C4-一甲基三萜系化合物的衍生物及其使用方法
【专利摘要】本文公开了新型C4-一甲基三萜类化合物及其衍生物，包括具有下式(I)的那些化合物：其中变量在本文中定义。还提供了包含所述化合物的药物组合物、试剂盒和制品。还提供了可用于制备所述化合物的方法和中间体，以及使用所述化合物例如作为抗氧化剂炎症调节剂，及其组合物的方法。
【专利说明】C4-—甲基三萜系化合物的衍生物及其使用方法
[0001]发明背景
[0002]本申请要求于2011年3月11日提交的美国临时申请61 / 452，017的优先权权益，该美国临时申请的内容通过引用合并入本文中。
[0003]1.发明领域
[0004]本发明总体涉及生物学和医学领域。更具体地，其涉及用于治疗和预防疾病诸如与氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物、组合物和方法。
[0005]I1.相关技术描述
[0006]天然存在的三萜系化合物——齐墩果酸——的抗炎和抗增殖活性已经通过化学修饰得到改善。例如，已经开发了 2-氰基-3，12- 二氧代齐墩果_1，9 (11)- 二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物(Honda 等人，1997 ;Honda 等人，1998 ;Honda 等人，1999 ;Honda 等人，2000a ；Honda 等人，2000b ；Honda,等人，2002 ；Suh 等人 1998 ；Suh 等人，1999 ；Place等人，2003 ;Liby等人，2005)。目前正在III期临床试验中评价甲酯——巴多索隆甲酯(bardoxolone methyl) (CDDO-Me)——对糖尿病肾病和慢性肾病的治疗。
[0007]合成的齐墩果酸三萜系化合物的类似物也已被证明是细胞炎性过程(诸如小鼠巨噬细胞中诱导型 一氧化氮合酶(iNOS)和0?-2被正^￥的诱导)的抑制剂。参见Honda等人(2000a) ;Honda等人(2000b),和Honda等人(2002),它们均通过引用合并入本文中。另一种三萜系化合物的合成衍生物——桦木酸——也已经被证明会抑制细胞炎性过程，但是这些化合物还未被广泛表征(Honda等人,2006)。这些合成的三職系化合物分子的药理学是复杂的。来源于齐墩果酸的化合物被证明会影响多个蛋白靶标的功能并且因此调节与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的数个重要细胞信号传导途径的活性(例如，Dinkova-Kostova 等人，2005 ；Ahmad 等人，2006 ；Ahmad 等人，2008 ；Liby 等人，2007a)。样木酸的衍生物尽管显示相当的抗炎性质，但与OA来源的化合物相比在其药理学方面似乎也具有显著的不同(Liby等人，2007b)。考虑到已知的三萜系化合物的衍生物的生物学活性谱不同，并且鉴于可以用具有强力的抗氧化和抗炎效应的化合物治疗或预防的疾病的广泛多样性和在此多种疾病内所存在的高度的不能满足的医疗需求，期望合成可能具有改善的治疗一种或多种适应症的生物活性谱的具有多样结构的新化合物。
[0008]发明概沭
[0009]本公开提供了新的合成的具有抗炎和/或抗氧化性质的三萜系化合物的衍生物，药物组合物，和它们的制备方法，以及它们的使用方法。
[0010]在一个方面，提供了下式的化合物:
[0011]
【权利要求】
1.下式的化合物:
2.权利要求1所述的化合物，其进一步由下式定义:
3.权利要求2所述的化合物，其进一步由下式定义:
4.权利要求3所述的化合物，其进一步由下式定义:
5.权利要求1所述的化合物，其中碳原子I和2之间的键是双键。
6.权利要求1所述的化合物，其中碳原子I和2之间的键是单键。
7.根据权利要求1-2和5-6中任一项所述的化合物，其中碳原子4和5之间的键是单键。
8.根据权利要求1-2和5-6中任一项所述的化合物，其中碳原子4和5之间的键是双键。
9.根据权利要求1-3和5-8中任一项所述的化合物，其中碳原子9和11之间的键是双键。
10.根据权利要求1-3和5-8中任一项所述的化合物，其中碳原子9和11之间的键是单键。
11.根据权利要求1和5-10中任一项所述的化合物，其中X1是氧代。
12.根据权利要求1和5-10中任一项所述的化合物，其中X1是氢。
13.根据权利要求1和5-10中任一项所述的化合物，其中X1是羟基。
14.根据权利要求1、5-10和12中任一项所述的化合物，其中X2是氧代。
15.根据权利要求1和5-13中任一项所述的化合物，其中X2是氢。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1是-CN。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1是-C(O)Ra，其中Ra是-0H、烷氧基(α-4)、-NH2、烷基氨基(α-4)、或-NH-S (O) 2-烷基(α_4)。
18.权利要求17所述的化合物，其中Ra是-0Η。
19.权利要求17所述的化合物，其中Ra是烷氧基(α_4)。
20.权利要求19所述的化合物，其中Ra是甲氧基。
21.权利要求19所述的化合物，其中Ra是-ΝΗ2。
22.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1是-H。
23.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1是卤代。
24.权利要求23所述的化合物，其中R1是碘代。
25.根据权利要求1-2、5-7和9-24中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
26.根据权利要求1-2、5-24中任一项所述的化合物，其中R2不存在。
27.根据权利要求1和5-26中任一项所述的化合物，其中R2'是烷基(。<8)。
28.权利要求27所述的化合物，其中R2'是甲基。
29.根据权利要求1和5-26中任一项所述的化合物，其中R2'是氢。
30.根据权利要求1、5-16和26中任一项所述的化合物，其中R2'是=CH2。
31.根据权利要求1和5-30中任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
32.根据权利要求1和5-31中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
33.根据权利要求1和5-31中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
34.根据权利要求1和5-31中任一项所述的化合物，其中R4是羟基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中Y是-(CH2)mC(O)R。，其中m是0-6且R。是氢、羟基、氨基、-
36.权利要求35所述的化合物，其中R。是烷氧基以8)。
37.权利要求36所述的化合物，其中R。是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
38.权利要求35所述的化合物，其中R。是羟基。
39.权利要求35所述的化合物，其中R。是氨基。
40.权利要求35所述的化合物，其中R。是烷基氨基(。<8)或取代的烷基氨基(。<8)。
41.权利要求40所述的化合物，其中R。是甲基氨基、乙基氨基、正丁基氨基或2，2，2-三氟乙基氨基。
42.权利要求35所述的化合物，其中R。是杂芳基以8)。
43.权利要求42所述的化合物，其中R。是咪唑基或二甲基咪唑基。
44.权利要求35所述的化合物，其中R。是-NHOH或_NH0CH3。
45.权利要求35所述的化合物，其中R。是杂环烷基(。<8)或取代的杂环烷基(。<8)。
46.权利要求45所述的化合物，其中R。是N-吡咯烷基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-氮杂环丁烷基。
47.权利要求35所述的化合物，其中R。是-NH-杂环烷基(。<8)。
48.权利要求35所述的化合物，其中R。是-NH-酰胺基(。<8)或其取代形式。
49.权利要求48所述的化合物，其中，R。是-NHNHC(0)H、-NHNHC(O)CH3或-NHNHC(O)CH2OCH3。
50.权利要求35所述的化合物，其中R。是-NHC(NOH)CH3。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中m是O。
52.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中m是2。
53.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中Y是-烷二基(w8)-Rb。
54.权利要求53所述的化合物，其中Y是_CH2-Rb。
55.根据权利要求53或54所述的化合物，其中Rb是羟基。
56.根据权利要求53或54所述的化合物，其中Rb是酰氧基(。<8)或取代的酰氧基(。<8)。
57.权利要求56所述的化合物，其中Rb是乙酰氧基、三氟乙酰氧基、或-0C(0)CH2NH2。
58.根据权利要求53或54所述的化合物，其中Rb是烷氧基(。<8)或取代的烷氧基(。<8)。
59.权利要求58所述的化合物，其中Rb是甲氧基或氟甲氧基。
60.根据权利要求53或54所述的化合物，其中Rb是杂芳基(。<8)。
61.根据权利要求53或54所述的化合物，其中Rb是-OC(O)NH-烷基(。<8)、-OC(O)CH2NHC (O) O-叔丁基、或-OCH2-烷硫基 < 8)。
62.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中Y是-CN。
63.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中Y是异氰酸酯基。
64.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中Y是氟基。
65.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中Y是烷基磺酰基氨基(。<8)或取代的烷基横酸基氣基
66.权利要求65所述的化合物，其中Y是-NHS(O) 2CH3或-NHS (O) 2CH2CF3。
67.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中Y是杂芳基(。<8)。
68.权利要求67所述的化合物，其中Y是曝二唑基、甲基曙.二唑基或甲氧基甲基PS二唑基。
69.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中Y是-NHC(O)Re，其中Re是氢、羟(C^8)芳基(C ^ 8) >酰胺基(C^8)烷基氨基(C《8)、二烷基氨基(C ≤ 8)、或这些基团中氢、羟基和氨基以外的任一个的取代形式。
70.权利要求69所述的化合物，其中Re是氢。
71.权利要求69所述的化合物，其中Re是氨基。
72.权利要求69所述的化合物，其中Re是烷基以8)或取代的烷基(。<8)。
73.权利要求72所述的化合物，其中Re是甲基、乙基、环丙基、环丁基、正己基、I，1-二氣乙基或2，2, 2- 二氣乙基。
74.权利要求69所述的化合物，其中Re是芳基以8)。
75.权利要求74所述的化合物，其中Re是苯基。
76.权利要求69所述的化合物，其中Re是烷氧基以8)。
77.权利要求76所述的化合物，其中Re是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
78.权利要求69所述的化合物，其中Re是烷基氨基(。<8)或二烷基氨基(。<8)。
79.权利要求78所述的化合物，其中Re是甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基。
80.根据权利要求1和5-34中任一项所述的化合物，其中Y是-(CH2)mC(O) R。，其中m是O并且其中R。和R3连在一起且是-O-。
81.根据权利要求1和5-34中任一项所述的化合物，其中Y是-(CH2)mC(O)R。，其中m是O并且其中R。和R4连在一起且是-O-。
82.权利要求1所述的化合物，其进一步定义为:
83.一种药物组合物，其包含: a)根据权利要求1-82中任一项所述的化合物；和 b)赋形剂。
84.一种治疗和/或预防需要所述治疗或预防的患者中的疾病或病症的方法，包括向所述患者施用足以治疗和/或预防所述疾病或病症的量的根据权利要求1-82中任一项所述的化合物。
【文档编号】C07J63/00GK103619866SQ201280022645
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年3月9日 优先权日:2011年3月11日
【发明者】埃里克·安德森, 江昕, 麦琳·维斯尼克, 克里斯多福·F·班德, 刘晓峰 申请人:里亚塔医药公司