其中
hetar是五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子；
r1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
r2是被卤素取代的低级烷基；
r3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
y是
r4是低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或cn；
或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
目前已经发现，本发明的式i的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosisdutch-type)(hchwa-d)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarctdementia)、拳击手痴呆(dementiapugilistica)和唐氏综合征(downsyndrome)。
阿尔茨海默病(ad)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，ad表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(app)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的app，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。aβ肽来源于app的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，aβ肽产生自app。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(tm)外的app的胞外结构域从而产生app的c端片段(ctfβ)，其包含tm-和胞质结构域。ctfβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在tm内的若个相邻位置处剪切从而产生aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的aβ肽，例如aβ38、aβ40和aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(ps，包括ps1和ps2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(aph-1)和早老素增强子2(pen-2)。在
γ-分泌酶活性是aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据ad的淀粉样级联蛋白假说，aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗ad。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的aβ同种型如aβ38、aβ37等的增加，较短的aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(nsaids)和相关的类似物(weggen等，nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hchwa-d)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如有以下出版物：
morihara等，j.neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
jantzen等，j.neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
takahashi等，j.biol.chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
beher等，j.biol.chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
lleo等，naturemed.(自然医学)10(2004)1065-6
kukar等，naturemed.(自然医学)11(2005)545-50
perretto等，j.med.chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
clarke等，j.biol.chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
stock等，bioorg.med.chem.lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223
narlawar等，j.med.chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91
ebke等，j.biol.chem.(生物化学杂志)，286(2011)37181-86
hall等，progressinmed.chem.(医药化学进展)，53(2014)101-145。
对于式i的化合物，使用以下定义：
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语″被卤素取代的低级烷基″表示如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如cf3、chf2、ch2f、chfcf3、ch2chf2、ch2ch2f、ch2c(ch3)2cf3、ch2cf2cf3、ch(cf3)2、ch2cf3、(ch2)2cf3、(ch2)3cf3、ch(ch3)cf3、cf2cf3等。
如本文中使用的，术语″低级烷氧基″表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等，该基团经由o-基团连接。
如本文中使用的，术语″被卤素取代的低级烷氧基″表示如上所定义的烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如ocf3、ochf2、och2f、ochfcf3、och2chf2、och2ch2f、och2c(ch3)2cf3、och2cf2cf3、och(cf3)2、och2cf3、o(ch2)2cf3、o(ch2)3cf3、och(ch3)cf3、ocf2cf3等。
如本文中使用的，术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代，例如c(ch3)2oh。
术语″卤素″表示氯、碘、氟和溴。
术语“含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子的五元或六元杂芳基”选自由以下各项组成的组：
术语″药用酸加成盐″包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标是式i的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hchwa-d)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式i的化合物的药物。
本发明进一步的目标是式i的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个目标是式ia的化合物
其中
hetar是五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子；
r1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
r2是被卤素取代的低级烷基；
r3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
n-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-甲基-n-((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
n-((8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
n-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
n-((8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
2-(2-(((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-异丙基-n-((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
n-((8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-异丙基-n-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
n-((8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-异丙基-n-((8内)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-异丙基-n-((8内)-3-(3-甲基-1，2，4-
2-[2-[[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
8-异丙基-n-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(((s)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-异丙基-n-((8内)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(((s)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
n-((8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-异丙基-5-(((s)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-异丙基-n-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-
8-异丙基-n-[(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-
本发明的一个目标是式ib的化合物
其中
hetar是五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子；
r1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
r2是被卤素取代的低级烷基；
r3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
r4是低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或cn；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
2-(2-((3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
n-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-异丙基-n-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-((8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲腈
8-异丙基-n-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-[2-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺基]-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
2-[2-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺基]-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
2-[2-[4-(3-氯-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺基]-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
5-[[8-(1-羟基-1--[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-2-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲腈
8-异丙基-n-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
n-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-8-(三氟甲基)-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
n-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-8-(三氟甲基)-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的化合物可以如以下所述的通过方案1-6和通过实施例1-35制备。
本发明的式i的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)使下式的化合物
与中间体3的化合物反应，
得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义，并且
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式i的化合物的制备可以在连续或汇聚的合成路径中进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。进行反应和对所得产物进行纯化所需的能力对于本领域技术人员是已知的。除非相反地指明，在以下对方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式i的化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于显示在方案中的顺序，然而，取决于起始物料及其相应的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始物料是市售的或可以通过与以下给出的方法类似的方法、实施例中描述的方法或本领域中已知的方法制备。
特别地，式i的化合物可以按照下面根据方案1至8中任一个的标准方法制备。
方案1
根据方案1，本发明的式ia和ib的化合物及其药用盐可以通过通式2a和2b的胺和通式3的溴化物的偶联制备。此反应可以利用通常已知的程序，例如在热条件下或在催化条件(如例如钯(0)催化)下的置换反应，来完成。
可以用作制备式ia或ib的化合物的起始物料的通式3.1或3.2的溴-三唑并吡啶中间体可以按以下所述制备。
方案2：中间体3.1和3.2
方案3：中间体3.3和3.4
方案4：中间体3.5和3.6
采用与对于中间体3.3和3.4所述的相同序列(方案3)，由(2s)-1，1，1-三氟丙-2-醇代替2，2，2-三氟乙醇来制备中间体3.5和3.6。
方案5：中间体3.7
方案6中描述了用于中间体2a的合成途径。
方案6：中间体2：
因此，中间体2a可以由内消旋[(8-内)-3-氮杂-二环[3，2，1]辛-8-基]-氨基甲酸叔丁酯开始，通过保护基改性如在wo2012116965第37-38页中描述的保护基改性而合成。与杂环卤化物的偶联可以在热条件下在溶剂如乙醇或nmp中，在碱如et3n存在下或通过利用在催化条件(如例如钯(0)或铜(ii)催化)下的置换反应而完成。在用酸例如三氟乙酸去保护之后，可以获得中间体2a，其易于如方案1中所述与中间体3偶联。
以下通式的其他中间体2b要么是文献中已知的要么通过本领域已知的标准程序制备(实验部分)。
实施例1
5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3.1
2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
在0℃，向nah(60％，340mg，7.8mmol)在dmf(10ml)中的悬浮液中逐滴加入溶解在dmf(10ml)中的2，2，2-三氟乙醇(900mg，9mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌30分钟。将溶解在dmf(10ml)中的6-氯吡啶-2-胺(771mg，6mmol)逐滴加入至反应混合物，接着加入溴化铜(i)(8.61mg，60mmol)。将反应混合物在155℃加热3h，然后冷却至室温并分配在150ml的acoet和120ml的水之间。将有机层分离并用50ml的盐水洗涤3次。有机层用na2so4干燥，过滤，将溶剂在真空中除去并且粗产物通过急骤色谱(硅胶20g，洗脱剂在庚烷中的0％至25％etoac)纯化，得到所需的化合物，为淡黄色固体(344mg，29.8％)。mses+(m/z)：193(m+h)+。
步骤2
n-[[6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯
将在二
步骤3
5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将在乙醇和甲醇的混合物(各自6ml)中的n-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯(873mg，2.7mmol)在70℃用n-乙基二异丙胺(698mg，924μl，5.4mmol)和羟胺xhcl(197mg，2.84mmol)处理，然后将混合物在70℃加热3h。将溶剂在真空中除去，将剩余物分配在水(50ml)和acoet(50ml)之间。将有机层分离，用khco3(50ml)干燥，用na2so4干燥，过滤，然后将溶剂在真空中除去。粗产物通过柱色谱(硅胶20g，洗脱剂在庚烷中的0％至30％etoac)纯化，得到所需的化合物，为灰白色固体(402mg，64.1％)。mses+(m/z)：233.064(m+h)+。
步骤4
2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将在乙腈(15ml)中的溴化铜(ii)(577mg，2.58mmol)和亚硝酸叔丁酯(267mg，307μl，2.58mmol)在60℃逐滴用溶解在乙腈(7ml)中的5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(400mg，1.72mmol)处理。将反应在60℃再加热30分钟以完成反应。将混合物冷却至室温，将溶剂在真空中除去，将剩余物分配在水和acoet之间。将有机层分离，用na2so4干燥，过滤，然后将溶剂在真空中除去。粗产物通过柱色谱(硅胶20g，洗脱剂在庚烷中的0％至30％etoac)纯化，得到所需的化合物，为白色固体(372mg.72.9％)。hr-mses+(m/z)：295.96497(m+h)+。
中间体2.1
(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
n-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
在试管中并且在氩气下，向(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(1.57g，6.93mmol)在nmp(11ml)中的溶液中加入dipea(964mg，1.3ml，7.46mmol)，接着加入4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(1.5g，5.33mmol)。将小瓶在氩气下封闭并将反应混合物在150℃搅拌过夜。tlc和lc-ms显示反应完成。将反应混合物用30mlh2o稀释并用etoac(3x30ml)萃取。有机层用mgso4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶20g，洗脱剂在庚烷中的0％至70％etoac)纯化，得到标题化合物(1.375g，69.5％收率)。mses+(m/z)：372.2[(m+h)+]
步骤2
(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2，中间体2)，使用n-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.049g，2.82mmol)，在二氯甲烷中，在37％的hcl(1.68g，1.4ml，17mmol)存在下，制备该化合物。在使用饱和nahco3和dcm萃取之后获得标题化合物，为淡黄色固体(735mg，96％收率)。mses+(m/z)：272.2[(m+h)+]
步骤3，最后偶联
5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(44.4mg，150μmol)、(8-内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(40.7mg，150μmol)在1，4-二
hr-mses+(m/z)：487.16929[(m+h)+]
实施例2
n-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2.2
(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
((8-内消旋)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯
在250ml圆底烧瓶中，将4-甲基-6-硫代-3，6-二氢-2h-1，3-噻嗪-2-酮(cas97309-82-5，1.50g，9.42mmol)、(8-反式)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(cas847862-26-4，2.13g，9.42mmol)、4-甲基吗啉(2.86g，3.11ml，28.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11.5mg，94.2μmol)与二
步骤2
(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
在250ml圆底烧瓶中，将((8-反式)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(2.99g，9.24mmol)与二氯甲烷(180ml)合并，得到褐色溶液。加入盐酸(25％，10ml)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，加入水(50ml)并将混合物用氢氧化钠水溶液(4n)碱化。用二氯甲烷萃取和色谱(硅胶-nh2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.64g，80％)。ms：m/z＝224.2[m+h]+。
步骤3，最后偶联
n-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(44.4mg，150μmol)(实施例1的中间体3.1)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(33.5mg，150μmol)和二溴-(三叔丁基)-膦-钯(11.7mg，15μmol)，通过buchwald偶联获得标题化合物，为淡黄色胶状物(10mg，15.2％)。hr-ms：m/z＝438.14496[m+h]+。
实施例3
8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3.2.
2-溴-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
类似于实施例1的步骤1，由添加的2，2，2-三氟乙醇(1.19g，11.9mmol)、6-氟-3-甲基吡啶-2-胺(1g，7.93mmol)与nah(60％，450mg，10.3mmol)和溴化铜(i)(11.4mg，79.3μmol)制备标题化合物，为淡黄色油状物(1.4g，85.7％)，hr-ms：m/z＝207.07492[m+h]+。
步骤2
n-[[3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯
类似于实施例1的步骤2，由3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(0.7g，3.4mmol)、乙氧基羰基-异硫氰酸酯(445mg，3.4mmol)制备标题化合物，为淡黄色固体(1.01g，88.2％。hr-ms：m/z＝338.07937[m+h]+。
步骤3
8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1的步骤3，由n-[[3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯(1g，2.96mmol)、n-乙基二异丙胺(1.09g，5.88mmol)和羟胺xhcl(214mg，3.1mmol)制备标题化合物，为白色固体(740mg，100％)。hr-msm/z＝247.08058[m+h]+。
步骤4
2-溴-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1的步骤4，由8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(740mg，3.01mmol)、溴化铜(ii)(1.01g，4.51mmol)、亚硝酸叔丁酯(465mg，538μl，4.51mmol)制备标题化合物，为淡黄色固体(450mg，48.3％)。hr-ms309.9801(m+h)+。
步骤5，最后偶联
8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(46.5mg，0.15mmol)、(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(中间体2.1(实施例1))(40.7mg，0.15mmol)与二溴双(三-叔丁基膦基)二钯(i)在叔丁醇钠存在下，通过buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(31mg，41.3％)，hr-mses+(m/z)：501.18411[(m+h)+]。
实施例4
8-甲基-n-((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2.3
(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
n-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
在密封试管中，将(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.21mmol)溶解在etoh(10ml)中并加入4-氯-6-甲基嘧啶(869mg，6.63mmol)，接着加入三乙胺(894mg，1.23ml，8.84mmol)。将反应混合物在密封试管中在130℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。剩余物用20ml的二氯甲烷和20ml的水稀释。有机相用dcm(3x20ml)萃取，用mgso4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％etoac)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(496mg，71％收率)。
mses+(m/z)：319.2[(m+h)+]
步骤2
(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
向n-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，817μmol)在二氯甲烷(8ml)中的淡黄色溶液中加入tfa(931mg，629μl，8.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中浓缩。粗制物料通过离子交换柱(si-scx-2，10g，用meoh洗涤并用meoh(nh32m)释放)纯化，得到标题化合物(195mg，804μmol，98.5％收率)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。mses+(m/z)：219.2[(m+h)+]
步骤3，最后偶联
8-甲基-n-((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体3.2实施例3)(46.5mg，0.15mmol)、((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(32.7mg，0.15mmol)与二溴双(三-叔丁基膦基)二钯(i)在叔丁醇钠存在下，通过buchwald偶联制备标题化合物，为淡黄色泡沫(31mg，41.3％)，hr-mses-(m/z)：446.19194[(m-h)-]
实施例5
n-((8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2.4
(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
n-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)--3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体2.1步骤1(实施例1)，由在nmp(2ml)中的(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(120mg，530μmol)、dipea(137mg，185μl，1.06mmol)和2-氯-4-氟吡啶(76.7mg，583μmoll)制备标题化合物，为白色粉末。146.9mg，82％。mses+(m/z)＝338.2[(m+h)+]
步骤2
(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于中间体2.1(步骤2，实施例1)，由n[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(146.9mg，435μmol)在二氯甲烷中在37％hcl(257mg，214μl，2.61mmol)存在下制备标题化合物。获得的标题化合物为白色固体(89.9mg，378μmol，87％收率)mses+(m/z)：238.1[(m+h)+]
步骤3，最后偶联
n-((8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体3.2实施例3)(46.5mg，0.15mmol)、(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(35.7mg，0.15mmol)与二溴双(三-叔丁基膦基)二钯(i)在叔丁醇钠存在下，通过buchwald偶联制备标题化合物，为淡黄色泡沫(32mg，45.7％)，hr-mses+(m/z)：467.15777[(m+h)+]
实施例6
n-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2.5
(8-内)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
n-[(8-内)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体2.1，步骤1(实施例1)，由(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(890mg，3.93mmol)在nmp(1.43ml)、dipea(1.02g，7.87mmol)和4-氟-2-甲氧基吡啶(0.5g，436μl，3.93mmol)制备标题化合物，为白色泡沫，480mg，36.6％。mses+(m/z)：334.2[(m+h)+]。
步骤2
8-内)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于中间体2.1(步骤2，实施例1)，利用((8-内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.44mmol)在二氯甲烷中在tfa(821mg，7.2mmol)存在下制备标题化合物。获得的标题化合物为白色固体(336mg，70％收率)。mses+(m/z)：234.2[(m+h)+]
步骤3，最后偶联
n-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体3.2实施例3)(30mg，96.8μmol)、8-内)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(22.6mg，96.8μmol)与二溴双(三-叔丁基膦基)二钯(i)在叔丁醇钠存在下，通过buchwald偶联制备标题化合物，为白色泡沫(27.6mg，61.7％)，hr-mses+(m/z)：463.2069[(m+h)+]
实施例7
n-((8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2.6
(8-内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
n-[(8-内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体2.1，步骤1(实施例1)，由(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(700mg，3.09mmol)、在乙醇(42ml)中的3，5-二氯哒嗪(691mg，4.64mmol)与三乙胺(1.25g，12.4mmol)在85℃搅拌3h、然后在室温搅拌60h制备标题化合物，为黄色固体，923mg，88％。mses+(m/z)：339.2[(m+h)+]。
步骤2
(8-内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于中间体2.1(步骤2，实施例1)，由n-[(8-内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(923mg，2.72mmol)在二氯甲烷中在37％的hcl(1.61g，16.3mmol)存在下制备标题化合物。获得的标题化合物为褐色固体(651mg，100％收率)mses+(m/z)：239.1[(m+h)+]
步骤3，最后偶联
n-((8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体3.2，实施例3)(28mg，90.3μmol)、((8-内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(21.6mg，90.3μmol)与pd2(dba)3.chcl3(8.39mg，8.11μmol)在叔丁醇钠和q-phos存在下，在微波中在120℃中耗时20min，通过buchwald偶联制备标题化合物。其作为白色固体获得(15.5mg，36.7％收率)。hr-mses+(m/z)：468.1533[(m+h)+]。
实施例8
2-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
中间体3.3
2-[2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
步骤1
2-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
在氩气氛下，向2-氨基-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(5.0g，26.89mmol)在dmf(40ml)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(4.5g，40.3mmol)、2，2，2-三氟-乙醇(5.4g，53.8mmol)，接着加入溴化铜(i)(0.36g，2.7mmol)。将反应混合物加热至120℃达48小时。tlc和lc-ms显示反应完成。将反应混合物分配在水(100ml)和etoac(100ml)之间，将有机层分离，水层用etoac(2x50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml，3次)洗涤并将其用na2so4干燥并在真空下浓缩，得到粗制物料。将其通过利用在己烷中的0-10％etoac的急骤色谱纯化，得到2-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.8g.12％)，为灰白色半固体。mses+(m/z)：251.1[(m+h)+]。
步骤2
2-[2-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]丙-2-醇
在-25℃向2-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.6g，6.4mmol)在thf(40.0ml)中的搅拌溶液中，加入甲基溴化镁(20ml)并在25℃搅拌18h。tlc监测指示形成所需产物连同其他杂质。反应物料通过冰水50ml)猝灭，水层通过乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并将其用na2so4干燥并在真空下浓缩，得到粗制剩余物。将其利用急骤色谱(在己烷中的0-100％etoac)纯化，得到2-[2-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]丙-2-醇(1.2g.75％)，为褐色半固体。mses+(m/z)：251.1[(m+h)+]。
步骤3
n-{[3-(2-羟基丙-2-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基硫代甲酰基}氨基甲酸乙酯
向2-[2-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]丙-2-醇(650mg，2.6mmol)在二
步骤4
2-[2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
向n-{[3-(2-羟基丙-2-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基硫代甲酰基}氨基甲酸乙酯(1.1g，2.89mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌溶液中，加入羟胺盐酸盐(500mg，7.2mmol)和dipea(2.0ml，11.6mmol)进入反应物料中并在80℃回流4h。将反应物料在真空下浓缩，得到粗产物，将其通过急骤柱色谱(利用在己烷中的0-50％etoac)纯化，得到2-[2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇(570mg，52％，两步骤收率)，为灰白色固体。mses+(m/z)：290.8[(m+h)+]。
步骤5
2-[2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
在0℃，向2-[2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇(450mg，1.55mmol)在47％hbr(2.5ml)中的搅拌溶液中加入亚硝酸钠(215mg，3.10mmol)进入反应物料中达10min。将反应物料搅拌20min，之后加入cubr2(522mg，2.33mmol)并在25℃搅拌17h。向粗制物料中加入水(25ml)并且反应物料通过10％nahco3(25ml)中和，并且水层用etoac(3次，25ml)萃取。合并的有机层用5％氢氧化铵溶液(3x20ml)洗涤。将其用na2so4干燥，接着在真空下浓缩，得到粗制剩余物，将其通过急骤柱色谱纯化，得到2-[2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇(275mg，50％)，为灰白色固体。mses+(m/z)：355.7[(m+h)+]。
步骤6，最后偶联
2-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
类似于实施例1，由2-[2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇(35mg，98.8μmol)、(8-内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(26.8mg，9.88umol)与pd2(dba)3.chcl3(9.05mg，9.88μmol)在叔丁醇钠和xanthphos存在下，在微波中在120℃历时20min，通过buchwald偶联制备标题化合物。其作为白色固体获得(7.6mg，14.1％收率)。hr-mses+(m/z)：545.2104[(m+h)+]。
实施例9
2-(2-(((8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨
基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
类似于实施例1，由2-[2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇(40mg，113μmol)(中间体3.3，实施例8)、(8-内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(24.7mg，113μmol)(中间体2.3，实施例4)与pd2(dba)3.chcl3(10.3mg，11.3μmol)在叔丁醇钠和xanthphos存在下，在微波中在120℃历时20min，通过buchwald偶联制备标题化合物。其作为淡黄色胶状物获得(8mg，14.4％收率)。hr-mses+(m/z)：492.2338[(m+h)+]。
实施例10
2-(2-((3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
中间体2.7
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺
如通过k.m.boy等在wo2015/153709a1中所述的制备标题化合物。
偶联步骤：
2-(2-((3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
类似于实施例1，由2-[2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇(40mg，113μmol)(中间体3.3，实施例8)和3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(27.1mg，113μmol)与pd2(dba)3.chcl3(10.3mg，11.3μmol)在叔丁醇钠和xanthphos存在下，在微波中在120℃历时20min，通过buchwald偶联制备标题化合物。其作为灰白色固体获得(12mg，20.7％收率)。hr-mses+(m/z)：514.21641[(m+h)+]。
实施例11
8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3.4
2-溴-8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
2-溴-8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
在0℃，向2-[2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇(0.65g)(实施例8的中间体3.3)在tfa(2.0ml)中的搅拌溶液中，加入三乙基硅烷(1.1ml，7.0mmol)进入反应物料中。将反应物料在25℃搅拌24h直至tlc/crudelcms监测指示反应完成。将混合物在真空中蒸发，得到粗制剩余物。向该粗制剩余物中加入水(20ml)，粗制物料通过10％nahco3(20ml)中和并用etoac(3次，50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50m1)洗涤，用na2so4干燥，过滤，并且将溶剂在真空中蒸发，得到粗产物，将其通过急骤柱色谱纯化，得到标题化合物(0.36g，49％)，为灰白色固体。hr-mses+(m/z)：339.7[(m+h)+]。
步骤2，偶联步骤
8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-n-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，88.7μmol)、((8-内)-8-甲基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(25.3mg，88.7μmol)(中间体2.1，实施例1)与pd2(dba)3.chcl3(8.12mg，8.87μmol)在叔丁醇钠和xanthphos存在下，在微波中在120℃历时20min，通过buchwald偶联制备标题化合物。其作为灰亮色(off-light)泡沫获得(12.4mg，26.4％收率)。hr-mses+(m/z)：529.2168[(m+h)+]。
实施例12-21
根据实施例11步骤2中描述的偶联过程，由包含在下表中且在下文描述的相应的中间体3.4和中间体2，通过buchwald偶联已经制备了另外的衍生物：
在实施例17中21的上表中采用的中间体的合成：
实施例17中使用的中间体2.8
(8内)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
((8-内)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯
将((8内)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(4.314g，12.1mmol)(实施例7、步骤1的物料)部分地溶解在1501的甲醇中。将小瓶用氩气吹洗。逐滴加入25在甲醇(7.94g，8.4ml，36.7mmol)中的甲醇钠溶液，将小瓶再次用氩气吹洗并封闭。将反应混合物在85℃搅拌过夜。lc/ms显示仍然有起始物料。将反应混合物冷却至室温。加入25％在甲醇(2.65g，2.8ml，12.2mmol)中的甲醇钠溶液并将反应混合物在85℃再搅拌六天。将反应混合物冷却至室温，然后吸附在isolutehm-n上并利用在庚烷中的etoac0-100％在120g的硅胶上进行层析。将所有含产物的级分合并并浓缩，得到标题化合物(2.423g，7.25mmol，59.9％收率)，为灰白色固体。mses+(m/z)：335.2[(m+h)+]。
步骤2
(8内)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
将((8-内)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.5mmol)和tfa(3.4g，2.3ml，29.9mmol)在dcm(10ml)中合并。将反应混合物在室温搅拌1h。lcms检查显示大部分转化为产物。将反应混合物在高真空下蒸发，再溶解在dcm中并用饱和k2co3水溶液洗涤一次。水层用dcm萃取两次。水相用meoh：dcm5％再萃取6次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到(标题化合物(338mg，1.44mmol，96.5％收率)，为灰白色固体。ms(esi)：m/z＝235.2[m+h]+。
实施例18中使用的中间体2.9
(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
步骤1
n-[(8-内)-3-氰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
向(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.77mmol)在乙醇(etoh)(8ml)中的淡黄色溶液中加入碳酸氢钠(163mg，1.94mmol)，接着加入溴化氰(206mg，102μl，1.94mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。tlc和lc-ms显示反应完成。将悬浮液过滤并用一些乙醇洗涤。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，25g，在庚烷中的0％至100％etoac)纯化，得到标题化合物，为淡黄色粉末(376mg，1.5mmol，84.6％收率)。mses+(m/z)：252.2[(m+h)+]。
步骤2
(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
向((8-内)-3-氰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.39mmol)在乙醇(5ml)中的淡黄色溶液中，加入n-羟基乙脒(124mg，1.67mmol，eq：1.2)。然后加入溶解在乙醇(1.5ml)中的氯化锌(228mg，1.67mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时，加入37％hcl(348μl，4.18mmol)并将混合物在60℃再搅拌4小时。lc-ms显示反应完成。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将剩余物用25ml饱和碳酸钠nahco3水溶液吸收并用dcm(3x25ml)萃取。有机层用na2so4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，10g，在dcm中的0％至10％meoh，在结束时使用在meoh中的7mnh3)纯化，得到标题化合物，为灰白色粉末(242mg，1.16mmol，83.4％收率)。mses+(m/z)：209.1[(m+h)+]。
实施例19中使用的中间体2.01
3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺
标题化合物如由k.h.baumann等在专利us2009/215759a1中所述制备。
实施例20中使用的中间体2.02
5-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲腈
该物料如由k.h.baumann等在专利us2009/181965a1中所述制备。
实施例21中使用的中间体2.03
3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯胺
该化合物的合成由h.j.gijsen等在专利wo2010/89292a1，2010中描述。
实施例22
2-[2-[[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
中间体3.5
2-[2-溴-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
步骤1
2-氨基-6-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向2-氨基-6-氯-烟酸甲酯(2g，10.75mmol)在dmf(10.0ml)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(3.01g，26.88mmol)和(2s)-1，1，1-三氟丙-2-醇(2.45g，21.50mmol)，接着加入cu(i)br(0.71g，5.37mmol)。反应混合物在120℃搅拌48h。tlc/lc-ms指示形成所需产物。反应混合物通过硅藻土(celite)过滤并用乙酸乙酯洗涤。由此获得的乙酸乙酯用水和盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。获得的粗制化合物通过急骤柱色谱纯化，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.25g，44％)，为粘性固体。mses+(m/z)：264.8[(m+h)+]。
步骤2
2-(2-氨基-6-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)丙-2-醇
在-25℃，向2-氨基-6-((s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-烟酸甲酯(800mg，3.03mmol)在thf(10ml)中的搅拌溶液中加入甲基溴化镁(6.6ml)。将所得反应混合物在相同温度搅拌1h。使反应混合物慢慢地温热至室温并在25℃搅拌18h。然后反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。粗制品通过急骤柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(580mg，72％)，为液体。mses+(m/z)：264.8[(m+h)+]。
步骤3
n-{[3-(2-羟基丙-2-基)-6-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}吡啶-2-基]氨基硫代甲酰基}氨基甲酸乙酯
在25℃，向2-(2-氨基-6-{[(2s)-l，1，1-三氟丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)丙-2-醇(2.0g，7.576mmol)在二
步骤4
2-(2-氨基-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
在0℃，向n-{[3-(2-羟基丙-2-基)-6-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}吡啶-2-基]氨基硫代甲酰基}氨基甲酸乙酯(2.1g，5.316mmol)在乙醇(12ml)中的搅拌溶液中，加入羟胺盐酸盐(0.92g，13.29mmol)和dipea(3.76ml，21.26mmol)。将反应混合物回流3h。将反应物料在真空下浓缩得到粗制物料粗制品，将其通过急骤柱色谱纯化，得到标题化合物(1.1g，50％两步骤收率)，为白色固体。mses+(m/z)：304.7[(m+h)+]。
步骤5
2-(2-溴-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
在0℃，向2-(2-氨基-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇(700mg，2.3mmol)在水(3ml)中的搅拌溶液中，加入47％hbr(3ml)，接着加入亚硝酸钠(317mg，4.60mmol，在水中，1ml)持续10分钟。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后在0℃加入cu(ii)b(776.7mg，3.46mmol)并将反应混合物在25℃搅拌17h。然后将其用乙酸乙酯(3x70ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(40ml)和盐水(50ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中蒸发。剩余物通过急骤柱色谱纯化，得到标题化合物(430mg，51％)，为灰白色固体。mses+(m/z)：367.8[(m+h)+]。
步骤6，最后偶联
2-[2-[[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
类似于实施例1，由2-(2-溴-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇(35mg，95.1μmol)、(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(20.8mg，95.1μmol)(中间体2.3，实施例4)与pd2(dba)3.chcl3(8.71mg，9.51μmol)在叔丁醇钠和xanthphos存在下，在微波中在120℃历时20min，通过buchwald偶联制备标题化合物。获得的标题化合物为白色泡沫(5mg，10.4％收率)。hr-mses+(m/z)：506.2488[(m+h)+]。
实施例23-27
根据实施例22步骤6中所述的偶联过程，由如下表中包含的且在下文描述的相应中间体3.5和中间体2，通过buchwald偶联已经制备了另外的衍生物：
实施例23至27的上表中采用的中间体的合成：
实施例25中使用的中间体2.04
4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺
该化合物的合成由l.r.marcin在专利wo2010/83141a1中描述。
实施例26中使用的中间体2.05
4-(3-氯-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺
该化合物的合成由l.r.marcin在专利wo2010/83141a1中描述。
实施例28
8-异丙基-n-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(((s)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3.6
2-溴-8-异丙基-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
2-溴-8-异丙基-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
在0℃，向2-[2-溴-5-((s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-丙-2-醇(中间体3.5，实施例22)(500mg，1.64mmol)在tfa(8ml)中的搅拌溶液中，加入三乙基硅烷(4ml)。所得的反应混合物在25℃搅拌20h。反应混合物的ph通过利用饱和碳酸氢钠水溶液调节至8。水层用乙酸乙酯(250ml)萃取。有机层用水(25ml)和盐水(50ml)洗涤。获得的有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。粗制化合物通过柱色谱纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物(220mg，45％)，为白色固体。mses+(m/z)：351.9[(m+h)+]。
步骤2，偶联步骤
8-异丙基-n-((8内)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(((s)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(丙-2-基)-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(35mg，95.1μmol)、(8-内)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(40mg，114μmol)(中间体2.5，实施例6)与pd2(dba)3.chcl3(10.4mg，11.4μmol)在叔丁醇钠和xanthphos存在下，在微波中在120℃历时20min，通过buchwald偶联制备标题化合物。获得的标题化合物为白色固体(48mg，83.3％收率)。mses+(m/z)：505.3[(m+h)+]。
实施例29-33
根据在实施例28步骤2中所述的偶联过程，进一步的衍生物已经通过buchwarld偶联由如在下表中包含且在下文描述的相应中间体3.6和中间体2制备：
在实施例29至33的上表中采用的中间体的合成：
实施例32的中间体2.05
(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-
步骤1
n-[(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-
向(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(358mg，493μl，3.53mmol)，接着加入2-溴-5-甲基-1，3，4-
mses+(m/z)：309.2[(m+h)+]
步骤2
(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-
向(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-
实施例34
n-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-8-(三氟甲基)-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3.7
2-溴-8-(三氟甲基)-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将在28％氨水(400ml)中的2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(30g，139.53mmol)在高压釜中在90℃加热24h。使反应物料冷却至室温，用水(200ml)稀释并且水层用dcm(3x500ml)萃取。合并的有机层用盐水(250ml)洗涤，干燥并浓缩。粗制物料通过硅胶上的急骤色谱(使用0-5％etoac-己烷作为洗脱剂)纯化，得到6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4g，14.6％)，为灰白色固体。
步骤2
3-(三氟甲基)-6-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}吡啶-2-胺
在25℃在氩气下，向6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(2g，10.753mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(2.4g，21.50mmol)和(2s)-1，1，1-三氟丙-2-醇(2.45g，21.50mmol)，接着加入cu(i)br(0.7g，21.50mmol)。反应混合物在120℃搅拌48h，如tlc/lc-ms指示形成所需产物。反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。获得的乙酸乙酯用水和盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。获得的粗制物料通过急骤柱色谱纯化，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.2g，42％)，为粘性固体。mses+(m/z)：264.7[(m+h)+]
步骤3
n-{[3-(三氟甲基)-6-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}吡啶-2-基]氨基硫代甲酰基}氨基甲酸乙酯
在25℃，向3-三氟甲基-6-((s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺(1.0g，3.663mmol)在二
步骤4
8-(三氟甲基)-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
在25℃，向n-{[3-(三氟甲基)-6-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}吡啶-2-基]氨基硫酰基}-氨基甲酸乙酯(1.25g，0.445mmol)在乙醇(5m1)中的搅拌溶液中，加入羟胺盐酸盐(0.51g，7.40mmol)和dipea(2.1ml，11.85mmol)。所得的反应混合物回流4h。然后将其在减压下浓缩，得到粗制物料，将其通过急骤柱色谱纯化，得到标题化合物(800mg，68％两步骤收率)，为灰白色固体。mses+(m/z)：315.3[(m+h)+]
步骤5
2-溴-8-(三氟甲基)-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
在0℃在10min内，向8-三氟甲基-5-((s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(800mg，2.548mmol)在水(5ml)中的搅拌溶液中加入47％hbr(5ml)，接着加入亚硝酸钠(351mg，5.09mmol)。将反应物料搅拌20min，加入cu(ii)br(852mg，3.822mmol)，然后将混合物在25℃搅拌17h。将其用乙酸乙酯(3x70ml)萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(40ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗制物料，将其通过急骤柱色谱纯化，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(700mg，72％)，为粘性固体。mses+(m/z)：379.7[(m+h)+]
步骤6，最后偶联
n-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-8-(三氟甲基)-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(三氟甲基)-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(45mg，119μmol)、3-甲氧基-4-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(24.3mg，119μmol)(中间体2.01，实施例19)与pd2(dba)3.chcl3(10.9mg，11.9μmol)在叔丁醇钠和xanthphos存在下，在微波中在120℃历时20min，通过buchwald偶联制备标题化合物。其作为灰白色固体获得(10.5mg，17.6％收率)。hr-mses+(m/z)：502.1436[(m+h)+]。
实施例35
n-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-8-(三氟甲基)-5-[(1s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(三氟甲基)-5-{[(2s)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(37.8mg，100μmol)(中间体3.7，实施例34)、4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺(22.4mg，100μmol)(实施例25中使用的中间体2.04)与pd2(dba)3.chcl3(9.16mg，10μmol)在叔丁醇钠和xanthphos存在下，在微波中在120℃历时20min期间，通过buchwald偶联制备标题化合物。其作为灰白色固体获得(4.5mg，8.64％收率)。hr-mses+(m/z)：521.0924[(m+h)+]。
所述杂环卤化物是可商购获得的、在文献中已知的，因而它们可以通过本领域已知的方法制备，或备选地可以如本说明书中所述制备。
根据以下给出的测试研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达具有swedish双突变(k595n/m596l)的人app695的人神经胶质瘤h4细胞以30,000个细胞/孔/100μl放置在96孔板中，在包含10％fcs、0.2mg/1潮霉素(hygromycin)b的imdm培养基中并且在37℃、5％co2温育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl以获得最终浓度。化合物温育进行24h。最终剂量典型地在半对数步骤中范围从4μm降至0.0013μm，产生八点剂量响应曲线。
将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。me2so的终浓度为0.4％。
在37℃、5％co2温育后，借助alphalisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒：cat#al203c，perkinelmer)使上清液进行分泌aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清液转移至测定板。然后加入10μl的alphalisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30min而没有暴露于直接光。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在paradigmalphalisareader上读数。
然后通过使用xlfit5.3软件(idbs)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算对于aβ42分泌抑制的ic50值。
下表中描述了所有化合物抑制aβ42分泌(nm)的数据：
式i的化合物和式i的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。给药也可以局部地实现，例如透皮给药或以滴眼剂或滴耳剂的形式。
可以将式i的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
包含式i的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的目标，所述制备方法包括将一种或多种式i的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明，式i的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg的通式i的化合物变化至约1000mg的通式i的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备方法：
1、将第1、2、3和4项与纯水混合，并造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
胶囊制剂
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。