50%的人行动不便。这不但给病人造成了严重的身心摧残，同时也给家庭和社会增加了巨大的人力及财力负担。因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题。破骨细胞是一种起源于造血干细胞的终末分化多核巨噬细胞，是骨代谢中唯一参与骨吸收的细胞，它在骨组织这个微环境中由骨髓来源的部分外周血（脾）单核细胞和单核巨噬破骨前体细胞融合而成。骨重塑中的关键环节为破骨细胞的骨吸收，其在稳定正常的骨动态平衡过程中是非常重要的。抗骨吸收药物中一些药物如双膦酸盐类、降钙素即围绕破骨细胞展开，通过抑制破骨细胞的活性来降低骨吸收来预防或治疗骨质疏松。技术实现要素：本发明的目的之一在于提供一种2-吡啶衍生物取代的咪唑类化合物，其结构式如下：。本发明的另一目的在于提供一种所述化合物在抑制破骨细胞增值药物中的应用。本发明的另一目的在于提供一种所述化合物在制备预防和/或治疗骨质疏松药物中的应用。本发明的另一目的在于提供一种所述2-吡啶衍生物取代的咪唑类化合物的合成路线为：。进一步的，其具体合成步骤为：1）3-苯基-1-丙醇（化合物1）与对甲苯磺酰氯低温下发生磺酰化反应生成甲磺酸3-苯基丙酯（化合物2）；2）化合物2再与1-(3-羟基呋喃-2-基)乙-1-酮在无机碱存在下加热反应生成1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮（化合物3）；3）化合物3与吡咯烷酮氢溴酸盐发生羰基α-碳的溴代反应生成2-溴-1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮（化合物4）；4）化合物4发生胺的取代反应生成1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-2-(吡啶-2-基氨基)乙烷-1-酮（化合物5）；5）化合物5与2-氟烟酰氯发生胺的酰基化反应生成2-氟-n-(2-氧代-2-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙基)-n-(吡啶-2-基)烟酰胺（化合物6）；6）化合物6再发生环化反应生成2-氟-3-(4-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1h-咪唑-2-基)吡啶（化合物7）。进一步的，合成步骤1）中低温范围是0~10℃，优选0℃。进一步的，合成步骤2）中用到的无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾，优选碳酸钾。进一步的，合成步骤2）中的加热温度为50℃-100℃，优选85℃。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式实施例：1-1甲磺酸3-苯基丙酯的合成：将3-苯基-1-丙醇（化合物1）(2.72g，20mmol)溶于二氯甲烷(dcm)(25ml)中，加入三乙胺(tea)(4.05g，40mmol)得到混合物，然后将混合物冷却至0℃。在搅拌下，向该混合物中缓慢加入对甲苯磺酰氯(mscl)(5.72g，30mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌1小时(直到通过hplc检测反应完成)。除去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用etoac(3×30ml)萃取并用碳酸氢钠溶液和水进行洗涤，然后在真空中除去溶剂后得到甲磺酸3-苯基丙酯（化合物2），3.86g，产率90.0%。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.82(m,2h),2.77(t,2h),3.16(s,3h),4.02(t,2h),7.15-7.26(m,5h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:29.65,34.34,37.81,67.65,126.17,128.33,129.22,142.31.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:215[m+1]。1-21-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮的合成：将上述合成步骤1-1得到的化合物2(3.86g，18.01mmol)溶于无水n，n-二甲基甲酰胺(dmf)(25ml)中，然后加入1-(3-羟基呋喃-2-基)乙-1-酮(2.27g，18.01mmol)和碳酸钾(7.47g，54.03mmol)。将混合物在85℃下加热18小时(直到通过hplc检测反应完成)，然后将其冷却至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中，用乙酸乙酯萃取用碳酸氢钠溶液和水进行洗涤，在真空中除去溶剂后，将残余物通过快速色谱纯化得到类白色固体1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮（化合物3）3.91g，产率88.9%。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.05(m,2h),2.66(s,3h),2.77(t,2h),4.16(t,2h),6.28(d,1h),6.88(d,1h),7.15-7.26(m,5h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:24.66,29.95,34.34,70.26,111.03,126.17,128.33,129.22,137.15,142.31,146.41,152.18,193.54.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:245[m+1]。1-32-溴-1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮的合成：在0℃下，将合成步骤1-2得到的化合物3(3.91g，16.00mmol)溶于无水meoh(30ml)中，然后向此溶液中加入吡咯烷酮氢溴酸盐(6.26g，19.2mmol)。然后将反应混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌4小时，并使其升温至室温继续搅拌直至反应完成(通过tlc或hplc检测显示)。然后在真空中将溶剂除去，快速柱色谱分离得到4.48g黄色2-溴-1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮（化合物4）粉末，产率86.7%。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.05(m,2h),2.77(t,2h),4.16(t,2h),4.58(s,2h),6.25(d,1h),6.88(d,1h),7.15-7.26(m,5h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:29.95,32.52,34.34,70.26,111.03,126.17,128.33,129.22,134.87,142.31,146.41,150.86,191.83.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:323[m+1]。1-41-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-2-(吡啶-2-基氨基)乙烷-1-酮的合成：将2-氨基吡啶(0.94g，10mmol)溶于无水dmf(20ml)中，然后向溶液中加入diea(3.88g，30mmol)，搅拌一会后加入化合物4(3.23g，10mmol)，将反应混合物在氮气气氛下于室温下搅拌直至反应完成（通过tlc或hplc检测反应完成）。然后将反应混合物用冷水稀释，用乙酸乙酯萃取稀释液，将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂后得到所需要的产物1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-2-(吡啶-2-基氨基)乙烷-1-酮（化合物5），然后将粗品通过硅胶色谱法(2-4%meoh/dcm)进行纯化，获得较纯的化合物5，2.64g，产率78.5%。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.05(m,2h),2.77(t,2h),3.00(s,1h),4.16(t,2h),5.00(s,2h),6.22(d,1h),6.81(t,1h),6.88(d,1h),7.13(d,1h),7.15-7.26(m,5h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:29.95,34.34,46.62,70.26,108.84,110.44,111.03,126.17,128.33,129.22,136.64,138.85,142.31,146.41,149.77,156.49,158.35,182.94.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:337[m+1]。1-52-氟-n-(2-氧代-2-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙基)-n-(吡啶-2-基)烟酰胺的合成：在0℃下将化合物5(1.68g，5mmol)溶于无水dcm(20ml)中，然后向溶液中加入tea(1.52g，15mmol)，再缓慢加入2-氟烟酰氯(2.39g，15mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于0℃下搅拌3小时，随后使其升温至室温，继续搅拌直至反应完成（通过tlc或hplc检测反应完成）。然后减压蒸除溶剂，得到粗品2-氟-n-(2-氧代-2-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙基)-n-(吡啶-2-基)烟酰胺（化合物6），用丙酮和乙醇重结晶，得到1.90g精制后的化合物6，产率82.6%。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.04(m,2h),2.76(t,2h),4.15(t,2h),6.31(d,1h),6.42(s,2h),6.86(d,1h),7.13-7.24(m,5h),7.47(t,1h),7.69(t,1h),7.84(t,1h),8.47(d,1h),8.58(d,1h),8.62(d,1h),8.69(d,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:29.95,34.34,46.89,70.26,111.03,116.58,117.32,118.09,119.38,126.17,128.33,129.22,137.21,138.68,138.75,142.31,146.41,150.27,150.62,151.27,152.76,157.15,159.20,179.97.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:460[m+1]。1-62-氟-3-(4-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1h-咪唑-2-基)吡啶的合成：将上面得到的化合物6(1.90g，4.14mmol)溶于乙酸(17.68ml)中，然后在搅拌下向以上溶液中加入乙酸铵(6.57g，85.2mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠溶液中和。然后用etoac萃取后，再将其通过硅胶柱层析（4-6%meoh/dcm洗脱）纯化，得到产物2-氟-3-(4-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1h-咪唑-2-基)吡啶（化合物7）的类白色固体1.66g，产率91.2%。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:2.05(m,2h),2.77(t,2h),4.01(s,2h),6.03(d,1h),7.07(d,1h),7.14-7.25(m,6h),7.40(t,1h),7.90(d,1h),7.94-8.04(m,2h),8.37(d,1h),8.51(d,1h),8.86(s,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:29.95,34.34,39.35,70.26,110.25,117.01,120.76,123.60,125.34,126.17,127.39,128.33,129.22,133.51,135.39,139.48,142.30,142.31,146.12,149.00,149.03,151.97,152.25,155.19,158.53.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:441[m+1]。试验例1：对破骨细胞的增值抑制作用一、实验方法1、破骨细胞的分离培养拉颈处死出生24h内的wistar大鼠，蒸馏水清洗1min后，75%乙醇浸泡2min，分离股骨、胫骨和肱骨，仔细清除骨表面的软组织，剪除骨骺，骨干部分用α-mem培养液洗2次，放入冷的α-mem培养液内，用显微外科剪将骨干纵行剪开，用手术刀把骨髓腔内表面骨质轻轻刮入培养液内，再用圆头吸管轻轻吹打骨质碎片2min，将附着于碎骨片上的破骨细胞冲入培养液内，静置15s，吸取上层细胞悬液，制成细胞密度约为106个/ml的细胞悬液，接种于预置盖玻片的24孔细胞培养板内，置co2培养箱（5%co2，37℃）培养2h后，吸出培养孔内的培养液除去未贴壁的杂细胞，用预温的α-mem轻轻冲洗2次，进行分组并按照分组给药后继续培养，每48h换液50%。上述α-mem培养液购自hyclone公司。2、分组与给药实验分为待测药物组和对照组，待测药物组中用含有1μmol/l待测化合物（对应实施例中不同化合物）的α-mem培养液，对照组中用不含有1μmol/l待测化合物的α-mem培养液。3、破骨细胞形态观察48h后在倒置显微镜下对细胞进行活体观察，同时每个玻璃爬片随机取5个不同的200倍视野，计数多核细胞（3个或3个以上）的总数作为每个玻片上该时间点破骨（样）细胞总数。4、统计处理结果以mean±s.d.表示，所有数据采用spss16.0软件进行处理，多组比较用onewayanova方差分析，组间比较用q检验；两组比较用t检验。p<0.05为差异有统计学意义。5、实验结果表1破骨细胞计数（个/片，）分组个数对照组28.1±3.6化合物67.5±2.2*化合物72.8±1.2*注：与对照组比较，*p＜0.05由上表结果可以看出，实施例中所制备的各化合物与对照组相比，破骨细胞数量均有不同程度的减少，而且在倒置显微镜下对细胞进行活体观察发现对照组破骨细胞可见胞体很大，轮廓清晰，呈煎油蛋型、哑铃型、漏斗型、菜刀型等，有大量伪足向四周伸展，细胞核很多，一般为8～15个。而在实验组中化合物6和化合物7的破骨细胞均出现胞体缩小，伪足消失，核固缩等凋亡现象。说明实验组各化合物对破骨细胞的增值具有抑制作用。实施例2：对维甲酸造模大鼠骨质疏松的防治作用一、药物配制1、维甲酸溶液，精确称取维甲酸3.0g，加0.5%cmc-na溶液至200ml，得15mg/ml溶液，备用；2、依普黄酮溶液，取依普黄酮6.0g，加dmso12ml，加入0.5%cmc-na溶液至300ml，得20mg/ml溶液，备用；3、待测化合物溶液，由对应实施例中的化合物制备，精确称取0.3g，加dmso4ml，再加入0.5%cmc-na溶液至100ml，得3mg/ml溶液，备用。二、实验方法健康雌性sd大鼠，按体重随机分为4组，分别为对照组（n＝5），模型组（n＝10），阳性对照组（依普黄酮100mg/kg，n＝10），若干待测药物组（15mg/kg，n＝10）。实验开始后，每天上午除对照组外其他各组灌胃给予维甲酸75mg/kg（5ml/kg），对照组给予等体积0.5%cmc-na，下午阳性对照组和待测药物组分别给予相应药物溶液，对照组和模型组给予等体积0.5%cmc-na，连续2周。取动物的左侧股骨使用小动物骨骼强度测定仪（yls-16a小动物骨骼强度测定仪，淮北正华生物仪器设备有限公司）测定股骨的骨折断力，每个样本放置在仪器上的位置及方向保持一致；测定完毕后收集残骨，用生理盐水浸泡的湿纱布包裹，密封后于-20℃保存供测定骨钙和骨磷。骨钙、骨磷的灰法含量测定：室温自然解冻，烘箱中120℃烘烤12h，称骨干重（w1），再将骨置于600℃马福炉灰化3h，使骨呈白色块状，并称骨灰重（w2）。再将充分研磨的骨灰（0.1g）溶于过量（4ml）的3%hno3中，充分提取（放置2天并摇匀），灰法测定钙、磷含量。三、实验结果结果以mean±s.d.表示，所有数据采用spss16.0软件进行处理，多组比较用onewayanova方差分析，组间比较用q检验；两组比较用t检验。p<0.05为差异有统计学意义。表2本发明化合物对骨折断力及骨钙、骨磷的影响注：与模型组比较，*p＜0.05由上表结果可知，对维甲酸造模的大鼠，本发明化合物6和化合物7能够增加骨折断力的大小，并且升高骨钙和骨磷的含量，说明本发明化合物能够对骨质疏松具有预防和/或治疗作用，可以作为骨质疏松症新结构药物进行更加深入的研究和开发。当前第1页12