本发明的示例性实施方式涉及新型杂环衍生物化合物及其用途，并且特别涉及对成纤维细胞生长因子受体(fgfr)具有优异选择性抑制活性的新型杂环衍生物化合物和包含预防或治疗与fgfr有关的各种疾病的化合物的药物组合物。
发明背景
成纤维细胞生长因子(fgf)系列信号转导多肽控制各种生理功能的链，例如有丝分裂发生，伤口愈合，细胞分化，血管生成和发展。fgf包括具有生物活性多样性的22个结构相关的多肽家族。大多数此类信号转导分子通过与其同源受体(指fgfr；fgfr1-4)、受体酪氨酸激酶家族和激活受体结合起作用(文献[eswarakumar等，2005；ornitz和itoh，2001]])。
22fgf和4fgfr中的不同配体-受体对以阳性或阴性方式控制细胞生长，这取决于细胞类型和发育阶段(dailey等，细胞因子生长因子综述,16,233-247；eswarakumar等,细胞因子生长因子综述，16,139-149)。当与配体结合时，受体二聚化特定的细胞质酪氨酸残基，并自动磷酸化或反式磷酸化，最终转导细胞内信号到达核转录因子效应子。这些fgf-fgfr的促有丝分裂信号随后由许多通道介导，包括ras/raf/map激酶级联反应(ozawa等，畸变.癌变.突变(teratog.carcinog.mutagen)，2001,21,27-44)。
这种fgf-fgfr信号转导系统通过控制细胞功能/过程(例如，生长，分化，迁移，形态发生和血管生成)在生成和组织恢复中发挥重要作用。因此，不受控制的fgfr信号传导网络涉及许多类型的人类病理状态，更具体地，已知fgfr的变化(即，过表达、突变、脱位和末端切断)牵涉到许多人类癌症，包括骨髓瘤、乳腺腺、胃癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝细胞癌(文献[bange等，2002；cappellen等，1999；chesi等，2001；chesi等，1997；gowardhan等，2005；jaakkola等，1993；jang等，2001；jang等，2000；jeffers等，2002；xiao等，1998])。
同时，成纤维细胞生长因子受体4(fgf受体4或fgfr4)选择性地优先结合成纤维细胞生长因子19(fgf19)，并且已知其控制细胞增殖和抗凋亡。此类fgfr4或fgf19在许多癌症中表达或过表达(参见，例如，dieci等，2013年，癌症发现(cancerdiscovery)，of1-of16)。根据许多研究的结果，预计fgfr4或fgf19表达是显著加速癌症患者疾病进展的表型。当fgfr4或fgf19表达降低或沉默时，细胞增殖减少并且细胞凋亡增加(参见，例如，wesche等，2011，生物化学杂志，437；199-213)。
此外，在来自乳腺癌细胞系的fgfr4基因转录中，从g到a的转移在受体的跨膜结构域中的位置388处产生精氨酸对甘氨酸的取代，并且当检查84个乳腺癌患者的临床数据时，纯合子或杂合子arg388等位基因的携带者在62个月的平均随访期间内被证明具有显着降低的无病生存率(p＝0.01)。此外，在82例结直肠癌患者中，fgfr4arg388等位基因也与早期转移和进展的肿瘤淋巴转移阶段有关。
fgf19(fgfr4的选择性配体)的表达或过表达与许多癌症(例如肝癌、皮肤癌例如黑素瘤、直肠癌和甲状腺癌)的侵袭力有关。例如，fgf19在30％至50％的肝癌患者中过表达。当在肝癌中过表达组和未过表达组之间进行无进展生存期(pfs)和总生存期(os)比较时，与未过表达组相比，过表达组的风险因子被证明高出2.3倍至3.6倍(s.miura等，2012，生物医学中心癌症，12,1471-2407)。
这些结果支持以下结论：fgfr4代表了显著加速癌症患者的癌症进展的致癌基因或决定因素，(bange等，2002，癌症研究，62,840-847)。
发明的详细说明
技术挑战
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种对成纤维细胞生长因子受体具有优异的选择性抑制活性的新型杂环衍生物化合物。
本发明的另一个目的是提供含有治疗有效量的化合物的药物组合物。
技术实现要素：
本发明的一个方面提供选自下列化学式1的杂环衍生物化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物的化合物：
[化学式1]
在化学式1中，
r1，r2，r3和r4各自独立地选自h、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基；
e是ch或n；
d是nh或键；
q是氢或
w是氢，卤素或-(ch2)pnr'r”；
r'和r”各自独立地选自h或c1-6烷基，并且在本文中，r'和r”可彼此键合形成c3-6亚烷基桥，并且亚烷基桥中的至少一个亚甲基是未取代的或被一个或多个选自：-o-、-s(o)-、-s(o)2-和-n(r')-的成员取代；
环a选自下组：芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，并且在本文中，杂芳基是指含有1至3个选自o、n和s的杂原子的5元至7元芳环，杂环基是指含有1至3个杂原子或选自n、o、s、so和so2的官能团的5元至7元环型残基；
r5选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-cn、-(ch2)pnr'r”、-n(r')(ch2)por6、-(ch2)por6、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、杂环基、-(ch2)pc(＝o)nr'r”、-(ch2)pc(＝o)r6、-(ch2)psr6和-(ch2)pso2r6，在本文中，杂环基是指含有1至3个选自n、o、s、so和so2的杂原子或官能团的3元至7元环型残基；
当存在多个r5时，它们可以彼此相同或不同，并且彼此相邻的r5可以彼此键合形成c3-6亚烷基桥，并且亚烷基桥中的至少一个亚甲基是未取代的或被一个或多个选自-o-、-s(o)-、-s(o)2-和-n(r')-的成员取代；
r6选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、-(ch2)qnr'r”、-(ch2)qor7、c3-7环烷基、杂环基、-(ch2)qc(＝o)r7、-(ch2)qsr7和-(ch2)qso2r7；
r7选自氢、卤素、c1-6烷基、c3-7环烷基、杂环基和-c(＝o)r6；
所述的c1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可各自独立地为未取代或被一种或多种选自卤素、羟基、-cn、直链或支链c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-7环烷基和杂环基的取代基取代；
所述r5至r10的环烷基和杂环基，以及r5的芳基和杂芳基可各自独立地为未取代或另外被一种或多种选自卤素、羟基、-cn、直链或支链c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-nr'r”、c1-6烷氧基、-(ch2)qor'，-c(＝o)c3-7环烷基、c3-7环烷基和杂环基，在本文中，r'和r”各自独立地选自h或c1-6烷基；
p和q各自独立地为0至6的整数；和
n是0到4的整数。
本发明的另一方面提供药物组合物和药物制剂，其包含治疗有效量的化合物，用于预防和治疗与fgfr有关的各种疾病。
本发明的效果
由式1表示的杂环衍生物化合物对fgfr具有选择性抑制活性，可以有效地用作与fgfr有关的各种疾病的预防或治疗剂。
具体实施方式的描述
下面列出的定义是用于描述本发明的各种术语的定义。除非另有限制，否则这些定义单独应用于整个说明书或作为包括这些定义的术语的一部分。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“羟基”是指-oh基团。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“烷基”是指由cnh2n+1表示的饱和的、直链或支链的烃基，并且具体是指各包括1至6个碳原子、1至8个碳原子、1至10个碳原子或1至20个碳原子的饱和直链或支链的烃基，这些基团的实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基，但不限于此。例如，除非另有说明，本说明书中使用的术语“c1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。其实施例可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，但不限于此。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃部分的单价基团，并且具体是指各包括2至6个、2至8个、2至10个或2至20个碳原子的不饱和直链或支链的单价基团。其实施例可包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基，但不限于此。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“炔基”是指衍生自具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃部分的单价基团。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“烷氧基”是指由ocnh2n+1表示，具有衍生自饱和直链或支链的烃部分的一价基团的氧基，各包括1至6、1至8、1至10、或1至20个碳原子。例如，除非另有说明，“c1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烃残基的氧基。其实施例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，但不限于此。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“环烷基”表示衍生自单环或多环饱和或部分不饱和的碳环化合物的单价基团。例如，除非另有说明，本说明书中使用的术语“c3-7环烷基”是指具有3至7个碳原子的环型烃残基。其实施例可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，但不限于此。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“杂环基”是指含有1至3个选自n、o、s、so和so2的杂原子或官能团的3元至7元环型残基。其实施例可包括氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2h-吡喃-4-基、四氢-2h-吡喃-3-基、氧杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丙烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基等，但不限于此。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的单环或多环碳环系统，具有稠合或非稠合的一个或多个芳环，并且芳基的实施例可包括苯基、萘基、四氢萘基、茚基、蒽基等，但不限于此。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个如1至4个，优选1至3个选自o、n和s的杂原子的5元至12元，优选5元至7元单环或双环或更高的芳族基团。单环杂芳基的实施例可包括噻唑基、恶唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、恶二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和类似的基团，但不限于此。双环杂芳基的实施例可包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、呋喃并吡啶基和类似的基团，但不限于此。
本说明书中使用的术语“亚烷基桥”表示连接两个具有相同环结构的不同碳的直链或支链二价烃桥，可以由碳和氢形成，不含不饱和度，并且优选具有3至6个碳原子，如亚丙基和正亚丁基。亚烷基桥可以连接环结构中的任何两个碳。此外，亚烷基桥中的至少一个亚甲基可以被一个或多个选自-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-和-n(r')-的成员取代，并且在本文中，r'是氢、c1-6烷基，c3-7环烷基或芳基。
本发明中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可各自独立地为未取代或另外被一种或多种选自卤素、羟基、-cn、直链或支链c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-nr'r”、c1-6烷氧基、-(ch2)qor'，-c(＝o)c3-7环烷基、c3-7环烷基和杂环基，在本文中，r'和r”各自独立地选自h或c1-6烷基，且q为0至6的整数；
在下文中，将更详细地描述本发明。
本发明涉及一种如下述化学式1的新型杂环衍生物化合物及其用途，并且特别涉及对成纤维细胞生长因子受体(fgfr)具有优异选择性抑制活性的新型杂环衍生物化合物和包含预防或治疗与fgfr有关的各种疾病的化合物的药物组合物。
具体地，本发明的一个实施方式提供选自包括下列化学式1的杂环衍生物化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物的化合物：
[化学式1]
在化学式1中，
r1，r2，r3和r4各自独立地选自h、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基；
e是ch或n；
d是nh或键；
q是氢或
w是氢，卤素或-(ch2)pnr'r”；
r'和r”各自独立地选自h或c1-6烷基，并且在本文中，r'和r”可彼此键合形成c3-6亚烷基桥，并且亚烷基桥中的至少一个亚甲基是未取代的或被一个或多个选自：-o-、-s(o)-、-s(o)2-和-n(r')-的成员取代；
环a选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，并且在本文中，杂芳基是指含有1至3个选自o、n和s的杂原子的5元至7元芳环，杂环基是指含有1至3个杂原子或选自n、o、s、so和so2的官能团的5元至7元环型残基；
r5选自卤素、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6炔基、-cn、-(ch2)pnr'r”、-n(r')(ch2)por6、-(ch2)por6、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、杂环基、-(ch2)pc(＝o)nr'r”、-(ch2)pc(＝o)r6、-(ch2)psr6和-(ch2)pso2r6，在本文中，杂环基是指含有1至3个选自n、o、s、so和so2的杂原子或官能团的3元至7元环型残基；
当存在多个r5时，它们可以彼此相同或不同，并且彼此相邻的r5可以彼此键合形成c3-6亚烷基桥，并且亚烷基桥中的至少一个亚甲基是未取代的或被一个或多个选自-o-、-s(o)-、-s(o)2-和-n(r')-的成员取代；
r6选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、-(ch2)qnr'r”、-(ch2)qor7、c3-7环烷基、杂环基、-(ch2)qc(＝o)r7、-(ch2)qsr7和-(ch2)qso2r7；
r7选自氢、卤素、c1-6烷基、c3-7环烷基、杂环基和-c(＝o)r6；
所述的c1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可各自独立地为未取代或被一种或多种选自卤素、羟基、-cn、直链或支链c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-7环烷基和杂环基的取代基取代；
r5至r10的环烷基和杂环基，以及r5的芳基和杂芳基可各自独立地未取代或另外被一种或多种选自卤素、羟基、-cn、直链或支链c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-nr'r”、c1-6烷氧基、-(ch2)qor'，-c(＝o)c3-7环烷基、c3-7环烷基和杂环基，在本文中，r'和r”各自独立地选自h或c1-6烷基；
p和q各自独立地为0至6的整数；和
n是0到4的整数。
根据本发明的另一个实施方式，e是化学式1表示的化合物中的n.
根据本发明的另一个实施方式，由化学式1表示的化合物可以由下述化学式2至化学式5表示：
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
在化学式2至化学式5中，
x选自o、s、nh和ch2；
m是0到2的整数；
z1至z4中的一个或多个为n，其余各自独立地为n或c(r5)；
y选自o、s和n(r5)；和
r1至r5、d、e、w和n具有与化学式1中相同的定义。
根据本发明的另一个实施方式，在由化学式3表示的化合物中，z1至z4中的仅任意一个为n，其余为c(r5)。
根据本发明的另一个实施方式，在由化学式4表示的化合物中，y是n(r5)，并且z1和z2中仅任意一个为n.
化学式1的化合物的优选例如下，但不限于此：
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)丙烯酰胺；
n-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺；
n-((3s，4s)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-4-基)丙烯酰胺；
n-((3s，4s)-3-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-4-基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)亚氨基[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-氟苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺；
n-(5-氯-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基苯基)丙烯酰胺；
n-(5-氰基-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(甲磺酰基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-乙基苯基)丙烯酰胺；
n-(5-环丙基-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(二甲基氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-乙氧基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺；
(e)-n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉代苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1,1-二氧硫吗啉代)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((2s，6r)-2,6-二甲基吗啉基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(3-甲氧基吡咯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(s)-n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(3-甲氧基吡咯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
(z)-3-氯-n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
(s)-n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲基吗啉代)苯基)丙烯酰胺；
(s)-n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
(r)-n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
n-(5-(环戊基氧基)-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
n-(6-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酰胺；
(r)-n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(r)-n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(3-氯-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉代吡啶-3-基)丙烯酰胺；
n-(3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(3-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,5-二氟苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氟苯基)丙烯酰胺；
n-(3-氯-2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)吗啉；
4-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)吗啉；
n-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-((2s，6r)-2,6-二甲基吗啉基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
n-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-吗啉代吡啶-3-基)丙烯酰胺；和
n-(3-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙烯酰胺。
制备由化学式1表示的化合物的方法没有特别限制，例如，化学式1表示的化合物可以使用以下反应式1，2，3，4或5的制备方法合成：
[反应式1]
在反应式1中，r1，r2，r3和r4各自具有与化学式1中相同的定义。
在反应式1中，化学式5表示的化合物是通过化学式4的化合物与3和5位具有两个取代基的2-苯基乙腈在碱，例如nah存在下缩合反应合成的。由三个环形成的化学式6表示的化合物通过与1,2-二氯乙基乙基醚或氯乙醛反应合成咪唑环而合成。化学式7表示的化合物通过使化学式6表示的化合物与能够作为卤素供体的物质如so2cl2反应而引入r1和r4的取代基来合成，并且化学式8表示的化合物通过使用间氯过氧苯甲酸(mcpba)或过硫酸氢钾制剂氧化由化学式7表示的化合物的硫化物的方法合成。
[反应式2]
在反应式2中，化学式5'表示的化合物是通过化学式4的化合物与2,3,4和5位具有4个取代基的2-苯基乙腈在碱，例如nah存在下缩合反应合成的。由三个环形成的化学式7表示的化合物通过与1,2-二氯乙基乙基醚或氯乙醛反应合成咪唑环而合成。化学式8表示的化合物通过使用间氯过氧苯甲酸(mcpba)或过硫酸氢钾制剂氧化由化学式7表示的化合物的硫化物的方法合成。
[反应式3]
在反应式3中，化学式9表示的化合物由化学式8表示的化合物开始，通过用oh基取代磺酰基合成，化学式10的化合物通过使化学式9的化合物与诸如pocl3的材料反应，用氯取代oh基团来合成，并被用于下一步反应。
[反应式4]
在反应式4中，r1，r2，r3和r4各自具有与化学式1中相同的定义。
在反应式4中，化学式12表示的化合物是通过化学式11的化合物与3和5位具有两个取代基的2-苯基乙腈在碱，例如nah存在下缩合反应合成的。由三个环形成的化学式13表示的化合物通过与1,2-二氯乙基乙基醚或氯乙醛反应合成咪唑环而合成。由化学式14表示的化合物通过使化学式13表示的化合物与能够用作卤素供体的材料如so2cl2反应而引入r1和r4的取代基来合成。
[反应式5]
在反应式5中，e1是氢，no2，n3，nh-boc；和
d，e，q，r1，r2，r3和r4各自具有与化学式1中相同的定义。
在反应式5中，化学式15表示的化合物通过化学式8，9和14表示的化合物，在碱或钯催化剂存在下，与具有保护的胺基的胺或苯胺反应合成，且化学式16表示的化合物通过在还原催化剂或酸催化剂存在下，从化学式15表示的化合物中使胺保护基脱保护而合成，并且化学式1表示的化合物通过由化学式16表示的化合物引入丙烯酰基合成。
本发明的化合物还可以形成药学上可接受的盐。这种药学上可接受的盐没有特别限制，只要它是形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸即可。其实施例可包括由无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机羧酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸；或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸形成的酸加成盐。
同时，根据本发明的化合物可具有不对称的碳中心，因此，可以作为r或s异构体，外消旋化合物，非对映异构体混合物或单独的非对映异构体存在，并且所有这些异构体和混合物包括在本发明的范围内。
除此之外，化学式1的吲哚化合物的溶剂化物和水合物形式也包括在本发明的范围内。
本发明的另一个实施方式提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自化学式1的化合物及其药学上可接受的盐的化合物。
在本发明的药物组合物中，其中包含的化学式1表示的化合物抑制成纤维细胞生长因子受体(fgfr)活性，结果，该药物组合物可用于预防或治疗与fgfr有关的各种疾病。
根据本发明的另一个实施方式，所述药物组合物是用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物，具体地，所述癌症可选自肝癌、肝细胞癌、甲状腺癌、结直肠癌、睾丸癌、骨癌、口腔癌、基底细胞癌、卵巢癌、脑肿瘤、胆囊癌、胆道癌、头颈癌、结直肠癌、膀胱癌、舌癌、食道癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肾癌、恶性黑色素瘤、胃癌、乳腺癌、肉瘤、咽癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、皮肤癌和其他实体癌，但不限于此。
本发明的另一个实施方式提供了包含药物组合物的药物制剂。
本发明的药物制剂可以具有各种口服给药形式，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂或乳剂，或肠胃外给药形式，例如肌肉内、静脉内或皮下注射，并且优选具有口服给药形式。
此外，药物制剂可以使用常规方法药学制备，除了有效成分外，还添加一种或多种选自例如载体、佐剂和赋形剂的成员作为常用的非毒性药学上可接受的添加剂。
作为能够用于本发明的药物制剂的赋形剂可以包括甜味剂、粘合剂、溶剂、溶解助剂、保湿剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、助流剂、填充剂、调味剂等，然而，赋形剂不限于此。例如，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钾、橙精、草莓香精、香草调味剂等作为赋形剂。
当本发明的药物制剂具有口服给药形式时，所用载体的实施例可包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸钾、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石粉等，然而，载体不限于此。
当本发明的药物制剂具有注射形式时，载体的实施例可包括水、盐溶液、葡萄糖水溶液、类似的糖水溶液、醇、乙二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯甘油酯等，然而，载体不限于此。
为了将本发明化合物用作药物，将后者制备成药物制剂形式，除了用于口服或肠胃外给药的活性成分外，其还含有合适的药学有机或无机惰性载体物质如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、植物油和聚亚烷基二醇。药物制剂可以以固体形式存在，例如片剂、糖衣片剂、栓剂或胶囊，或液体形式，例如液体药物，悬浮液或乳液。另外，这些可随机地含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、保湿剂或乳化剂；用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
对于肠胃外给药，特别优选注射液药物或悬浮液。
作为载体系统，还可以使用表面活性助剂如胆酸酯或动物或植物磷脂，或其混合物，以及脂质体或其组分。
对于口服给药，滑石和/或烃类赋形剂或粘合剂，例如片剂、糖衣片剂或含有乳糖、玉米或马铃薯淀粉的胶囊是特别适合的。另外，可以施用液体形式，例如添加甜味剂的汁液。
此外，根据本发明的化学式1的化合物对人体的剂量优选为0.1mg/天至2,000mg/天，基于一般70kg体重的成年患者。根据本发明的化合物可以每天分几次给药。然而，剂量可以根据患者的健康、年龄、体重和性别、给药类型和疾病程度而变化，因此，本发明的范围不限于上述剂量。
在下文中，将参考以下制备实施例和实施例更详细地描述本发明，然而，这些仅用于说明目的，并且本发明的范围不限于此。
实施例1
[实施例1]n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺[化合物1]
步骤1.制备6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺
向3,5-二甲氧基苯基乙腈(2.89g，16.3mmol)的四氢呋喃溶液中加入60％nah(720mg，17.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入4-氨基-2-(甲基磺酰基)-5-嘧啶甲醛(2.5g，14.8mmol)，然后搅拌6小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和氯化铵洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到目标化合物(3.6g)(药物化学杂志2005,48,4628-4653).
步骤2.制备6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶
在[步骤1]中合成的6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺(2.59g，7.9mmol)和三甲胺(6.6ml,47.6mmol)在乙腈/水(1/1)中的混合物中加入1,2-二氯乙基乙基醚(4ml，32mmol)超过30分钟。将混合物搅拌过夜，然后回流4小时。冷却至室温后，加入水。过滤沉淀物，得到目标化合物(1.67g)。
步骤3.制备6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶
将[步骤2]中合成的6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶化合物(1.5g，4.25mmol)]溶解在二氯甲烷中。在-20℃下滴加硫酰氯(so2cl2,1.14g，8.5mmol)，然后搅拌30分钟。当反应完成时，向其中加入少量甲醇，并将反应混合物在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯中研磨30分钟，然后过滤，得到目标化合物(1.3g)。
步骤4.制备6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶
向[步骤3]合成的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.2g，2.85mmol)的二氯甲烷溶液中加入间氯过苯甲酸(1.14g，8.5mmol)，使混合物反应6小时。当反应完成时，将溶剂在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯中滴定30分钟，然后过滤，得到目标化合物(1.0g)。
步骤5.制备(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
将[步骤4]合成的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶(200mg，0.44mmol)，并将(±)顺-(2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.85mmol)加入到n，n-二甲基甲酰胺中。将混合物在100℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，加入水。过滤沉淀物，得到目标化合物(100mg)。没有提纯进行下一步。
步骤6.制备n1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)环戊烷-1,2-二胺
将[步骤5]合成的(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)溶解在二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(1ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，并且没有提纯进行下一步。
步骤7.制备n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺
在0℃下，向[步骤6]合成的n1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)环戊烷-1,2-二胺(40mg，0.16mmol)的四氢呋喃/水(4/1)溶液中加入碳酸氢钠(42mg，0.5mmol)。加入丙烯酰氯(22mg，0.24mmol)，并将混合物搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并用氯仿/异丙醇(4/1)的混合溶剂萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗物质，得到目标化合物(30mg)，为固体。
[实施例4]n-((3s，4s)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-4-基)丙烯酰胺[化合物4]
步骤1.制备n-((3s，4s)-4-叠氮基四氢-2h-吡喃-3-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
将[实施例1]的[步骤4]中合成的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶(170mg，0.375mmol)和(3s，4s)-4-叠氮基四氢-2h-吡喃-3-胺盐酸盐(87mg，0.487mmol)溶于n-甲基吡咯烷中，加入碳酸氢钠(95mg,1.125mmol)。将混合物加热至100℃，搅拌4小时。冷却至室温后，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法纯化粗物质，得到目标化合物(60mg)，为固体。
步骤2.制备(3s，4s)-n3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)四氢-2h-吡喃-3,4-二胺
将[步骤1]合成的n-((3s，4s)-4-叠氮基四氢-2h-吡喃-3-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(60mg，0.11mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇(1/1)中。加入过量的兰尼镍(raneyni)，并将混合物在氢气球条件下搅拌2小时。使用硅藻土过滤混合物，并在真空下浓缩残留物。通过色谱法纯化粗物质，得到目标化合物(25mg)，为固体。
步骤3.制备n-((3s，4s)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-4-基)丙烯酰胺
使用[步骤2]合成的(3s，4s)-n3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)四氢-2h-吡喃-3,4-二胺(120mg，0.245mmol)，通过[实施例1]的[步骤7]的合成方法得到目标化合物(69mg)。
[实施例6]n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺[化合物6]
步骤1.制备6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-n-(2-硝基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
将[实施例1]的[步骤4]中合成的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶(150mg，0.33mmol)和2-硝基苯胺(68mg，0.66mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺中。加入叔丁醇钾(110mg，0.99mmol)，并将混合物搅拌30分钟。冷却至室温后，加入水，过滤沉淀物，得到目标化合物(120mg)。
步骤2.制备n1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯-1,2-二胺
使用[步骤1]合成的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-n-(2-甲氧基-6-硝基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(120g，0.23mmol)，通过[实施例1]的[步骤6的合成方法得到目标化合物(84mg)。
步骤3.制备n-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
使用[步骤2]合成的n1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯-1,2-二胺(84mg，0.18mmol)，通过[实施例1]的[步骤7]的合成方法得到目标化合物(13mg)。
[实施例72]n-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺[化合物72]
步骤1.制备6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺
向2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙腈(5.26g，24.6mmol)的n，n-二甲基甲酰胺溶液中加入60％nah(1.5mg，33.69mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入4-氨基-2-(甲基硫烷基)-5-嘧啶甲醛(3.8g，22.4mmol)，然后搅拌过夜。加入水。过滤沉淀物，得到目标化合物(6.4g)。
步骤2.制备6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶
使用[步骤1]合成的6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺(6.4g)，通过[实施例1]的[步骤2]的合成方法得到目标化合物(4.5g)。
步骤3.制备6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶
使用[步骤2]合成的6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺(1.0g，2.57)，通过[实施例1]的[步骤4]的合成方法得到目标化合物(0.74g)。
步骤5.制备n1-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-6-氟苯-1,2-二胺
使用[步骤3]合成的6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.023mmol)和2-氟-6-硝基苯基苯胺(56mg，0.035mmol)，通过[实施例5]的[步骤1]的合成方法得到6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-n-(2-氟-6-硝基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺。使用该化合物，通过[实施例1]的[步骤6]的合成方法得到目标化合物(80mg)。
步骤6.制备n-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺
使用[步骤5]合成的n1-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1'，2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-6-氟苯-1,2-二胺(80mg，0.17mmol)，通过[实施例1]的[步骤7]的合成方法得到目标化合物(40mg)。
[实施例80]4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)吗啉[化合物80]
步骤1.制备2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶
将[实施例1]的[步骤4]合成的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶(2g，4.31mmol)溶于四氢呋喃/水(30ml：30ml)中。加入氢氧化钾(726mg，12.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。用6n盐酸将混合物的ph调节至约为2，过滤沉淀物，得到6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-醇。加入乙腈(50ml)，然后加入pocl3(5.7ml，61.3mmol)，将混合物在回流下搅拌3小时。冷却至室温后，加入甲醇/水(10ml/20ml)，过滤沉淀物，然后用丙酮重结晶，得到目标化合物(1.2g)。
步骤2.制备4-(3-(6-(2,6-(二氯代-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)吗啉
将[步骤1]合成的2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.244mmol)、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(141mg，0.488mmol)和pd(dppf)cl2(将10mg，0.012mmol)溶于叔丁醇/水(3ml/3ml)中。加入碳酸钠(78mg，0.732mmol)。将混合物加热至90℃，搅拌3小时。当反应完成时，将混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法纯化粗物质，得到目标化合物(67mg)，为固体。
[实施例83]n-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺[化合物83]
步骤1.制备7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2-胺
向3,5-二甲氧基苯基乙腈(1.24g，7.03mmol，方舟(ark)制药公司)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入60％nah(0.38g，7.7mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入4-氨基-6-氯烟碱醛(1.0g，6.4mmol，方舟制药公司)。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，并用饱和氯化铵洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到目标化合物(1.56g)。
步骤2.制备2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶
向[步骤1]合成的7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2-胺(1.56g，4.9mmol)和三甲胺(4.13ml，29.6mmol)在乙腈/水(50ml/50ml)中的混合物中加入1,2-二氯乙基乙基醚(2.4ml，19.8mmol)超过30分钟。将混合物回流过夜。冷却至室温后，加入水(45ml)。过滤沉淀物，得到目标化合物(0.92g)。
步骤3.制备8-氯-4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶
将[步骤2]合成的2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶(930mg，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中。在-20℃下滴加硫酰氯(so2cl2，730mg，5.4mmol)，然后搅拌30分钟。当反应完成时，向其中加入少量甲醇，并将反应混合物在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯(30ml)中滴定30分钟，然后过滤，得到目标化合物(900mg)。
步骤4.制备n1-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)-4-吗啉代苯-1,2-二胺
将[步骤3]合成的8-氯-4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶(100mg，0.24mmol)和4-吗啉代-2-硝基苯胺(55mg，0.24mmol)溶于1,4-二恶烷(4ml)中。加入pd(oac)2(5.4mg，0.024mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.048mmol)和cs2co3(156mg，0.48mmol)。在氩气氛下，将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，使用硅藻土过滤混合物，并加入乙酸乙酯。将溶液用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并过滤，并将滤液真空浓缩。通过色谱法纯化残留物，得到4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-n-(4-吗啉代-2-硝基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-胺(120mg)。使用该化合物，通过[实施例1]的[步骤6]的合成方法得到目标化合物(60mg)。
步骤5.制备n-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺
测试例1:fgfr1,4激酶活性抑制试验
对于合成的化合物，测量了对fgfr1,2,3,4激酶的抑制活性。通过要求英杰公司(invitrogen)的激酶谱筛选
测试例2:用细胞系测定fgfr抑制剂的抑制作用
进行该试验以鉴定本发明化合物对huh7细胞的增殖抑制作用。计数huh7细胞系，并在96孔板中每孔接种5.0×103个细胞。接种后，将细胞在37℃和5％二氧化碳(co2)培养箱中培养24小时。第二天，将合成的化合物各自稀释并制备。将稀释的化合物按浓度引入前一天接种的细胞系中，并在37℃和5％二氧化碳(co2)培养箱中反应72小时。然而，对于未加入化合物的阳性对照，引入用培养基稀释的0.1％二甲基亚砜(dmso)。向阴性对照板中引入三氯乙酸(tca)溶液，并在4℃下固定。反应72小时后，除去含有化合物的培养基，加入tca溶液，在4℃下固定30分钟～60分钟。弃去tca溶液，用蒸馏水清洗板，然后在空气中干燥。将0.4％磺酰罗丹明b(srb)溶液加入板中并在室温下染色10分钟。用含有1％乙酸溶液的自来水清洗板，然后在空气中干燥。加入10mm三羟甲基氨基甲烷(trizma碱)溶液以溶解固体srb。使用酶标仪，在540nm处测量光密度(o.d.值)。使用生物统计分析软件(graphpadprismv6.0软件)计算每种化合物的gi50值。结果如下表1所示。
表1
(a:<50nm；b:>50nm，<500nm；c:>500nm；-:未测量)
如表1所示，可以看出本发明的合成实施例1-87的化合物对成纤维细胞生长因子受体中的fgfr4具有优异的抑制活性。
在上文中，已经着重于上述示例描述了本发明，然而，应该理解，这些仅用于说明目的，并且在本发明中，对于本领域技术人员可以实施的显而易见的各种修改和等同的其他实施例包括在所附权利要求的范围内。